新药开发与设计

新药开发与设计制备工艺研究的一般程序1、处方筛选——药味各药味之间的用量比例口服剂量治虚劳虚烦，不得眠：酸枣仁20g，甘草3g，知母6g，茯苓6g，芎穷6g。

上五味，以水八升，煮酸枣仁得六升，纳诸药煮取三升，分温三服。

(《金匮要略》酸枣仁汤) 处方的确定依前期药效学试验结果,浸膏粉对人体能产生功效的1 日剂量为4～5 g ,因此,若片重偏轻,则导致口服片数的增加,给患者服药带来不便。

遂决定片重为1. 0 g片,若浸膏粉与其他辅料量为1∶1时,成人1 日量的口服片数则大大减少,同时满足所需的用药剂量。

2、剂型选择——临床适应性、质量稳定性、生产可行性、剂型有效平销性咀嚼片是指于口腔中咀嚼或吮服使片溶化后吞服的片剂，常加入蔗糖、薄荷油等甜味剂及食用香料调整口味，药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收。

咀嚼或不咀嚼时均能很快崩解,与普通片剂相比具有以下优点:崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速;吸收快、生物利用度高,服用方便,不受时间地点的限制,可吞服、咀嚼、含吮或用水分散后服用,减少了药物对胃肠道的负担,尤其适合小儿、老人、中风患者及吞服困难的患者服用。

针对本处方用药对象以中、老年人为主,为提高患者的依从性而拟制成咀嚼片,咀嚼片于口腔中嚼碎或吮服后,其表面积增大能促进药物的溶解和吸收。

处方中加入一部分酸枣仁原粉以其原有的红色作为着色剂,既美观又可省去外加着色剂,同时酸枣仁原粉为酸性物质可促进人体的消化功能，增加食欲着色剂加入着色剂可以改善外观和便于识别。

着色剂以轻淡优美的颜色为最好,色深易出现色斑。

使用的色素包括天然色素和合成染料,均应无毒、稳定。

合成色素应限于卫生部门允许使用者,可溶性色素虽能形成均衡的色泽,但在干燥过程中,某些染料有向颗粒表面迁移的倾向,致使片剂带有色斑,以使用不溶性色素较好。

现在使用的色淀(lake ,又称铝色淀) ,是将色素吸附于某些惰性吸附剂上(常用氧化铝) 制成的不溶性着色剂,可直接混合于片剂中。

3、工艺筛选3.1制剂工艺路线的设计——根据所选剂型、处方、各味药性质、工厂技术、设备等因素根据酸枣仁及知母等药材的性质，同时考虑到生产工艺简单、操作易行，适合现有设备，故采用湿法制粒、干燥、整粒、压片的常规工艺制备酸枣仁咀嚼片。

3.2工艺与条件选择合适的辅料种类和比例是制备理想片剂的关键环节，根据湿法制粒压片的特点和酸枣仁、知母的性质，以及咀嚼片的一些特殊要求，对辅料进行考察筛选。

3.3.1前处理（1）、粉碎——粉碎药物、粉碎程度、粉碎方法、细粉收率原粉粒度和用量筛选分别筛选原粉的粒度及用量对口感和外观的影响,当粒度分别为80 、100 和120 目及微粉时,口感分别为- 、+ 、+ + 和+ + + ;桑叶原粉用量分别为5 %、10 %、15 %、20 %和25 %时,色泽分别为- 、- 、+ 、+ + 和+ + + 。

微粉系经气流粉碎后制得,口感清香且无沙砾感。

原粉量的增加,明显改变本片剂的外观色泽。

但考虑到外加原粉量增大易导致片重不稳和易裂片,故决定加入微粉量为20 % ,其中1/2 量内加,1/2 量外加。

干燥酸枣仁经水煎煮3 次,每次2 h ,浓缩至比重1. 25 ,加乙醇至浓缩液含乙醇量为35 % ,冷藏静置> 12 h ,高速离心(4 000rPmin) 10 min ,取上清液回流乙醇、浓缩,再加乙醇至浓缩液含乙醇量为75 % ,冷藏静置> 12 h 析出的沉淀物脱水后真空干燥,粉碎过筛,得粉状提取物。

（2）、提取——提取药物，提取方法，提取需用溶媒的种类、用量，提取工艺条件提取方法——煎煮法提取需用的溶媒的种类、用量——水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇；提取工艺条件——干燥酸枣仁经水煎煮3 次,每次2 h ,浓缩至比重1. 25 ,加乙醇至浓缩液含乙醇量为35 % ,冷藏静置> 12 h ,（3）分离、除杂、浓缩、干燥——方法、设备、工艺条件、半成品质量标准及收率高速离心(4 000rPmin) 10 min ,取上清液回流乙醇、浓缩,再加乙醇至浓缩液含乙醇量为75 % ,冷藏静置> 12 h 析出的沉淀物脱水后真空干燥,粉碎过筛,得粉状提取物。

3.3.2 制剂造型——方法，辅料的种类、用量、用法，造型工艺条件1、辅料的种类、用量、用法（1）稀释剂选择因本处方主要功效为养血安神，还可以用于主治肝血不足、睡眠不足等可选定增加本片剂可压性且含多糖的乳糖和、甘露醇作为填充剂。

本方中考虑到口感问题,选定以蔗糖为基本辅料。

本中药片剂成型处方的较佳配比为原料药与填充剂的用量比例为1 ∶3 ,蔗糖∶乳糖∶甘露醇= 3 ∶1 ∶1。

（2）矫味剂选择该方剂提取的浸膏粉,味微苦含酸甜甜;酸枣原粉具有较强的清甜感。

所选用的甘露醇具有一定的甜味,且在咀嚼过程中因其有吸热作用,使口腔有清凉舒适感。

酸味剂---枸橼酸为无色半透明的结晶、白色颗粒或结晶性粉末,无嗅,味极酸，对其他辛苦的的掩蔽能力较好,常用量为13 %～2 %。

甜味剂包括天然和合成两大类。

天然甜味剂中以蔗糖和单糖浆应用最广泛,具有芳香味的果汁糖浆如:橙皮糖浆、枸橼酸糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆及桂皮糖浆等,不但能矫味也能矫臭。

合成甜味剂有糖精钠和阿司帕坦,前者常与单糖浆、蔗糖合用,作为咸味的矫味剂;后者也称为蛋白糖,化学名为天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯,为二肽类甜味剂,已收载于《中国药典》2000 、2005 年版(二部) ,其甜度比蔗糖高150～200 倍,而且无后苦味,不致龋齿,可以有效降低热量,适用于糖尿病、肥胖症患者[2 ] 。

甘露醇[3 ] ,为白色结晶状六元醇,常作为咀嚼片的辅料。

的甜度大约是蔗糖的70 % ,由于它的溶解吸热作用,在口腔中会感到很清凉,咀嚼时没有硬颗粒感觉。

在大部分咀嚼片中,甘露醇的含量超过片重的50 %。

可压性好,亦可作为咀嚼片的填充剂和黏合剂。

由于它无吸湿性,适用于对水份敏感的药物,颗粒易干燥,压制出的药片光滑美观。

制备无蔗糖咀嚼片,可选用木糖醇,木糖醇比甘露醇甜,同样具有溶解吸热作用,有口腔凉爽感。

由于甘露醇价格较高,可用乳糖、山梨醇、葡萄糖等部分或全部取代甘露醇。

糖尿病患者还可以选择以下甜味剂:甜味菊苷、甘草苷、蛋白糖、麦芽糖醇、木糖醇、舒卡糖、乳糖、山梨醇(适用于并发肝胆疾病的患者) 等[4 ] 。

（3）黏合剂及其用量选择因本处方设计为咀嚼片,考虑其口感因素及辅料对主药的影响,又因有酸枣仁原粉的加入,故黏合剂的用量只需较少。

本处方选定聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 的乙醇溶液作为黏合剂,其浓度与黏合效果,PVP 浓度越大,黏合效果越好,结合粒子硬度,故浓度选用10 %。

（4）润滑剂选择润滑剂具有助流、抗黏和润滑作用,但目前尚无同时兼具上述3 种功能的润滑剂。

目前常用的疏水性润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉等。

通过对不同润滑剂特性的分析比较,选用硬脂酸镁+ 滑石粉作为本处方的润滑剂。

二者合用可将助流、润滑和抗黏三种特性合而为最佳,（5）片剂硬度的选择: 咀嚼片的硬度很重要,硬度太大时,不易嚼碎,硬度太小时,会造成贮存及携带时易碎片,经实验确定片剂的硬度在4kg/(mm2 ) - 1左右较为适合咀嚼.2、制备方法工艺流程浸膏→粉碎→配料→制粒→整粒→压片→分析检测→成品（1）制粒称取相应的方剂、酸枣仁原粉、甘露醇、蔗糖、乳糖,分别粉碎,过80 目筛(酸枣仁原粉除外) ,以等量递增法将其混匀,用PVP 醇液制软材,18 目制粒、整粒。

（2）压片片剂在压制过程中受环境湿度影响较为明显,压片时应测定颗粒的临界相对湿度。

经测相对湿度> 45 %时,吸湿明显增加。

故确定该物料的临界相对湿度为45 % ,即制粒、压片及贮存时,环境湿度必须控制< 45 % ,以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

即：1 浸膏粉的制备将药材粉碎,加入7倍量的水浸提,调节pH值为8,浸提温度75 ℃,提取时间90 min,浸提3次,每次浸提液用60目滤网粗滤,合并3次滤液,再上过滤机精滤,滤液置入真空浓缩锅浓缩成稠浸膏(真空度97 kPa,温度55 ℃左右) ,将稠浸膏入干燥箱烘至水分含量3%以下,放入多功能搅拌机打碎成粉末,过80目筛,得浸膏粉。

提取温度和提取方法无论水提,还是醇提,都可以在不同温度下提取,低温提取有利溶剂渗透,有时可提高收率。

2填充剂的制备选用的填充剂为甘露醇、蔗糖、乳糖，放入多功能搅拌机混合均匀,过80目筛备用。

3制软料将浸膏粉与填充剂混合均匀,慢慢加入润湿粘合剂,同时不断地搅拌,制成软硬适中的软料。

4制粒以18目的筛作为制粒的工具,把软料紧握成团,压过18目筛,使软料变成颗粒状。

5干燥将湿粒置于60℃干燥箱中干燥4 h左右,每隔0. 5 h翻动1次,以加块干燥速度。

6整粒颗粒干燥后,再过1次18目筛整粒。

7压片在整粒料中加入硬脂酸镁、滑石粉作润滑剂,加盖静置一段时间,用旋转压片机( <20 mm平冲模)压片。

8 灭菌与包装将片放在紫外线下照射20 min后,及时包装。

4、包装选择——内包装容器的材料、结构、形状、规格，标签设计，说明书拟订5、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）6、中试——制备临床实验用药及各种考核样品3～5批以上，考核、修改工艺，配套设备，初步核算成本7、生产用制备方法《中药新药研究的技术要求》中药新药制备工艺研究的技术要求制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。

中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。

制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。

一、剂型选择剂型是药物使用的必备形式。

中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。

应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。

二、提取工艺研究由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。

针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。

（一）药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。

此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。

凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。