2024年4月第14卷第8期
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.8 April 202433·综 述·
[基金项目]黑龙江省省属高校基本科研业务费项目
（2021-KYYWF-0485）。△牡丹江医学院药学院2021级药学专业在读硕士研究生▲
通讯作者替西帕肽用于2型糖尿病治疗的研究进展
孙 雪1△ 宋伟东2 任淞泽1 沈广志1▲
1.牡丹江医学院药学院，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属第二医院，黑龙江牡丹江 157011
[摘要] 替西帕肽是一种新一代糖尿病药物，由礼来公司开发，并于2022年5月获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市。替西帕肽基于多靶点激动剂与单一激动剂相比具有多重药理作用，是一种葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂。FDA批准替西帕肽皮下注射作为单一疗法或联合疗法，配合饮食和体育锻炼，以改善糖尿病患者的血糖水平。替西帕肽除了改善血糖控制外，该药物还能有效减轻体重、改善心脏代谢参数、改善血压、降低低密度脂蛋白、胆固醇和三酰甘油等。替西帕肽的有效性和安全性在一项超过1～5期临床试验项目中进行了评估，目前正在进行其他临床试验，以评估其在其他疾病中的应用。[关键词] 替西帕肽；2型糖尿病；胰高血糖素样肽1受体；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0033-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.08
Research progress in the treatment of type 2 diabetes mellitus
with tirzepatide
SUN Xue1 SONG Weidong2 REN Songze1 SHEN Guangzhi1
1. School of Pharmacy, Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China; 2. The Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China[Abstract] Tirzepatide is a new-generation drug for diabetes mellitus, which was developed by Eli Lilly and Company and approved by the Food and Drug Administration (FDA) for marketing in May 2022. Tirzepatide has multiple pharmacological effects based on multiple target agonists compared to a single agonist and is a dual agonist of glucose-dependent insulinotropic peptides and glucagon-like peptide-1 receptors. The FDA approved the subcutaneous injection of the tirzepatide as a single therapy or combination therapy, combined with diet and physical exercise, to improve the blood glucose level of patients with diabetes mellitus. In addition to improving blood glucose control, tirzepatide can also effectively reduce body weight, improve cardiac metabolic parameters, improve blood pressure, reduce low-density lipoprotein, cholesterol, and triacylglycerol, etc. The effectiveness and safety of tirzepatide have been evaluated in PhasesⅠ -Ⅴclinical trials, and other clinical trials are currently underway to evaluate its application in other diseases. [Key words] Tirzepatide; Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide-1 receptor; Glucose-dependent insulinotropic peptides
糖尿病发病机制研究及药物研发进展
全球2型糖尿病患者的数量日益增加，预计到2030年总数会上升至5.52亿。此外，糖尿病和糖尿病前期的患病率正在向更加年轻的人们蔓延，这将会使未来的局势更加严峻。随着人口老龄化、肥胖化，糖尿病患者还将如海啸般涌来，这对社会来说是一个沉重的负担，但是对药企来说，却是一块巨大的蛋糕，以下为整理的25个糖尿病候选药物。
除了列出的候选药物外，近年糖尿病治疗领域也有重大进展，包括糖尿病发病机制研究、糖尿病预测生物标志物及新的潜在候选药物研发进展等。
糖尿病机理研究最新进展
【1】Nature Genetics：影响胰岛素生成的遗传因素[1]
一项发表在Nature Genetics杂志上研究中，科学家们发现了三个新的，比较罕见的基因变异会影响胰岛素的产生，为研究糖尿病的遗传因素提供了新的线索。
在这项研究中，已经发现了在胰岛素加工和分泌过程中发挥重要作用的新基因。这项研究是第一次使用了外显子阵列基因分型新的工具来开展相关研究，新工具成本低于基因测序。
研究结果显示3个基因的特定突变体TBC1D30，KANK1和PAM与胰岛素生成或加工异常相关，即使对那些未患糖尿病的人也是如此。
【2】Diabetes：DNA变异影响糖尿病风险
Dundee大学研究人员已经找到一种DNA变异不仅影响患糖尿病的风险，同时也影响患者对治疗的反应。研究发现，DNA变异的健康志愿者在GLP-1激素刺激后有高达40％以上的胰岛素反应，这可能解释，为什么DNA变异的人罹患2型糖尿病的几率降低。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是一种激素，由肠道响应食物后产生。
根据荷兰科学家Leen 't Hart博士称：这是已知的，携带这种变异的人患2型糖尿病几率降低。我们已经能够证明为什么他们不太可能发展2型糖尿病。
GLP-1的功能之一是刺激胰腺分泌胰岛素，使饭后升高的葡萄糖浓度迅速返回到正常水平。虽然被证明DNA变体的患者不太可能发展2型糖尿病，研究却发现DNA变体的患者实际上对一类提高GLP-1功能的新型药物（DPP4抑制剂）治疗响应差。
糖尿病治疗中新型药物的研究
糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，它的主要特征是血糖水平升高。糖尿病患者需要长期控制血糖水平，以预防并发症的发生。随着科技的不断发展，越来越多的新型药物出现在糖尿病治疗领域中，这些新型药物能够更好地帮助患者控制血糖水平，提高生活质量。
目前，用于治疗糖尿病的药物主要包括口服药和注射药。口服药主要包括磺酰脲类药物、格列奈类药物、二甲双胍等，这些药物能够通过抑制肝糖原的合成和糖异生来控制血糖水平。注射药主要包括胰岛素和胰岛素类似物，这些药物能够通过促进葡萄糖的吸收和利用来控制血糖水平。新型药物的研究主要集中在口服药方面。
一、新型药物分类
根据作用机制的不同，新型药物主要分为GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等。
GLP-1受体激动剂是近年来开发出的一种新型药物，主要作用是刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，能够显著降低血糖水平。目前市面上的GLP-1受体激动剂主要包括艾塞那肽和利拉鲁肽等。这些药物不仅能够控制血糖水平，还能够减轻体重、改善胰岛素抵抗等。
DPP-4抑制剂是另一种新型药物，主要作用是通过减少胰岛素降解来提高胰岛素水平，从而降低血糖水平。市面上的DPP-4抑制剂主要包括西格列汀和沙格列汀等。这些药物口服方便、副作用小，并且不会引起高血糖反弹。
SGLT-2抑制剂是又一种新型药物，主要作用是减少肾小管对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平。市面上的SGLT-2抑制剂主要包括达格列净和帝格列净等。这些药物能够有效降低血糖水平，并且具有为糖尿病患者减肥、降低血压等好处。
二、新型药物的优点
相比传统口服药物，新型药物具有以下优点：
1. 降低低血糖风险：新型药物能够更好地控制血糖水平，减少低血糖发生的风险。
2. 减轻体重：GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂可以减少体重，对于存在肥胖的患者来说更加适用。
3. 副作用小：由于新型药物具有更高的选择性和更好的安全性，所以副作用相对较小。
糖尿病治疗药物的研究和发展
糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，世界卫生组织估计全球患糖尿病的人口已经超过4亿，而且数字还在不断增加。病因复杂，治疗难度大，常规药物治疗往往存在药效不足和不良反应等问题，因此糖尿病治疗药物的研究和发展一直备受关注。
1. 胰岛素治疗
胰岛素是一种最初和最有效的治疗糖尿病的药物，可以有效地调节血糖水平。但胰岛素治疗的弊端在于需要注射，在遵循治疗方案和药物剂量方面存在很高的要求，另外也容易引起低血糖反应等不良反应。
为了改善胰岛素治疗的不足，科学家们利用现代科技，开发了缓释胰岛素、胰岛素泵等新技术和新产品，从而改善了胰岛素治疗的使用效果和安全性。
2. 口服降糖药物
除了胰岛素外，许多口服降糖药物也被开发和使用。对于2型糖尿病患者，口服降糖药物是一种非常有效的治疗方式。
目前，市场上的口服降糖药物种类繁多，其中包括葡萄糖酸盐类、二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、肠促胰岛素分泌药等。
虽然口服降糖药物在治疗中的稳定性和安全性在不断提高，但副作用和耐受性依然是阻碍其进一步发展的重要问题。
3. 近年新药研究进展
近年来，为了寻找更高效、更方便、更安全的治疗方法，科学家们不断寻找新的治疗途径和新药物。 环氧酰胺分子、血糖调节酰胺类等温磷酰化酶类似物，以及去糖基肽分子等新型抗糖尿病药物正在陆续研发和上市应用。同时，针对新型药物的临床试验也正在进行中，将为临床实践提供更多有力的证据。
4. 个体化治疗的发展趋势
糖尿病发病机制复杂，治疗是一个复杂的系统工程。人们逐渐认识到，针对单个患者的治疗方法和方案是最优解。
目前，利用人工智能和大数据等技术就可以实现“个性化治疗”，可以针对每个患者的特殊情况和病情，制定最合适的治疗方式和去除不必要的治疗。
个体化治疗的应用，将大大增加糖尿病治疗的成功率和治疗效果，减少不良反应，从而促进糖尿病治疗药物的研究和发展。
结论：
糖尿病治疗药物的研究和发展日益重要，现有治疗方式存在很多不足，这就需要开发出更好的药物来改善现状。未来，科学家和医生们还需要不断努力和交流，开发更加有效、安全的治疗方法，最终促进糖尿病治疗的进步。
