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5.4 残留溶剂在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平ICH采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医药产品中的溶剂浓度限定。
指导原则排除了已存在的市场产品。
EP采用了和这项指导原则同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。
所有的物质和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。
其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。
在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为EP专论的合格证而递交的卷宗，在证书中也提及。
其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。
如果采用了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度0.5%，溶剂的具体测定是需要的。
当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度0.5%）时，用在一般方法中描述的方法，否则采用经证实的合适的方法。
当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥检验。
杂质：残留溶剂的指导原则1.前言该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。
该指导原则建议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。
在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料的制造或医药产品的制剂中使用的或产生的有机挥发性物质。
这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物，但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。
由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。
欧洲心绞痛个体化治疗专家共识冠心病在血运重建和二级预防方面取得了较大进步，药理学治疗有两个主要目的，一是缓解症状，增加行走时间，提高生活质量；其次是预防心血管事件，主要是心肌梗死和死亡。
不幸的是，以证据为基础的研究表明，这两个目标不能用同一类药物来实现，预防心血管事件的药物治疗(阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂)并不能缓解症状，同样，对症治疗也不能改善预后。
而在通过药理作用减轻心绞痛症状方面的进展更为有限，既往心绞痛治疗指南中，一线药物包括硝酸酯类（1867年）、β阻滞剂（1965年）和钙拮抗剂（1974年），然而更多是基于传统经验而非证据。
一些更新的抗心绞痛药物仅被列为二线用药，却具有更多更新的循证数据，临床困惑首先是选择困难，其次为如何选择双重或三重疗法。
既往指南没有综合考虑病人生理病理机制和合并症因素，是时候考虑“个体化”联合用药治疗方案和指南，如同高血压个体化治疗一样。
2017年欧洲发布了心绞痛个体化治疗专家共识。
1.药物治疗1.1 硝酸盐硝酸盐通过线粒体醛脱氢酶进行酶解脱氮，产生血管活性一氧化氮，引起血管舒张。
低剂量主要是静脉扩张剂，减少心室体积和心肌壁张力的降低和静脉回流，导致心肌氧需求减少。
高剂量时扩张冠状动脉，防止冠状动脉痉挛，改善缺血区的心内膜血流量，降低心室舒张压，降低血压。
由于反射性交感神经活动，其对前负荷和后负荷的影响常常被心率增加和心肌收缩力部分抵消。
硝酸盐与β－受体阻滞剂结合有助于阻止心动过速。
硝酸盐最重要的副作用是头痛、脸红、心悸和低血压。
这些影响是由颅内和颅外血管的血管扩张引起的，导致反射性心动过速。
肥厚阻塞性心肌病、重度主动脉或二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、闭角型青光眼患者硝酸盐是禁忌，联合磷酸二酯酶5抑制剂(用于治疗勃起功能障碍或肺动脉高压)极大地增强了硝酸盐的血管舒张效应。
1.2 β－受体阻滞剂副反应是心动过缓、低血压、支气管痉挛，尤其不宜孕妇、低收缩压、雷诺综合征或糖尿病患者。
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。
Q1/Q2...Q10都属于这类。
2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。
3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。
4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。
同时M又细分为5个小类：M1: 常用医学名词（Med DRA）M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准一、ICH. 质量部分（Quality）稳定性1.Quality质量2.Q1: Stability稳定性3.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验4.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验5.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验6.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估7.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III andIV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据8.Q2: Analytical Validation分析验证9.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论10.Q3: Impurities 杂质11.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances 新原料药中的杂质12.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质13.Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质：残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的日允许接触剂量PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的日允许接触剂量14.Q4: Pharmacopoeias药典15.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调16.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区17.Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇18.Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇19.Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇20.Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量21.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估22.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析23.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验24.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述25.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes inTheir Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性26.Q6: Specifications规格27.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees) 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)28.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for29.Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准30.Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）31.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南32.Q8: Pharmaceutical Development药物研发33.Annex to Q8Q8附录34.Q9: Quality Risk Management质量风险管理35.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系二、ICH.安全性部分(Safety) 致癌试验1.S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 药物致癌试验的必要性2.S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 药物致癌试验3.S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4.S1C’药物致癌试验的剂量选择的附件：补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则6.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则7.S2B遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合药代8.S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposurein Toxicity Studies 毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评价9.S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性10.S4Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non RodentToxicity Testing) 动物慢性毒性试验的周期（啮齿类和非啮齿类）生殖毒性11.S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products andToxicity to Male Fertility (the Addendum dated November 1995 has beenincorporated into the core guideline in November 2005 )12.S5A药品的生殖毒性检测13.S5B雄性生育力毒性其他14.S6Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 生物技术药品的临床前安全性试验15.S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 人用药物的安全性药理研究16.S7B The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed VentricularRepolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则17.S8Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人类药品的免疫毒性研究18.S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价19.S10 Photosafety Evaluation三、ICH.临床部分(Efficacy)1.E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 评价临床长期给药方案的安全性2.E2A Definitions and Standards for Expedited Reporting 快速报告的定义和标准3.E2B(R3) Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 上市药品定期安全性更新报告5.E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准6.E2E Pharmacovigilance Planning药物警戒计划7. E2F Development Safety Update Report8.E3Structure and Content of Clinical Study Reports 临床研究报告的结构与内容9.E4Dose-Response Information to Support Drug Registration 新药注册所需量-效关系的资料10.E5(R1)Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 药品临床研究规范（GCP）一致性指导原则12.E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 老年人群的临床研究13.E8General Considerations for Clinical Trials 临床试验的一般考虑14.E9Statistical Principles for Clinical Trials 临床试验统计原则15.E10Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 对照组的选择16.E11Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs18.E14The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19.E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories20.E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions四、ICH.综合部分 (Multidisciplinary)1.M1医学术语Med DRA2.M2Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports MessageSpecification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)注册资料传递所需的电子代码3.M3Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human ClinicalTrials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002). Including the Annex : the Granularity Document(Revised November 2003).CTD（common technical document）（包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD）药品词汇的数据要素和标准5.M4Q (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Quality (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)6.M4S (R2) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Safety (Edited with Numbering and SectionHeader Changes, September 2002)7.M4E (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Efficacy (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)8.M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Reference:1. 《ICH 药品注册的国际要求》2. 3. /health/Health/yx/yao/2007-08-07/6326.html。
欧洲心脏协会－抗血小板治疗指南－译文摘译：ESC Expert Consensus EocumentExpert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。
血小板病理血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。
一般说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。
但当粥样斑块突然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。
现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节，包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。
讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：1．正常生理循环中，每天新生成1011个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。
2．血小板在循环中最长寿命为10天，为无核细胞，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子等。
3．血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1，TX合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。
新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速时尤其明显。
4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的mRNA转译为蛋白，如IL-1β可在数小时内合成。
因此，在炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。
抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。
血小板粘附聚集的负性调控环节包括：内皮源性前列环素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。
一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。
ICH 三方协调指导原则E6 ICH GCP指导原则INTRODUCTION前言Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible.临床试验管理规范(GCP)是设计、实施、记录和报告设计人类对象参加的试验国际性伦理和科学质量标准。
遵循这一标准为保护对象的权利、安全性和健康,为与源于赫尔辛基宣言的原则保持一致以及临床试验数据的可信性提供了公众保证。
The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions.ICH-GCP指导原则的目的是为欧盟、日本和美国提供统一的标准,以促进这些管理当局在其权限内相互接受临床数据。
ICH-GCP中英文对照(完整)ICH 三方协调指导原则 E6 ICH GCP指导原则INTRODUCTION前言Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible.临床试验管理规范（GCP）是设计、实施、记录和报告设计人类对象参加的试验国际性伦理和科学质量标准。
遵循这一标准为保护对象的权利、安全性和健康，为与源于赫尔辛基宣言的原则保持一致以及临床试验数据的可信性提供了公众保证。
The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by theregulatory authorities in these jurisdictions. ICH-GCP指导原则的目的是为欧盟、日本和美国提供统一的标准，以促进这些管理当局在其权限内相互接受临床数据。
欧盟《药物流行病学研究方法学标准指导手册》译介在药品上市后开展药物警戒活动成为世界各国药品监管机构最重要的工作之一。
当前，药物警戒在中国日益受到政府、医药界和公众的重视。
为了支持高质量的药物流行病学研究，并激励有益于患者和公众医疗健康的创新，欧盟药品管理局组织欧盟药物流行病学和药物警戒网络中心制定了《药物流行病学研究方法学标准指导手册》，作为欧盟药物警戒工作方法学的标准参考文件。
该指导手册重点是从科学的角度提供方法学指导，对开展药物流行病学的法律背景和伦理要求、研究方案的一般考虑、研究问题的确立、数据采集方法、研究设计方法、统计和流行病学分析计划、质量控制和质量保证、不良事件的报告、信息交流等相关内容提出了方法学方面的具体指导性建议。
该文拟对该指导手册的主要内容进行介绍，以期为我国的药物警戒工作提供相关的技术和方法学参考。
标签：欧盟；药物流行病学；药物警戒；方法学标准众所周知，在药品上市后开展药物警戒活动是非常必要的，成为世界各国药品监管机构的重要工作之一。
当前，药物警戒在中国日益受到政府、医药界和公众的重视，尤其是中药注射剂的安全性问题已经成为业界关注的热点[1]。
自2012年7月起，欧盟开始实施新的药物警戒法规[2-3]。
欧盟药品管理局（European medicines agency，EMA）在颁布《药物警戒实践指南》（guideline on good pharmacovigilance practices，GVP）[4]的同时，组织欧盟药物流行病学和药物警戒网络中心（the European network of centres for pharmacoepidemiology and pharmacovigilance，ENCePP）制定了《药物流行病学研究方法学标准指导手册》（guide on methodological standards in pharmacoepidemiology，下文简称《指导手册》）[5]，作为欧盟药物警戒方法的标准参考文件，旨在支持高质量的药物流行病学研究，并激励有益于患者和公众医疗健康的创新。
欧盟专卖医药产品委员会（简称CPMP）制剂开发指导说明开发制剂指导原则75/318/EEC附件的关于申请的第二部分A.4部的内容经修订，产品授权上市必需这些数据。
1. 引言制剂开发研究需要常规开展并建立剂型的选择，并且所建议的剂型适合于申请中指定目的。
目的在于确定对批次重复性很关键的配方和工艺过程，因此需要常规监测。
由于活性成分和剂型种类繁多，本指导原则仅仅是对信息类型的说明，而这些信息在建立影响成品质量的要素时是非常有用的。
在本文所阐述的一般原则之后，个别指导原则已经在特定类型产品中予以阐述。
本文所阐述的原则主要适用于含化学活性物质产品，可能不适用于其他产品。
对于生物制品，例如疫苗、血液制品，另外的方法可能是合适的。
2. 产品的组成2.1 活性物质2.1.1 相容性应该在合适处提供活性物质与辅料相容性研究结果。
在产品组合固定情况下，应该提供活性成分之间的相容性研究结果。
如果能够的话，应该提供初步稳定性研究结果，作为支持数据。
2.1.2 物理化学特性活性成分的处方测试可以提供有用的信息。
在选择有关建议剂型和给药途径时，有必要考虑到活性成分的物理化学特性。
当物理参数可变、并且是影响产品质量的关键时，需要以可接受的标准制定合适的方法或者以其他合适的方法，控制活性成分的规格。
这可能导致：相对于较简单的剂型（例如溶液剂），用于特定剂型（例如固体制剂）的活性物质，需要进行额外的物理特性测试或药典专论项下的测试。
需要检测的物理特性可能包括溶解性能、含水量、粒径和晶型等。
i) 溶解性能可以影响剂型的选择和分析方法的选择。
ii) 含水量能影响其他参数，例如晶型、粒径，从而影响稳定性。
iii) 粒径可能影响生物利用度、含量均匀性、悬浮性、溶解性能和稳定性。
iv) 晶型和多态性可能影响溶解度、生物利用度或稳定性。
显然，这些参数相互作用，需要结合起来考虑。
影响生物利用度的关键参数的合适限度，来自于在体内有可接受表现的产品批次。
中国临床药理学杂志1999;15(2):151-153Chin J Clin Pha r macol1999;15(2):151-153药政管理此类药物的临床应用方案需对急性(试验)状态,即心绞痛发作或缺血性发作,以及在正常活动状态下二者进行研究。
在这两类情况下,只有获得足量的诸如心绞痛治疗中明显的药物安慰作用,症状性质、严重程度的实质性及“胸痛”的主观成分,才可能获得有价值的资料。
在研究的各个阶段,应考虑到突然停用有效药物导致症状加剧的可能。
劳累性心绞痛及自发性心绞痛(静息时发作的心绞痛)因发病机制不同,在研究时应分开处理。
1.劳力性心绞痛劳力性心绞痛指由于活动或其他引起心肌耗氧量增加的情况下,可加重胸痛的短暂发作。
1.1定义及病人的选择适合这种临床研究各阶段的患者应具有冠脉供血不全、有或没有心绞痛、运动实验时有可重复性的缺血改变。
在临床研究的任何阶段,患者应有稳定性的劳力性心绞痛:其状态应大致稳定,如至少在一个月以上的时间,其症状没有明显的恶化或改善。
并且确切了解其严重程度。
由于劳力性心绞痛往往存在固定的冠状动脉阻塞性病变,选择性冠状动脉造影有非常大的价值,此类患者多已用此检查。
静息心电图异常的患者,无论其原因,只要干扰对S T-T变化的解释,都应从临床实验中排除出去。
存在有吸烟、高血压和高胆固醇血症的危险因素,以及应用抗心绞痛药物或其他药物者均应详细记录。
可能有关的生活方式,如运动爱好,亦应注重其变化。
下列几类病人应排除于研究之外:在实验前数月有过心肌梗塞(至少三个月);有梗塞前症状;静息时有心绞痛发生;有冠状动脉疾病以外的病变引起的胸痛;任何可能使研究结果无效的疾患存在。
对以上情况,单盲安慰剂准备(酝酿期)是必要的:①确定或证实患者状态的稳定性;②评估病人状态的严重程度,即产生阳性反应的运动量或诱发实验的等级以及/或每周心绞痛发作次数,应确定一个低限作为选择病人的指标;③了解患者有无能力记录,每天心绞痛发作情况及硝酸甘油的应用;④使患者熟悉实验步骤,减少研究中随后产生的安慰剂效应;⑤消除以前治疗的持续性作用。
酝酿期应持续数周(如2～6周),确切的期间决定于心绞痛发作的严重程度、频率及以往治疗的情况。
时间的长短必需满足以上①～⑤的要求。
对于急性期实验(参考1.4),例如:定量运动实验,数天的酝酿期便可以使患者了解评估他们运动耐受力的运动实验,但其时程应能够使以往抗心绞痛药在体内完全被清除掉。
1.2安慰剂的应用由于心绞痛治疗中安慰剂作用明显,在该方面新药物的确证研究必需与安慰剂对照进行,并按以下操作。
所有服用抗心绞痛药物治疗的患者当心绞痛发作时,应用短效硝酸酯类制剂,并且记录下来。
1.3对照研究为将药效中的安慰剂效应消除掉,初期(急性)研究应为双盲对照研究,即采用交叉设计。
在这些研究中,它对比较安慰剂与药物之间的作用时是有效的。
每一个初期临床研究都应与安慰剂和/或已欧洲治疗心绞痛药品临床试验指导原则(译文)赵德恒蒋宝琦*(国家药品监督管理局药品审评中心,北京,100050)*(北京医科大学人民医院,北京,100042)摘要本试验指导原则按心绞痛分类把劳力性心绞痛及自发性心绞痛分别处理。
对于劳力性心绞痛其病情应稳定至少1个月以上。
应有安慰剂、对照研究及运动试验。
研究时间分别为数周、半年及1年。
对于自发性心绞痛,最适合研究的是每天发生至少三次有痛性和/或无痛性缺血发作的病人。
研究时间分别为非常短期研究(几天),中期研究(几周至几个月)和长期研究。
在非常短期研究中,安慰剂对照的双盲交叉试验为理想设计。
关键词心绞痛;药物;指导原则151知作用的药物行对照研究,这种研究有助于该产品将来的临床应用(t he f ut ure clinical)。
1.4急性(实验)期应在可控状态下诱发心绞痛或急性缺血症状,即可重复性的定量运动实验是必要的。
操作时应有监测仪,使之处于密切观察之下。
运动实验应有确切的条件分类:如按每天的时间分类;或服用药物及安慰剂后的时程;按餐后的时间分类。
方式的选择应基于医学产品的临床应用方式。
主要的客观指标为在以下时间下的最大作功负荷及/或总作功负荷:a:典型的心绞痛发作;b:S T-T改变;c:呼吸困难;d:最大心率;e:节律或传导性的紊乱;f:不正常的血压变化;g:过度疲乏。
a及b项直接与心肌缺血状态有关并应与c至g分开考虑,虽然同样重要,但后者不能作为抗心绞痛药的特异性指标。
应记录心率和收缩压。
目前技术已有能力发现缺血状态及研究心肌氧耗,将有其重要价值(如铊扫描、同位素血管造影)。
实验设计应包括有量效关系的研究。
具有血液动力学效应本身并不说明该医药产品在解除心绞痛作用上同样有效。
一旦假设有相似作用,应研究该产品的长期应用效果。
1.5临床研究1.5.1短期研究(e g.持续数周)应仔细设计和对照,为对比实验药物和其他药物的效果提供数据。
至少某些此类研究应与安慰剂双盲对照。
这些最初的研究应根据足够的关于剂量、作用时间和可能的药物不良反应的数据,以确定进一步的研究方式。
1.5.2中期研究(e g.持续6个月)用于研究在尽可能接近应用此药的人群中的疗效和安全性,以及长期应用后疗效的增加或降低。
部分此类研究应是对照研究。
疗效的标准可以是心绞痛发作的次数,硝酸酯服用的量和/或运动耐力。
硝酸酯服用量的数据应有所保留,除非明显持续较长时间,此时多不是心绞痛。
在某些研究运动耐力应系统调查。
退出率及退出原因、药物不良反应、心肌梗塞、尽可能查明原因的死亡都应记录。
应考虑突然撤药可能导致症状加重。
数据也应可以评价早期研究(关于药物不良反应)获得的结果,生产者希望做的特殊申明(关于作用机制)以及其他物质的可能的相互作用,一般由此类病人获得。
1.5.3长期研究(也见长期用药指南的注意事项)某些临床观察(e g.100例),应持续至少一年,以此时期在临床效应方面的任何变化,以及确定药物不良反应。
长期研究不要对照。
应记录退出的原因。
很显然,诱发心绞痛或EC G改变的任何研究计划必须考虑避免使病人遭受危险,参见A HJ1978; 95(No1):102～114的例子。
2.自发性心绞痛(静息心绞痛)自发性心绞痛(静息心绞痛)其特点是在休息时胸部不适和/或缺血发作,常不典型,不存在明显的诱发因素。
这往往是由于冠状动脉痉挛(血管痉挛性心绞痛)。
许多病人呈现‘混合性心绞痛,发生在有固定的冠脉狭窄处,这些病人应该单独研究。
痉挛可由增加冠脉张力的药物诱发,如:顺丁烯二酸,麦角新碱以及轻微的α受体兴奋剂或寒冷刺激,然而,这些实验是危险的,常规不要求做。
不过,如果研究者自己认为其对诊断和/或治疗是必需的,提供这类操作可以被接受的证据,并安排在冠心病监护病房进行,通过标准方法以减少危险性。
某些用于诊断劳累性心绞痛的方法可能在这一领域是有价值的,例如铊扫描或同位素血管造影。
应考虑以下特殊要点:时差变动;疾病的自发性变异很多;典型心肌缺血的短暂EC G改变时有发生而无胸痛;诊断困难和易发生严重并发症病人需住进CCU;疾病的严重性质所导致的伦理问题。
尽管新的评价方法将来可能实施,但是以下试验的总原则提供了与当前临床相适应的指南。
2.1病人的选择病人可以发生静息心绞痛(无并发症),伴有心电图缺血性改变和血管痉挛性心绞痛的血管造影证据。
最适于用目前可行的技术进行研究的病人是那些每天发生至少三次有痛性和/或无痛性缺血发作。
2.2临床研究所有对象应服短效硝酸酯类药用于缓解一次心绞痛发作的发生,这种用药应被记录下来。
2.2.1非常短期的研究(几天)应在特殊病房并在严密监测下进行。
用于以下一个或几个标准判断有效性:连续EC G监测发现的自发性或诱发性S T-T改变的发生;自发性或诱发性心绞痛发作的频率;短效硝酸酯类的应用。
安慰剂对照的双盲交叉研究是非常理想的并且可行的。
应密切观察双盲随机对照研究,尤其是安慰剂对照组。
报道,在血管痉挛性心绞痛的病人中,有发生急性心肌梗塞和猝死的可能。
然而,如果在这些实验中发生难治性心绞痛并伴有缺血EC G的证据,这些病人应退出实验,并给予适当治疗。
2.2.2中期研究(几周到几个月)新的化合物一般应与确定疗效的药物进行对照152实验。
主要的客观评价标准点:———胸痛的频率;———短效硝酸酯类药物的服用;———通过(每月)动态EC G监测发现的短暂S T段变化的次数;———治疗失败导致心绞痛不稳定或濒临发生心肌梗塞;———猝死。
以及最终对诱发实验的周期性反应。
应仔细监测药物不良反应。
应特别注意,可能发生撤掉药物后的反跳效应。
2.2.3长期研究发生血管痉挛性心绞痛的病人可能要治疗数月或数年;所以,在劳累性心绞痛的病例中,适合进行至少一年的长期研究。
当一种新物质被称对劳累性和静息性心绞痛有效时,应对每种心绞痛的性质相似且有代表性的人群进行临床观察(e g.100例;)。
当只研究静息性心绞痛时,考虑到这种研究的困难,少于100例也能接受;不过,病人例数应满足进行临床疗效观察和确定远期副作用。
E UROPEA N GUID A NCE O N CL INICAL INVESTIGATIO NS O NM ED ICAL P ROD UCTS FO R T HE TREATM E NT OF A NGINAZHAO De-Hen g J IAN G Bao-Qi*(Cen te r f or D r u g Ev al u at ion o f S t ate D r u g A d m i n ist r at ion,B ei j i n g,100050) *(T he Peo p le’s Hos p i t al,B ei j i n g M ed ical U n i ve rsi t y,B ei j i n g,100044)ABSTRACT Ba se d o n t he disti nctio n bet wee n a n g i na of effo rt a nd s p o nt a neo us a n g i na t he se not e s p ro vide g uida nce o n cli nical i nve sti g atio ns o n Me dical p ro duct s fo r t he t reat me nt of t he t wo t yp e s of a n g i na se p a rat el y.Fo r a n g i na of effo rt,t he p atie nt s i nvolve d i n cli nical t rials sho uld be suffe ri n g f ro m it st a bl y o ve r a p e rio d of at lea st a mo nt h.St udie s wit h t he use of p lace bo,co m p a rative t e st s a nd e xe rcise t e st s sho uld be do ne fo r seve ral wee ks,si x mo nt hs a nd o ne y ea r re s p ectivel y.Fo r s p o nt a neo us a n g i na,p atie nt s mo st suit a ble fo r cli nical i nve sti g atio ns a re t ho se e x p e rie nci n g p ai nf ul a nd/o r p ai nle ss isc hae mia e p iso de s recur ri n g at lea st t hree ti me s p e r da y.St udie s sho uld be p e rfo r me d i n a sho rt t e r m(so me da y s),a me dium t e r m(so me wee ks to so me mo nt hs)a nd a lo n g t e r m.Place bo-co nt rolle d,do uble-bli nde d cro sso ve r t e st is t he ideal de si g n fo r t he sho rt-t e r m st ud y.KEY WO RDS a n g i na;dr u g;g uida nce上接140页14.St a hel L.Al m C,Ek q uist B,et al.Mo nito ri n g f ree e xt racellula r val p roic acid b y micro dial y sis i n e p ile p tic p a2tie nt s.The ra D r u g Mo nit,1996;18:14～18.15.Ha r g reave s KM,Co st ello A.Glucoco rticoids su pp re ss levels of i m m uno reactive bra d y ki ni n i n i nfla me d tissue a sevaluat e d b y micro dial y sis p ro be s.Cli n Pha r macol The r,1990;48:168～178.T HE TEC HNI Q UE OF I N V I V O M ICROD IALYSIS SAM PL ING A NDITS APPL ICATIO N IN CL INICAL P HA RM ACOL O G YL IU Hui-Chen,HO U Ya n-Nin g(De p a rt m en t o f Cl i n ical Pha r m acolo gy,B et h u ne I n te r n at ion alPeace Hos p i t al,S hi j i az h u a n g,050082)ABSTRACT The t ec h ni q ue of i n v i v o micro dial y sis sa m p li n g ha s so me a dva nt a g e s o ve r t he t ra ditio nal sa m p li n g met ho ds.It allow s fo r co nti nuo us sa m p li n g wit ho ut o bvio usl y da ma g i n g t he tissue s of a ni mals o r huma n bei n g s.In2 t ro duce d directl y i nto t he a nal y sis s y st e m s,it re duce s t he p ro ble m s a ssociat e d wit h small volume micro dial y sat e,a nd allow s fo r t he a nal y sis of sa m p le s nea r real ti me.U p to now,t he t ec h ni q ue of i n v i v o micro dial y sis sa m p li n g ha s bee n a pp lie d to cli nical p ha r macolo g ical st udie s,e s p eciall y i n p ha r maco ki netic st udie s.KEY WO RDS i n v i v o micro dial y sis sa m p li n g;dr u g a nal y sis;p ha r macolo gy ki netics153。
