第六章 激素类药物

第六章激素类药物教学目的要求：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。

课时数：4。

第一节肾上腺皮质激素类药物肾上腺分为肾上腺髓质( adrenoline)和肾上腺皮质。

肾上腺皮质又分为：球状带（分泌mineralocorticoids）、束状带（分泌glucocorticoids）和网状带（分泌sex hermones）。

盐皮质激素（mineralocorticoids）和糖皮质激素（glucocorticoids）统称为肾上腺皮质激素类药物。

[构效关系]皮质激素的基本结构是环戊烷多氢菲，包括A、B、C、D四个环，又称甾核，均属于甾体类化合物。

1)生物活性的必须基团A环：C3上的酮基，C4~C5之间的氢键。

D环：C20的羰基2)糖、盐皮质激素结构上的主要区别：糖皮质激素：*C11上有氧or羟基；盐皮质激素：*C11上无氧or有氧与C18相连形成内酯环。

体内可以测到分泌量的皮质激素包括：糖皮质激素：皮质醇（氢化可的松）、可的松（皮质素）、皮质酮、11-去氢皮质酮；盐皮质激素：醛固酮、11-去氧皮质醇、11-去氧皮质酮。

天然的皮质激素进入人体内后很快被肝药酶降解，所以不易口服。

人工合成的类似物，通过化学结构的改变，不仅可以防止药物的降解，还可以延长药物的t1/2，提高药物疗效。

例（糖皮）：1）A环（中效）：C1-C2导入双键，糖代谢及抗炎作用增强4~5倍，水盐代谢作用↓；可的松，变成强的松（泼尼松）；氢化可的松，变成强的松龙（泼尼松龙）。

2）B环（中效）：C6-α位引入甲基-CH3，C9-α位引入F，抗炎作用增强。

水盐代谢作用进一步减弱。

泼尼松，变成甲泼尼松；3）C16-α位引入羟基，不仅可以取消保Na+作用，而且排出Na+；如去炎松(曲安西龙)。

4）D环（长效）：C16-α位或β位引入甲基，抗炎作用提高更多，水盐代谢作用更弱；如地塞米松，倍他米松。

外用，B环：C6、9位加F；D环：C16~17加缩丙酮，抗炎作用更强，水盐代谢也强。

如，氟轻松。

但是，至今仍不能通过对结构的改变，将其抗炎、抑制免疫、糖代谢三种药理作用绝然分开，所以长期用药仍有不良反应。

一、糖皮质激素glucocorticoids GCSGCS对机体的作用广泛而复杂，生理剂量时，主要参与机体三大物质（糖、脂肪、蛋白质）及水、电解质代谢。

超过生理剂量时，除了影响物质代谢，还有抗炎、抗休克、免疫抑制等药理作用。

（一）糖皮质激素的生理功能1.糖皮质激素的生理功能：糖代谢：糖愿异生↑，葡萄糖异生↑，抗胰岛素作用↑，抑制葡萄糖利用，血糖↑，糖原↑(包括肝糖原、肌糖原)；蛋白代谢：抑制合成，加速分解(作用与胰岛素相反)，使皮肤变薄，肌肉萎缩无力，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口难愈合；脂代谢：脂肪分解及重新分布，产生向心性肥胖（满月脸、水牛背），原因：血糖↑，胰岛素↑，脂肪沉积于敏感组织（面、颈、背、胸、腹、臀）；水盐代谢：长期大量有盐皮质激素样作用，水钠潴留，丢K+、Ca2+和磷。

2.糖皮质激素的调节：a.中枢调节：下丘脑释放促皮质素释放激素（CRF），作用于垂体前叶产生ACTH，作用于肾上腺皮质，产生cortisone和hydrocortisone。

对下丘脑、垂体产生负反馈抑制。

b. ACTH维持肾上腺皮质正常形态和功能，促糖皮质激素分泌，若长期大量用糖皮质激素，ACTH↓，皮质萎缩，功能减退；c.糖皮质激素分泌有昼夜节律：凌晨高峰，中午低谷（ACTH昼夜节律引起）。

3.糖皮质激素的特定效应：1）脂皮素（Lipocortin）↑：使磷脂酶A2(PLA2)活性↓，PG↓、LT↓、PAF↓；2）细胞因子↓，包括IL1~6、8，TNF、γ-干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、心肌抑制因子（MDF）、NOS等；3）血细胞：淋巴细胞↓，纤维母细胞↓，中性粒细胞↑，红细胞（血红蛋白）↑，血小板↑，纤维蛋白原↑；4）其他：胃酸↑，胃蛋白酶↑，血管紧张素转化酶（ACE）↑，缓激肽↓，胃粘液↓。

4.作用机制激素分两大类：含氮激素（肽类和蛋白质、胺类）：第二信使学说（通过G蛋白、第二信使发挥作用）；甾体类（类固醇激素）（肾上腺皮质、性腺分泌）：基因表达学说（与胞浆受体结合，再与核内受体结合，调节表达）。

目前研究认为，体内正常存在的甾体激素很多，虽然它们的生理功能相差很大，但作用机理相似，各受体均属于一个结构、功能相似的大家族。

即由800aa组成的蛋白质，它的一级结构中有三个重要的功能区：1）羧基端的GCS结合区，包括：①Tau2区：对GCS-GR复合物进入细胞核由促进作用；②热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）结合区：HSP使受体的空间构象有利于与GCS结合；保护GR在未与GCS结合前不进入细胞核。

2）中间部分有2个锌指（zinc finger）各结合4个半胱氨酸，是受体的DNA结合部位；3）氨基端是反应区，其Tau 1区的肽链涉及与DNA结合区的转录性基因的转移活化及其它转录因子的结合。

受体未与GCS结合前与一大分子蛋白质复合物相结合，包括HSP90，HSP60，免疫亲和素（immunophilin，IP）。

当激素与受体结合后，这些蛋白质都从受体上解离，活化了的GCS-GR迅速进入核内，与靶基因的启动子（promoter）序列中的糖皮质激素反应成份（glucocorticoids response element，GRE）或者负性糖皮质激素反应成份（negative glucocorticoid response element，nGRE）相结合，相应地引起转录增加or减少，通过mRNA的变化影响蛋白质的合成。

（二）糖皮质激素的药理作用[作用机制]糖皮质激素药物与靶组织的特异性受结合，进而与GREor nGRE相互作用，使基因转录增加或减少，改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等反应。

[药理作用]1.抗炎作用炎症是机体对各种应激产生一种防御反应。

炎症早期表现以渗出为主的急性炎症过程，炎症部位表现红、肿、热、痛等症状（加上机能障碍称为炎症五主征）。

炎症后期表现以增生为主的慢性病变，可以形成肉芽组织增生、疤痕形成。

GCS类药物对各种原因所致的炎症及炎症的不同阶段的症状都有强大的抑制作用。

1)抑制炎性细胞、炎性介质的产生与释放；①GRE途径：增加脂皮素的合成与释放，抑制炎症介质的生成（白三烯LT：有较强的白细胞趋化作用，可增加血管通透性；前列腺素PG，可引起红肿热痛等反应）；诱导血管紧张素转化酶ACE合成，降解缓激肽，扩血管，致病；诱导血管调素（血管皮素vasocortin），降低血管通透性、减少炎症渗出。

②nGRE途径：抑制细胞因子的产生与释放，降低炎症的细胞反应和血管反应。

如：白介素IL-1、2、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子（TNF）；γ-干扰素（γ-IFN）；粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；细胞因子在炎症过程中的作用：a.促进血管内皮细胞粘附白细胞，并使其从血液渗出到炎症部位，造成内皮细胞、噬中性粒细胞、巨噬细胞活化；b.增加血管通透性，例如成纤维细胞增生及淋巴细胞增殖与分化。

抑制NOS的活性，NO合成↓：NO能增加炎症部位的血浆渗出、水肿形成、损伤组织、加重炎症症状。

抑制活化蛋白1（active protein 1，AP-1），即抑制AP-1对基因表达的激活作用。

AP-1是一种基因表达调控蛋白，可以与某些细胞因子or胶原酶基因的特定位点结合，激活细胞因子的转录过程。

抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子（plasminogen activator）。

纤溶酶原（plasminogen）激活为纤溶酶（plasmin），可促进白细胞向炎症部位游走；2）稳定溶酶体膜，减少溶酶体内各种酶的释放。

如：组织蛋白酶、水解酶，可使组织细胞破环，释放各种致炎因子；3）抑制肉芽组织形成，可防止组织粘连和疤痕形成，减轻炎症后遗症（成纤维母细胞和新生毛细血管形成的结缔组织）。

2.免疫抑制作用：免疫系统是体内一个特殊的能识别异己、排除异己的物质系统。

有三大功能：免疫保护（抵抗病原体侵袭）、免疫稳定（清除损伤、衰老细胞）和免疫监视（清除癌细胞）。

一旦该系统功能障碍，可导致免疫缺陷病、变态反应性疾病、肿瘤发生。

GCS对免疫反应三个阶段的许多环节均有抑制作用。

1）感应期：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；颗粒性抗原：细菌、红细胞、大的多聚体等。

（有作用）可溶性抗原：可溶性蛋白、糖原。

（没作用）2）增殖分化期：（细胞因子↓，淋巴细胞↓）减少血液循环中的淋巴细胞（T细胞↓，B细胞↓）；最近研究发现，GCS可使淋巴细胞重新分布，造成血液中LC↓；诱导LC DNA降解；促进LC调亡（apoptosis）；抑制核转录因子NF B的活性。

3）效应期：（细胞免疫↓↓，体液免疫↓，排斥反应↓，炎症反应↓）。

抑制细胞免疫↓↓（治疗剂量时），体液免疫↓(大剂量时)，缓解变态反应对人体的损害；超大剂量的GCS可以削弱机体正常的免疫反应，降低机体抵抗力，应用时要加以注意。

3.抗休克：超大剂量的GCS的抗休克作用，除了与其抗炎、免疫抑制作用有关外，还可能与以下因素有关：1）稳定溶酶体膜，减少MDF形成（myocardio-depressant-factor，心肌抑制因子）休克时血容量下降及对心脏功能的抑制，使BP↓，此时内脏血管代偿性收缩，以保证回心血量，使内脏器官严重缺血、缺氧；再加上休克时机体发生了代偿性酸中毒，组织细胞内溶酶体破裂，释放出大量的蛋白水解酶，其中组织蛋白D(cathepsin D)可使组织蛋白分解，形成一些具有活性的多肽，是休克过程中机体自动产生的毒性因子，其中最主要的是MDF：①直接抑制心肌收缩力；②使内脏血管持续收缩；③抑制网状内皮细胞的吞噬功能，不能及时消除体内的各种毒性因子，造成恶性循环。

GCS对已经形成的溶酶体酶以及已经形成的MDF没有抑制作用，所以应该在休克早期用药，晚期用药一般效果不好。

2）提高机体对内毒素的耐受力（对细菌外毒素没有作用）：内毒素：G-细菌细胞壁的结构成分（磷脂—多糖—蛋白质复合物），细菌在生活状态下释放，对机体没有毒性作用，但细菌死亡时，菌体自溶裂解后，内毒素释放，损伤组织细胞，并使溶酶体破裂，释放大量水解酶、炎性介质、内致热原，产生一系列毒血症症状（如中毒性休克、DIC、代谢性酸中毒、体温升高等）。

3）改善微循环，加强心肌收缩力休克时由于有效循环血量↓，体内各种缩血管的活性物质（CA，5-HT，ATⅡ，ADH，TxA2等）代偿性释放↑，小A、小V收缩，外周阻力↑，微循环障碍。