药物治疗个体化与药物基因组学

50药物基因组学在心血管药物

个体化治疗及新药开发中的应用

文/姚凤　王维蓉　通讯作者/林蓉

【摘要】心血管疾病严重威胁人类健康，发病率也越来越高，抗血小板、他汀类、

β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等治疗心血管疾病的药物得到了广泛

应用。由于个体基因型不同，药物疗效和安全性存在较大的个体差异。药物基

因组学主要研究基因多态性等遗传特性对药效、药动学和药物不良反应的影响。

本文综述了药物基因组学在心血管疾病常用药个体化治疗及新药开发中的应用

研究进展，为基于基因检测的个体化用药和新药开发提供参考。

【关键词】药物基因组学；心血管药物；个体化治疗；新药开发

基金项目

国家自然科学基金资助项目（81770459）

西安交通大学研究生创新自主实验（YJSCX-2018-019）专家视角Expert Point of View

中国食品药品监管China Food & Drug Administration Magazine

51引言

心血管疾病严重威胁人类健

康，其发病率也越来越高。大量

循证医学的证据已表明，合理应

用抗血小板、他汀类、β受体阻

滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂

等药物能够明显降低患者不良心

血管事件风险，改善患者预后。

但不同心血管疾病患者对上述药

物治疗存在明显的个体差异。个

体差异由多种原因造成，其中遗

传因素是引起个体差异最主要的

原因，主要体现在药物代谢酶、

受体、转运蛋白及作用靶点的基

因多态性上，与药物疗效、不良

反应的个体间差异关系密切。药

物基因组学以功能基因组学和分

子药理学为基础，通过研究药物

代谢酶基因、药物受体基因、药

物转运蛋白基因多态性与药效

学、药动学、药物安全性之间的

关系，阐明基因多态性对不同个

体药物反应的影响，旨在为新药

研发、临床试验、注册上市、个

体化药物治疗提供科学依据。针

对不同基因多态性个体，药物基

因组学有助于建立具有个体化差

异的临床用药方案，通过选择适

当的药物剂型及用药剂量，使患

者不仅能获得药物的最佳疗效，

还能避免药物的不良反应，真正

基于个体基因组的个性化用药研究

药物治疗是现代医学的重要手段之一。在治疗中，我们常常会遇到药物疗效不佳或严重的副作用等问题。这些问题的出现，往往与个体的基因组变异有关。因此，基于个体基因组的个性化用药研究的出现，为解决这些问题提供了新的思路。

什么是个性化用药？

个性化用药，是指在治疗过程中，根据个体的基因组变异情况，为患者量身定制最适合的药物。与传统的经验性用药不同，个性化用药更加精准、个体化。它可以有效避免药物不良反应，提高药物疗效，并减少治疗成本。

个性化用药的发展历史

个性化用药最早在20世纪50年代就已经出现了。当时，人们发现肝素对不同患者的反应不同，有的患者需要较高的剂量，有的患者却需要较低的剂量。这种现象被称为药物的“个体差异”。接着，人们开始研究个体差异的原因，并逐渐发现了一系列基因与药物反应之间的关系。

2000年以后，随着高通量技术的发展，人类基因组计划的完成，基因组学开始发挥作用。个性化用药也日益成为医学研究的热点之一。目前，已有多种药物，在日常临床使用中采用了个性化用药模式。

如何进行个性化用药研究？

个性化用药研究需要多学科的协作，包括基因组学、药理学、临床医学等。下面就个性化用药的研究方法做简单介绍。

1. 基因检测：是个性化用药的基础。现代医学技术已经支持了大规模的基因检测，可快速地获得大量的基因表达数据。同时，大型基因数据库的建立，也为数据的共享提供了基础。但是，如何确保数据的准确性，仍是重要的问题。

2. 药理学评估：获得基因的数据后，研究人员需要对不同基因型下的药物反应进行评估。药物分子与细胞、组织或物种之间的相互作用以及可能产生的效应，都应该得到科学严格的评估。

3. 临床试验：临床试验是个性化用药研究的最后一步。在把所获得的基因和药物评估结果逐步转化为临床应用前，临床试验就是必要的中间步骤。临床试验能够更加准确地评估药物的治疗效果和安全性，为药物的进一步研发提供支持。

个体化药物治疗概念

个体化药物治疗（Personalized Medicine）是一种新兴的医学模式，旨在根据患者个人的基因特征、病理类型、生活方式和环境因素，制定更为精确的治疗方案。这种治疗理念代表了从传统的“一刀切”模式向个性化进化的趋势，目标是提高药物治疗的有效性，减少不良反应，从而最终改善患者的健康水平。

个体化药物治疗的发展背景

随着基因组学和生物信息学的发展，研究人员逐渐认识到，每个人的基因组都存在独特的变异，这些变异可能会影响个体对药物的代谢、疗效和安全性。传统药物治疗往往根据疾病类型和常规临床经验来确定疗法，但这种方法并不能保证每个患者都能从中获益。在这种背景下，个体化药物治疗应运而生。

早在21世纪初，随着人类基因组计划的完成，科学家们已经开始通过对人类基因组进行测序和分析，研究不同人群在响应药物方面的差异。诸如癌症、心血管疾病、糖尿病等多种疾病的研究都开始关注不同个体间的遗传差异，以探索更加精准有效的治疗方案。这一发展为个体化药物治疗奠定了基础。

个体化药物治疗的基本原则

在个体化药物治疗中，有几个基本原则需予以遵循： 精准诊断：在制定个体化治疗方案之前，需要对患者进行全面细致的评估，包括基因组测序、蛋白质组分析以及代谢组学等。这些评估结果为医生提供了必要的信息，以便做出更为准确的诊断。

个体差异：每位患者由于遗传因素、年龄、性别、生活方式等差异，在对药物的反应上会有所不同。因此，在选择药物时，医生会特别关注患者特有的生物标志物，以及其遗传特征如何影响药物代谢。

疗效最大化：个体化药物治疗致力于帮助医生选择最有效且安全的治疗方案，以期最大程度地提高疗效。通过优化药物选择和剂量，可以显著提高患者获得良好结果的概率。

副作用最小化：许多药物都会引起不同程度的不良反应，而这些反应往往与个体的遗传背景密切相关。借助于基因组学技术，对于易受副作用影响的人群，可以实施更为谨慎并定制化的监测与管理，从而降低不良事件发生的风险。

药物化学中的药物合理用药与个体化治疗

药物化学是研究药物的成分、结构与性质之间的关系，并以此为基础研发新药的一门学科。在现代药物研究中，药物合理用药与个体化治疗是药物化学领域非常重要的两个方面。本文将从药物合理用药和个体化治疗两个方面进行探讨。

一、药物合理用药

药物合理用药是指根据患者的疾病类型、病情严重程度、年龄、性别等因素，合理选择药物及其用法、用量和用药时间，以达到最佳的治疗效果，并尽量减少药物的不良反应。在药物合理用药中，药物化学为临床提供了重要的指导。

1. 合理的药物选择：药物化学的研究可以帮助临床医生了解药物的化学结构和性质，并根据这些信息选择合适的药物。不同的疾病可能需要不同的药物治疗，而药物化学提供了针对不同疾病的药物选择方案。

2. 优化的用药剂型：药物化学研究可以设计和改进药物的剂型，以提高药物的药效、稳定性和可控性。例如，利用药物化学的知识，可以将药物转化为缓释剂型，延长药物在体内的作用时间，减少用药频次，提高患者的依从性。

3. 合理的剂量选择：药物化学的研究可以帮助医生确定合理的药物剂量。通过了解药物的代谢途径、药动学和药效学等参数，可以根据患者的个体差异，选择适合的药物剂量，避免因药物剂量过高或过低而导致的治疗效果不佳或不良反应。

二、个体化治疗

个体化治疗是根据患者的个人基因、环境和生理特征，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果和减少不良反应。药物化学在个体化治疗中发挥着重要的作用。

1. 药物基因组学：药物化学的研究有助于了解药物在个体基因水平上的相互作用。通过分析患者的基因信息，可以预测药物在体内的代谢途径和药效，从而个性化地选择药物和药物剂量，提高治疗效果。

2. 药物动力学个体化：药物化学的研究可以帮助了解药物在不同个体中的药代动力学差异。个体化的药代动力学研究可以根据患者的生理特征，如年龄、性别、体重等，调整药物的给药途径、频次和剂量，以优化药物治疗效果。