组蛋白修饰与基因转录的调控

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组蛋白修饰调控植物水杨酸信号转导的研究进展

作者：洪林 杨蕾 李勋兰

来源：《植物保护》2018年第06期

摘要 真核生物中组蛋白翻译后共价修饰直接影响染色质空间结构变化，调控相关基因表达，在植物胁迫应答过程中起重要作用。水杨酸（salicylic acid，SA）作为植物中关键信号分子，诱导多种病毒、真菌及细菌病害抗性。本文简要介绍了植物细胞对病原菌的感知、转导信号产生与防御系统激活机制，着重阐述了组蛋白甲基化、乙酰化、SUMO化修饰、组蛋白变体H2A.Z等如何参与调控水杨酸转导途径应答基因的转录表达。

关键词 组蛋白修饰； 病原菌； SA信号

中图分类号： S 432.2

文献标识码： A

DOI： 10.16688/j.zwbh.2018004

Abstract The gene expression in eukaryotic organisms is regulated by the change of spatial

chromatin organization， which plays a very important role in the defense response of plant during

the infection by plant pathogens. Salicylic acid acts as a key signal molecule，indirectly inducing

systemic resistance against viral，fungal and bacterial attack. In this review，we simply introduced

the mechanisms of pathogen perception，signal transduction and stimulation of plant defense

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤相关基因的表观遗传调控及抗肿瘤作用分子机制研究

研究目的：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase

inhibitor,HDACi)作为一种高效低毒的靶向抗肿瘤药物正日益引起人们的广泛关注。目前已知HDAC抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone

deacetylase,HDACs)调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平,从而达到调控基因表达的目的,以逆转变异细胞表型、抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和/或凋亡。

一方面,HDACi可通过对核心组蛋白的乙酰化,调整染色质结构来实现对全基因表达的影响,即：染色质重塑；另一方面,HDACi通过对参与信号转导和转录的非组蛋白的乙酰化来影响基因的表达,进行其特有的“肿瘤转录治疗”。体内体外试验均表明很多HDACi具有低毒强抗癌作用,目前已有HDACi(SAHA和FK228)作为药物在临床得到了应用。

更多的HDACi(MS275、LBH589和PXD101等)则处在相应的药物研发阶段。HDACi选择性作用于变异细胞,除了诱导靶细胞周期阻滞、促分化、诱导凋亡外,还诱导机体的抗肿瘤免疫反应。

与传统的化疗药物相比,用HDAC抑制剂对血液和实体肿瘤进行治疗,显示了良好的疗效,副作用很少,具有较大的优势。然而,HDAC抑制剂作为一种新型的靶向抗癌药,其机制尚待进一步阐明。

随着分子生物学研究的深入,对各种HDACi抗肿瘤作用机制的深入研究将对更好地认识肿瘤发生机制,选择潜在的药物治疗靶点具有重要价值,并为未来寻找和发现活性更好的抗癌药物奠定基础。本论文主要从两个大的方面探讨HDACi的抗肿瘤机制。 一方面,我们发现SAHA(首个被美国FDA批准上市的HDAC抑制剂),通过增强肝癌细胞NK细胞活化受体NKG2D之配体MICA/B分子的表达而提高肝癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性,并在研究SAHA上调MICA/B的过程中,发现了miR-17-92基因簇的参与,并对SAHA对MICA和miR-17-92的表观遗传调控机制进行了深入研究。另一方面,我们与山东大学药学院药物化学研究所合作,根据已上市的羟肟酸类HDACi药效团模型全新设计合成了以四氢异喹啉为基础的新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-34,并且通过对ZYJ-34进行结构改造,获得了ZYJ-34的衍生物ZYJ-34a、ZYJ-34b和ZYJ-34c,其中ZYJ-34c表现出很好的抗肿瘤活性,特别是在乳腺癌和结肠癌,其酶抑制活性和体外、体内抑制细胞增殖活性均优于已上市的SAHA,具有重要研究开发价值。

12 科技前沿 Frontiers of science and technologyVOL.44,No.2 February.2019

组蛋白修饰调控水稻干旱应答新机制获揭示

干旱是限制植物生长、影响农作物产量的主要

非生物逆境之一。水稻，作为主要的粮食作物和

科学研究的模式植物，如何通过提高其自身的抗旱

性来提高粮食产量的稳产性，已成为农业可持续发

展、保障粮食安全的重要研究课题，而水稻抗旱应

答的分子机制研究也显得尤为重要。

近日，华中农业大学熊立仲教授课题组在《分

子植物》杂志在线发表了一篇研究论文。论文揭示

了组蛋白单泛素化修饰精细调控水稻干旱应答的新

机制，这对探究植物抗旱分子机理和抗旱遗传改良

具有十分重要的意义。

植物激素ABA（脱落酸）在植物逆境应答中发

挥重要的作用，ABA的信号转导受到多种机制调

节。熊立仲教授课题组之前的研究表明，OsbZIP46

是参与水稻ABA信号转导的重要转录因子，其功

能受到一个关键的结构域D的显著调控，该结构域

可以与负调控因子MODD互作并招募相关蛋白复合

体，从而抑制OsbZIP46功能。

本次研究发现，具有组蛋白H2B单泛素化功能

的E3泛素连接酶OsHUB2可以与OsbZIP46互作，同时作为一个正调控因子参与ABA信号转导和干

旱应答。该研究还发现，干旱胁迫过程中H2B单泛

素化修饰存在动态变化，该修饰在中度干旱胁迫后

显著上调，而在重度干旱胁迫又有所下降（相对中

度胁迫而言）。造成这一动态变化的原因可能是由

于MODD对H2Bub1修饰也存在负调控：MODD可

以通过招募具有组蛋白H2B去单泛素化酶活性的

OsOTLD1负调控H2B单泛素化修饰。

结合该课题组的相关研究，可以总结出一个

以OsbZIP46为核心的干旱应答精细调控网络，包

括初期的逆境信号级联扩大（SAPK类激酶磷酸化

OsbZIP46、OsHUB2提高H2Bub1修饰水平）和后

期的信号消减（MODD招募表观调控因子OsTPR3-

HDA702和OsOTLD1负调控OsbZIP46转录活性、

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源-于-网-络-收-集 浅谈组蛋白修饰与基因调控研究进展

摘要：组蛋白是染色体基本结构—核小体的重要组成部分，其N—末端氨基酸残基可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种共价修饰。组蛋白修饰对基因表达的调控有类似DNA遗传密码的调控作用。组蛋白修饰的相关研究，对认识相关基因的功能、进一步了解基因的调控机制具有重要意义。

关键词:组蛋白修饰；基因调控

The Research Progress of Histone modification and Gene regulation

Abstract: Nucleosome constitutes chromation is a basic unit in eukaryote. Its N-terminal amino

acid residues can occur acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination and other

covalent modification. Histone modification on the regulation of gene expression similar DNA

genetic code of regulation. Histone modification of the study on the awareness of the relevant

gene function, and further understanding of gene regulation mechanism is of great significance.

Key words: Histone modification; Gene regulation

前言：展和多种生物基因序列尤其是人类基因序列的掌握，基因调控即遗传信息是如何精密调控和准确表达的成为新的研究热点。基因表达是一个受多因素调控的复杂过程。表观遗传学即DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变,这种影响基因转录活性而不涉及DNA 序列改变的基因表达调控方式可以使一些基因失活，导致病理的产生，其病因主要是一些抑制基因被沉默或一些沉默的基因被激活从而导致基因表达的变化 [1,2]。