H2受体阻断药ppt课件

第六组： 郁明诚、佘晓健、 李贝贝、赵太阳
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小组成员：
佘晓健 李贝贝 赵太阳
刘沁 臧一佳 郁明诚
H2受体拮抗剂性质初探
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H2受体拮抗剂概述
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H2受体拮抗剂的举例分析
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雷历程
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H2受体拮抗剂概述
--构效关系
1. 碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂 。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位 取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3脒系统结构。 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4 个原子。
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合成路线
尼扎替丁
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剂型改造
消除不良臭味 制备Β -环糊精包合物 雷尼替丁虽然作用迅速，但是血药浓度达峰时间 短，体内消除快，目前日给药剂量较大. 制备控 释制剂
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临床应用
药物名称 雷尼替丁 西咪替丁 尼扎替丁
临床应用
消化性溃疡的 抑制胃酸分泌， 治疗，复发性 治疗胃及十二 治疗胃溃疡及 口腔溃疡，流 指肠溃疡，治 十二指肠溃疡
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雷尼替丁结构改造
• 雷尼替丁存在问题：
生物利用度低
• 药物化学家从雷尼替丁出发，得到了各种化合物
与烟碱类化合物结合，杀虫剂
枸橼酸盐，靶点改变，成为质子泵抑 制剂
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雷尼替丁结构改造
尼扎替丁(Nizatidine) 为新型强效的H2受体拮抗剂，能 抑制基础胃酸分泌，抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸 和胃酶分泌，较西咪替丁强4.8～17.8倍，口服作用时间达 8h以 上，对心血管、中枢神经系统和分泌系统无任何不良 影响；生物利用度高达95%

3.失眠 • 苯海拉明和异丙嗪可用于治疗失眠，特 别是因变态反应性疾病所致的失眠。
【不良反应】 不良反应】
• 第一代H1 受体阻断药最常见的不良反应 为镇静、嗜睡、乏力等中枢抑制现象。 服药期间应避免驾驶车、船以及高空作 业等。 • 其次是消化道功能障碍。 • 第二代H1 受体阻断药不良反应较少，阿 斯咪唑和特非那定偶尔可致致命性心血 管不良反应。
【临床应用 】 应用
• 主要用于治疗消化道溃疡，对十二指肠 溃疡疗效更佳，能迅速改善症状并促进 溃疡愈合。 • 此外，可用于卓-艾氏综合征（ Zollinger-Ellison syndrome） 以 及 其 他病理性胃酸分泌过多症。 • 还可用于胃食管返流症，治疗时每日剂 量分两次服用效果更好。
【药理作用】
• H2受体阻断药能可逆地与组胺竞争H2受体 • 该类药物最重要的作用是减少胃酸分泌。 能抑制基础胃酸分泌，以及组胺、五肽胃 泌素、拟胆碱药、进食等所致的胃酸分泌 ，减少胃液及胃蛋白酶分泌量，能促进溃 疡愈合。 • 此外，还可对抗组胺对离体心脏的正性肌 力作用和正性频率作用；并部分对抗组胺 引起的血管扩张和血压降低作用。
【临床应用】
1.变态反应性疾病 • 本类药物对Ι型变态反应的荨麻疹、枯草 热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效 果较好； • 对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有 良好的效果； • 对药疹和接触性皮炎有止痒效果，但对 已引起的皮肤损伤无效。
2.防止晕动病和呕吐 • 苯海拉明和异丙嗪对晕动病、妊娠呕吐 以及放射病呕吐有镇吐效果。防止晕动 病时需于乘车、船前半小时服用。
组胺受体阻断药 组胺受体阻断药 Antihistamines） （Antihistamines）
概述
•组胺（histamine）是一类内源性的生物 组胺（histamine） 组胺 胺，调节着广泛的细胞反应包括过敏反应 炎症反应、胃酸分泌等。 、炎症反应、胃酸分泌等。 • 1972年发现了H2受体阻断剂，把组胺受 1972年发现了 受体阻断剂， 年发现了H 体分为H 体分为H1、H2型 •近年来又在中枢神经的几个区域中发现了 近年来又在中枢神经的几个区域中发现了 受体， H3受体，它可能与组胺在中枢中的反馈调 节有关

2021/10/23 星期六
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药
理 学 pharmacology
[不良反应] 不良反应少，发生率为3%。主要有头晕、头昏、
口干、恶心、腹胀、失眠等。偶有皮疹、外周神经炎、 男性乳房化等。
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Hale Waihona Puke 药理 学 pharmacology
（四）促胃泌素受体阻断药 丙谷胺（proglumide）
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药
理 学 pharmacology
一、胃酸分泌抑制药 (一)H2受体阻断药
H2受体阻断药是一类强大的抑制胃酸分泌的药物， 能可逆性地与组胺竞争H2受 体，抑制各种原因引起的 胃酸分泌增多。临床上主要用于治疗消化性溃疡、上 消化道出血和嗜铬细胞瘤等。
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药
理 学 pharmacology
[药理作用] 奥美拉唑能选择性地浓集于壁细胞膜分泌小管系统，
与壁细胞H+-K+-ATP酶不可逆结合并灭活该酶而抑制 胃酸分泌，因而作用强而持久。
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药
理 学 pharmacology
[临床应用]
良性胃、十二指肠溃疡，以及手术后溃疡； 反流性食管炎 ； 应激性溃疡； 急性胃黏膜出血； 胃泌素瘤。
2021/10/23 星期六
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药
理 学 pharmacology
药物分类及代表药： 一、胃酸分泌抑制剂 （一）H2受体阻断药 ：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 等 （二）M受体阻断药 ：哌仑西平 、替仑西平 （三）胃壁细胞H+泵抑制药：奥美拉唑、兰索拉 唑 二、抗酸药：氢氧化镁、碳酸氢钠等 三、胃黏膜保护药：米索前列醇、恩前列醇、硫糖铝等 四、抗幽门螺杆菌药：羟氨苄西林、罗红霉素、甲硝唑等。

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• 【不良反应】 • 1.中枢神经系统反应 头晕、嗜睡、乏力 • 驾驶员和高空作业者工作时禁用 • 2.消化道反应 食欲减退、恶心、呕吐 • 3.其他反应：口干、视力模糊、尿潴留和排尿
困难 •பைடு நூலகம்偶粒C↓,溶血性贫血 • 特非那定和阿司咪唑偶致尖端扭转性窒性心动
过速。
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(二) H2受体阻断药 • 西咪替丁（cimetidine,甲氰咪胍） • 雷尼替丁（ranitidine） • 法莫替丁（famotidine） • 尼扎替丁（nizatidine） • 罗沙替丁(roxatidine) • 乙溴替丁（evrotidine）
第四十二章 影响自体活 性物质的药物
中国药科大学药理教研室
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一.组胺(histamine) 广泛存在于生物体内：心肌、肥大细胞、皮 肤、胃肠道、肺脏含量高、CNS 病理介质
刺激
肥大细胞
释放 组胺
+R 一系列生物效应
2
受体类 型
所在组织
支气管、胃肠、子宫 H1 皮肤血管
心房，房室结
效应
平滑肌收缩 扩张 收缩增强 传导减慢
• 3.第一代许多有温和的抗胆碱作用，二代无 • 4.止吐,抗晕动 ,氯苯丁嗪、美克洛嗪、地芬
尼多 • 5.异丙嗪的局麻作用较普鲁卡因强
• 咪唑斯丁—鼻塞
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【临床应用】 1.皮肤粘膜变态反应性疾病：
良效:荨麻疹，过敏性鼻炎、昆虫叮咬所致 皮肤瘙痒和水肿
有效：血清病、药疹、接触性皮炎 差：支气管哮喘(氮卓斯汀有效) 无效：过敏性休克 2.防晕止吐：晕动病及呕吐 (晕海宁,美克洛嗪、异丙嗪） 3.镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪，前者还可用于焦虑症
阻断药
苯海拉明、 异丙嗪及氯 苯那敏等

【药动学】大多口服吸收良好，部分药物有首关效应。

在体内代谢后大部分以原形经肾排出。

【作用与用途】H2受体阻断药通过阻断H2受体而抑制胃酸分泌。

对五肽胃泌素、迷走神经兴奋等引起的胃酸分泌也有明显的抑制作用，见抗溃疡药部分。

对心血管无影响，但可拮抗组胺的舒血管作用。

西咪替丁尚有免疫增强作用。

临床主要用于胃及十二指肠溃疡，改善症状，加速溃疡愈合。

也用于胃酸分泌过多症。

【不良反应】不良反应少，偶致便秘、腹泻、腹胀、皮疹、头痛、头晕等症。

长期应用可致阳痿、男性乳房肿大，据推测西咪替丁有抗雄激素作用。

还能抑制肝药酶。

【禁忌证】小儿、肝肾功能不全者慎用西咪替丁和雷尼替丁，孕妇忌用。

H2受体拮抗剂[主要品种]已知壁细胞表面有三种组胺受体:即乙酰胆碱受体,胃泌素受体和H2受体.用于阻断H2受体,抑制胃酸分泌的药物就称为组胺H2受体阻滞剂,也称为H2阻断剂或H2拮抗剂咪唑类：西咪替丁、奥美替丁呋喃类：雷尼替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁（和雷尼替丁相似）哌啶甲苯醚类：罗沙替丁、兰替丁1976年英国西咪替丁、1983年雷尼替丁、1986法莫替丁、1988年尼扎替丁、乙溴替丁具有抗HP胃粘膜保护H2拮抗的功能对嗜酒抽烟患者、拉夫替坦临床实验促进细胞再生。

[适应症]适用于治疗胃酸分泌增加的疾病，如胃、十二指肠手术溃疡，糜烂性胃炎，部分反流性食管炎，胃酸过多所致的胃痛、烧心、反酸。

对那些与胃酸分泌增加无关的疾病如部分功能性消化不良、胆汁反流性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌、胃肠痉挛、胃肠道寄生虫病没有十分显著的疗效。

适用于症状轻、非急性期的疾病。

[药理特点]雷尼替丁抑酸作用为西咪替丁的5-8倍，法莫替丁为西咪替丁的20-50倍。

西咪替丁溃疡停药后半年复发率为24%，一年复发率85%。

雷尼替丁治疗十二指肠溃疡需4-8周，胃溃疡需8-12周，突然停药后胃酸分泌会很快恢复原来水平，推荐递减法：由每天2次，减为每天1次，一周后改为隔日1次，逐渐停药。

法莫替丁可以治疗溃疡伴出血。

[不良反应]H2受体拮抗剂常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘、一过性转氨酶升高、间质性肾炎大多可逆等，西咪替丁还具有抗雄激素作用会出现男性乳房发育、男性性功能障碍、精子计数减少、溢乳，多出现在用药1个月后。

中毒反应主要表现在中枢神经系统如头昏、疲乏、口干、心动过缓、腹泻、肌痛，西咪替丁为著。

[H2受体拮抗剂用法]传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次。

近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。

H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
适应症
主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。
作用特点
H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部 分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。
药理作用
H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂 不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼 替丁、法莫替丁等三种H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。 相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度（EC50），以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规 剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。
近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃 疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还 具有以下显著的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有 在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌 环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患 者腹泻。因此，有学者认为，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌， 从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。临床观察也支持这一观点，即在睡前将H2受体拮抗剂一日剂量一次给药， 在溃疡愈合速度、症状缓解和安全性上均与一日剂量分次给药法相同，并且这种给药法可以提高溃疡病患者的用 药依从性。

抗酸药
H2受体拮抗药问世是治疗溃疡病的里程碑。


质子泵抑制药更进一步提高疗效。
抗幽门螺杆菌的治疗，使溃疡病可能得到根治。
（一）溃疡病的病理生理
抗溃疡因素
粘膜屏障 （HCO3-）
上皮细胞再生
局部血循环 细胞保护因子 PG等
致溃疡因素
胃酸过多 幽门螺杆菌
胆汁反流
胃蛋白酶原 遗传因素
吸烟
溃疡病的病理生理
常用H1-受体阻断药作用的比较
药 物
苯海拉明 异丙嗪 吡苄明
镇静程度
+++ +++ ++
止吐作用
++ ++ /
抗胆碱作用
+++ +++ /
作用时间（小时）
4～6 4～6 4～6
氯苯那敏
布可立嗪 美克洛嗪 阿司咪唑 特非那定 苯茚胺
+
+ + 略兴奋
+++ +++ -
++
+ + ++
4～6
16～18 12～24 10（天） 12～24 6～8
+++ 作用强；++ 作用中等；+ 作用弱；- 无作用
临床应用
1．变态反应性疾病 由组胺释放所引起的荨麻疹，枯草热和 过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。 2．晕动病及呕吐 苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪 对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动 病应在乘车、船前15～30分服用。

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抗溃疡药报告—H2受体抑制剂消化性溃疡发主在胃幽门及十二指肠处，是临床上的常见病、多发病。

消化性溃疡是消化系统疾病是常见的多发病之一，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。

据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％；日本为5～10％；德国为12.3％。

我国胃肠疾病平均发病率为11.43％据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。

消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺杆菌感染，导致保护机制减弱，胃肠粘被消化。

消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。

攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供因应。

此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。

胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和HCO3—，具有保护作用。

前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和十二指肠分泌粘液和HCO3—。

抑制胃酸分泌的药物可分为受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

前者包括M受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和促胃液素受体拮抗剂，由于组胺刺激增加的cAMP的作用比乙酰胆碱和促胃液素刺激增加的钙离子的作用大的多，故组胺受体H2拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胆碱药物和抗促胃液素药。

后者质子泵抑制剂抑制氢钾离ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一步可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。

所以下面主要介绍主要的是第一类药物H2受体拮抗剂。

一、第一代H2受体拮抗剂1.原理H2受体拮抗剂抑制组胺H2受体兴奋引起胃酸分泌作用。

2..发现历程早在1920以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，即表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。

早期研究发现组胺的有些作用和炎症过程中出现的症状类似，此研究促进了对组胺药物的研究，60年代,发现胃壁细胞存促进胃酸分泌的组胺H2受体,但组胺受体拮抗剂(现H1受体拮抗剂)只能治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。