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他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
降脂药物——他汀的历史治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。
在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。
继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。
是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。
1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。
后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。
一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。
远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。
根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。
只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。
HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。
他汀的作用机制远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。
循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。
两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。
他汀，降脂药的往昔与今朝随着国内生活的日渐西化，大家是否发现周围患心脑血管疾病的人越来越多？！对全球而言，心脑血管疾病早已成为人类的‘第一杀手’，其中动脉粥样硬化(AS)就是致病的最大罪魁祸首。
早在20世纪初，科学家就认识到血脂异常尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即所谓的“坏胆固醇”）升高是导致AS发生、发展的关键因素，并提出‘没有胆固醇就没有动脉粥样硬化’的观点。
早期的流行病研究也证实，使用树脂、烟酸和贝特类降脂药物，在降低胆固醇的同时，能够有效降低心血管事件。
1984年，美国NIH发布了《降低胆固醇预防心脏病共识》，正式确认‘控制胆固醇能够预防心脏病’理论。
然而，在与血脂的对抗中，人类并非一帆风顺。
早期的降脂药物如消胆胺、烟酸、吉非贝齐等，疗效并不令人满意，不能有效控制胆固醇水平，而且出现消化道不良反应、肝脏毒性等风险很高。
因此，临床上一直期待研制新型降脂药物，即能能有效的控制胆固醇水平，还能显著改善患者预后。
01 他汀类药物出现1976年，日本学者Akira Endo首先从桔青霉菌中提取出Compaltin，意外发现其可以与HMG-CoA还原酶特异性结合，从而抑制胆固醇的合成，这个被命名为美伐他汀的药物，短期服用即可使胆固醇水平平均降低27%（优于以往任何药物的降脂效果）。
尽管该药最终因为一些严重不良反应而未上市，但由它却开启了他汀降脂的新时代。
第一个他汀类药物——洛伐他汀在1987年上市，其强效的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用取代了以往效能低、副作用多的降脂药物。
其后陆续更多的他汀类药物如辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1989年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）、匹伐他汀钙（2003年）等分别上市，也使我们在血脂控制上有了更多、更优的药物选择。
大量流行病学和临床研究证实，他汀类药物是目前最安全、有效的调脂药物。
随着研究的深入，“低密度脂蛋白胆固醇致病学说”已得到公认，越来越多的学者认为“LDL-C越低越好”。
他汀降脂逆转斑块积跬步而至千里复旦大学附属华山医院作者：李勇 2009-8-18 14:36:19 点击：次发表评论文字大小：大中小文章号：W030930长久以来，药物治疗使动脉粥样硬化斑块逆转或消退是心血管临床研究的热点，作为调脂药物的中坚力量，他汀类药物也一直是临床医生的关注的热点。
在冠心病治疗中，他汀类药物减少致死致残事件主要归因于其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，而且越来越多的证据表明，进一步地降低LDL-C（强化降脂治疗）在获得心血管保护作用增加的同时能够逆转斑块进展。
1 药物逆转斑块初步探索强化降脂逆转动脉粥样硬化（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVE RSAL）研究是最早探索他汀逆转斑块研究之一。
REVERSAL研究为随机、双盲、平行组的临床试验,将有冠心病病史, 需行冠状动脉造影或经皮冠脉介入干预的654例患者随机分为阿托伐他汀组（n=253，80 mg/d）和普伐他汀组（n=249，40 mg/d）。
主要终点通过冠状动脉血管内超声（IVUS）定量评估整个冠状动脉斑块总体积（total plaque volume, TPV）在干预前后的18个月的变化百分率。
受试者分别在基线和干预1 8个月后两次行IVUS检查并计算TPV。
结果显示,阿托伐他汀组和普伐他汀组的LDL-C分别下降46 %和25 %（P<0.0001）；达标率（≤100 mg/dl）分别为97 %和67%；与基线比,普伐他汀组的TPV增加2.7%（P=0. 001）,而阿托伐他汀组TPV减少0.4%（P=0.98）,阿托伐他汀组TPV变化与普伐他汀组有显著差别（P=0.0 24）。
上述结果提示强化他汀治疗终止了冠状动脉斑块的进展, 而用标准剂量他汀治疗的研究仅显示斑块的进展延缓。
REVERSAL研究虽然提示他汀类治疗对冠状动脉粥样斑块的有益影响，但由于设计的局限性和偏倚，可能影响到粥样斑块体积的测量，他汀类药物是否能逆转动脉粥样硬化仍为悬而未决的问题。
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
他汀类药物1.1 总体情况他汀类（statins）药物即羟甲戊二酰辅酶A(HMG--CoA)还原酶抑制剂。
目前国内外临床上常用的降血脂药物有：胆汁酸螫合剂、烟酸类、苯氧芳酸衍生物、HMG －CoA还原酶抑制剂等，其中发展得较快的品种首推HMG－CoA还原酶抑制剂。
1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订（lovastatin，Mevacor）获FDA批准上市后，由于疗效显着，副反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。
洛伐他汀的开发成功被称为调脂药物研究的里程碑，开创了降血脂药物的崭新阶段。
这是全球第一个批准上市的HMG－CoA还原酶抑制剂。
自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀（Simvastatin，Zocor）、普伐他汀（Pravastatin, Mevalotin）、氟伐他汀（Fluvastatin, Lescol）上市。
第5个上市的是辉瑞公司的阿托伐他汀（AtorvastatinCa，Lipitor），后者为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。
第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（Cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。
2000年，降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21％。
2002年，辉瑞公司的阿托伐他汀(立普妥)以年销售额79.7亿美元占据了全球他汀类降血脂药物市场42％的份额，并与最接近它的竞争对手默克公司的辛伐他汀 (舒降之，Zocor)一起位居全球十大销售榜第一、二位。
2004年7月29日，默克（Merck）公司10mg规格的降胆固醇药物辛伐他汀作为非处方药物在英国投放上市，由强生（Johnson & Johnson）公司以商品名Zocor Heart-Pro进行销售至此，英国成为全世界第一个允许他汀类药物作为非处方药物销售的国家。
他汀类药物的临床应用进展[导读]他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。
近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。
近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。
本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。
1.他汀类药物的降血脂作用他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。
有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。
多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。
2.他汀类药物的抗高血压作用临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=）。
大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。
Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。
他汀类药物在高龄患者中的研究进展（全文）他汀类药物已被广泛应用于ASCVD的一级预防及二级预防，其不但能有效地降低心血管事件风险，还对改善疾病的预后有一定帮助。
老年人群血脂异常引起的心血管系统危害可能比年轻人更严重，这可能是因为年龄的增长与血脂异常对心血管系统的危害存在叠加效应。
因此高龄老年人的调脂治疗应受到足够重视，不能让年龄成为调脂治疗的阻碍。
本文针对高龄老年人血脂特点、人群特殊性、他汀治疗循证医学证据及他汀类药物的使用情况进行阐述。
1 高龄老年人血脂特点及人群特殊性1）高龄老年人常合并多种疾病，服用药物数量、种类较多，各脏器功能常有不同程度的损伤，调脂药的类型及剂量选择应更谨慎，注意药物之间的相互作用，避免加重患者的不良反应及肝肾功能损害；2）高龄老年人经济水平较低，记忆力减退，用药依从性较差；3）高龄老年人常被大部分研究排除在外，调脂治疗在高龄患者中的获益情况研究较少，争议较多；4）与年轻人相比，他汀类药物对高龄老年人的调脂效果更好，血脂下降幅度更大；5）高龄老年人血脂以轻、中度升高为主，大部分老年人不需要大剂量他汀治疗，仅中、小剂量即能达到预期目标值；6）由于年龄的增长，身体的各个脏器逐渐衰老，是不良反应的好发人群，即使是轻微的药物不良反应都有可能被放大，最终造成难以挽回的结果；7）高龄老年人文化水平通常不高，对疾病及他汀类药物的了解较少，医患沟通效果常不理想；8）高龄老年人大多出行不便，缺少交通工具，难以定期门诊复查。
2 高龄老年人他汀治疗的循证医学证据他汀类药物在ASCVD一、二级预防中的重要地位已得到大量临床证据支持，但是这些研究的纳入人群大多不包括高龄老年人，因此他汀在高龄人群中的研究仍偏少。
JUPITER共纳入了17802例LDL－C＜3.38mmol/L且超敏C－反应蛋白≥2.0mg/L的无心血管病患者，其中70岁以上患者有5695人，研究结果显示瑞舒伐他汀20mg/d组一级终点事件低于安慰剂组。
