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《校本课程开发途径及方法的研究》
课题结题报告
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1 《校本课程开发途径及方法的研究》课题结题报告
一、 课题提出的背景：
当今社会是一个培养各方面人才的社会，学校是培养爱祖国、爱社会、爱科学等全面发展的人才的地方。随着社会的发展，学校自主开发校本课程已经成为学校发展不可或缺的一项巨大工程，它不仅对社会的进步产生深远的影响，而且必然对学校教育教学产生深刻的影响。校本课程的普及将会改变教学模式、教学方法、教学内容，最终导致整个教育思想、教学理论的根本变革。因此，要更好的实施素质教育，开发好校本课程是当今紧迫的任务。
校本课程进入课堂，必将引发课堂教学从教育观念到实施方式、实施策略的一系列的变革，如何有效地将校本课程应用于课堂的教与学，发挥它的优势，为改进教师的教学方式、学生的学习方式、互动方式，促进学生有效学习、愿学、乐学，增强中学生学科教学的实效性 ，更好地发挥校本课堂的作用，这是广大教师急需解决的问题。为此，我校坚决积极推进校本课程在学校工作中的开发利用。
二、 课题研究的目的及意义：
本课题着重研究如何在科学教育观的指导下，把校本课程与学科教学有机结合起来，利用校本课程的内容、任务，来激发学生的爱国热情，来调动学生不同的各方面优势，激发他们的学习热情，从而使学生们都能学有所长，每个人都有用武之地。另外，通过校本课堂来促进学生们的学习学科内容的积极性。
三、 课题研究的内容和目标：
(一) 课题研究的内容
校本课程开发途径和方法
1、 开发教材途径、上好校本课程的方法的研究 百度文库 - 让每个人平等地提升自我
2 2、 开展校本平台，探索校本课程与学科课程相互配合的有关理念、教学策略、方法与途径，以及教学模式的研究。
3、 学生整体素质、爱祖国、爱科学热情的培养的研究。
(二) 课题研究的目标
1、 通过校本课程，培养学生的爱国爱家乡的热情，让学生素质有一个全面发展。
收稿日期:2001203219; 修订日期:2001204213(药事管理(中药新药研究开发的思路与方法罗 清(广东省中山市中医院 528400) 随着我国医疗体制深入改革和经济发展对人民生活节奏的影响,我国居民药品消费在日常生活中越来越重要。同时医药行业是一项被公认的国际性行业,也被认为最具爆发力和可持续发展行业。长期以来,我国新药研究都是以仿制为主,近年来,我国与多个国家签署了保护知识产权协议,使我国再不能无偿仿制国外研制的新药。中药是我国的国宝,我国的优势在中药。且当今世界在“回归自然”思潮的影响下,国际上对植物药需求日趋火爆。许多国家开始寻找天然药物,其医药市场也开始接触天然复方药物。还有我国加入WTO的日益临近。面对如此严峻的形势和机遇,我国中药行业必需加强技术创新,建立与发展自主的中药新药研究开发体系,积极研制出具我国中医药特色的专利保护中药新品种。1 思路在新药开发的思路上,重点是一、二类新药。在我国,中成药产品虽然家庭庞大,品种繁多,但是同类甚至同名称的产品现象严重,能形成产品系列的特色企业和品牌并不多。中成药产品要走向世界,重要的是提高其本身品质,即增强其疗效,改变大多数中药药效缓慢,治疗慢性病或仅为调理性药物的状态,使之成为与西药相仿,治疗机理明确和迅速的治疗型药物。在品种上开发针对其它西药无有效治疗作用,最能发挥中医药特色的用于慢性病、疑难病、常见病、多发病、心血管病、艾滋病、糖尿病、抗衰老和老年性疾病等西药治疗不理想的中药复方。在剂型上,未来药物发展的趋势是以靶向和控释监测作指标,即选择恰当的剂型是为了使药物集中作用于靶器官或靶组织,从而提高疗效[1]。而中药缓释控释制剂和靶向制剂是中药新药研制的前沿课题。2 方法在新药开发的方法上,必需利用现代科技手段,选择开发技术含量高的产品。可从以下几方面入手:2.1 发掘传统古方、民间验方,借鉴宫廷秘方[2]中医中药是一伟大宝库,也是创制现代中药的丰富源泉。其具有长期的临床使用基础,理论独特,包含了华夏历代科学家的丰厚创造,具有很高的实用价值和丰富的科学内容,应努力去开发,加以提高。我国在这宝库的绝大部份尚未接触,许多独特的宝贵经验尚未被认识和发现。如日本把我国的六神丸加入人参、沉香而推出救心丹,成为治疗心脏病的首选药。年销售1亿美元,畅销东南亚。2.2 加强中医药的基础和理论研制这是中药新药研制,开发临床应用的前提和基础,具有重要的战略地位。任何一种应用科学的发展无一不是在基础研究有了重大突破下产生的。1998年被我国科技列为攀登计划预选项目。在此以前,我国一直不重视这方面的工作。中成药的科技含量低,产品的有效性安全性无可靠科学数据加以证实。其中基础研究又包括中药的有效成分、药理作用和作用机制、中药药性理论、中药方剂配伍规律和中药资源及栽培方面。中药的有效成分是中药新药的关键和核心。对优化制剂工艺,制定中药质量标准具有重要意义。又可从两方面研究。一是单味中药的化学成分,二是复方中药的化学成分。这是中医用药的主要用药形式,是中药有别于化学药的重要特点。利用现代提取及分离技术从单味中药的一种或几种有效成分或中药复方有效部分作为指标进行定量研制。中药药理研究在中药基础中起重要作用,对阐明中药的药效作用机理,合理用药及为新药开发提供理论依据。中药生产工艺的现代化是中药新药开发的一条重要方法。目前世界上有许多先进的生产技术如超临界流体CO2萃取、膜分离技术、分子蒸馏、超微粉技术、中药絮凝分离技术和控释制剂技术[3]。我国传统的制药是以药制药,即已知草药功效组方的制药方式,技术落后,技术含量低。我们应加强对这些技术的学习和应用。中药材质量优劣直接影响到中药疗效和质量,必需将其作为一种重点企业来抓。2.3 应用现代生物技术[2]以基因工程,发酵工程和酶工程为主体的现代生物技术,已被视为新技术革命的重要标志之一,是最有生命力和前途的技术。其应用于中药新药开发也具有广泛的前景。利用基因工程克隆植物催化酶,特别是知道中药有效成分和部位后,可以培育出优质,抗病力强,产量高的新品种,不断提高中药材的质量。生物技术在药物代谢,药物作用机理与药物剂型以及新药筛选模型的建立为改造药物生产传统工艺上,也是一项新型现代制药工业领域,急待研究与开发,具举足轻重的战略地位。2.4 实施《药品生产质量管理规范》(GMP)为保证中药的安全有效,质量稳定,除采用现代生产工艺,先进的控测手段外,还应对中药在开发,研究和生产等各环节实施严格控制。GMP是保证能生产出安全有效,质量稳定可靠药品的重要条件,是生产必需遵守的规章制度。其主导思想是防止药品生产过程中污染和混淆,针对消灭药品生产隐患。欧盟规定从1998年起对所有输入欧盟的药品提供GMP证书。我国也正在制定相应法规以规范企业的生产。2.5 加强各部门各学科的通力合作当前世界已进入知识经济时代,科学技术的新发展,新产品的出现都是多层次、多学科合作的结果,作为技术密集型的高科技产业,新药的研究与开发更是集生物学、医学、化学、分析、化工乃至市场营销等各个基础和专业领域的交叉合作过程。合作的形式多种多样,可加强与高等院校,科研院校,大医院间的合作,同时可加强国际间的学术合作和交流,如与国外著名大学联合办学。2.6 建立医药企业信息库[4]21世纪是信息社会。同样中药的研究与开发也要加强信息的收集,建立信息库。做到关键信息及时知道,重点产品及时拿到,突破性技术及时掌握,从而了解中药科技进展信息,新产品开发信息及中药市场信息,为企业在新药开发中提供决策依据。收集信息可通过Internet网,期刊杂志及广播电视、文件、企业的销售人员等。2.7 加强知识产权的研究和保护力度[5]知识产权是保证技术创新的先决条件。我国应加强对知识产权的保护研究。特别应在传统的保守观念,促进创新方面立法和严格执法。中药研究有很多特殊性,应加强方法学研究。中药的规范和判断标准应向国际通用标准靠拢,尽量与国际标准统一。658时珍国医国药2001年第12卷第9期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2001VOL.12NO.9 在当前实行科教兴国作为基本国策,加强知识产权保护,鼓励技术创新,并开始向知识经济进军的21世纪,中药走向世界为我们提供了难得的机遇与挑战。中药新药研究与开发是一项长期的,艰巨的系统工程。我们必需调动一切积极的因素,发挥各部门的优势和作用,在国家政策的正确引导下,做到“生产一代,开发一代,研究一代,构思一代”,从各方面研制出三效(高效、速效、长效),三小(剂量小、毒性小、副作用小),以及三便(便于贮存、携带、服用)的具高科技含量的中药新药,从而使我国的中药新药在新世纪的竞争中站稳脚根,实现中药现代化。参考文献:[1] 龚邦强.中药新药开发的重要途径[J].中成药,2000,22(12):865.[2] 李道萍,蔡筱英.从国际新药研制信息论我国开发新药的思路[J].中国中医药信息杂志,1998,5(6):19.[3] 罗国安,王 义.中药现代化进程[J].中成药,2000,22(1):71.[4] 颜晓彬.医药企业信息库的建立及应用[J].中国中医药信息杂志,1998,5(10):62.[5] 王淑仙.关于我国中药新药研究开发的若干问题[J].中成药,1999,21(5):215.
摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。2.进行新药的二次开发对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。3.从古方、验方研究开发中药新药古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。4.加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。[!--empirenews.page--]中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色［4］。乔延江等从化学的角度对有效中药复方研究进行了全面的探讨［7］。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。因此，越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。5.将生物技术应用于中药新药的研究应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控、发酵培养条件的调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可应用生物技术［8］。6.测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立
药物化学结构修饰
定义 :药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进
行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用
的因素。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结
构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况 ;也会由于药物作用的特异性不高， 产生毒副作用 ;
还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺
激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性
和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：
1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚 - 己烯雌酚 SMZ--N-酰基 -- 谷
氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：
1 改善药物的吸收性能
改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键， 而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系， 当两者的比例适当时， 才有利于吸收。 如噻吗洛尔（ Timolol ）为 β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性强（ pka9.2 ）和脂溶性差（ lgp=-0.04 ），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（ lgp=2.08 ），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加 4～6 倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。氨苄西林（ Ampicillin ）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度
较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（ Pivanpicillin ），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
