大环内酯类抗生素
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大环内酯类及其它类抗生素
非淋菌性尿道炎
大环内酯类抗生素是治疗非淋菌性尿道炎的首选药物，可有 效杀灭支原体、衣原体等病原体。
梅毒
大环内酯类抗生素也可用于治疗早期梅毒，尤其适用于青霉 素过敏的患者。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起胃炎、消化性溃疡 和胃癌等疾病的主要病因之一。大环 内酯类抗生素可与其它抗生素联合用 于根除幽门螺杆菌的治疗方案。
VS
耐药性监测与控制
为应对细菌耐药性问题，加强耐药性监测 和采取控制措施至关重要。医疗机构和实 验室应定期监测病原体对抗菌药物的敏感 性，及时发现耐药菌株，并采取有效的感 染控制措施，以防止耐药菌的传播。
药物安全性问题
不良反应与药物相互作用
大环内酯类抗生素在使用过程中可能出现一 些不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等 。此外，这类药物可能与某些药物发生相互 作用，影响疗效或增加不良反应的风险。
耐药性产生较慢，但一旦产生则较为严重。
05
大环内酯类抗生素的未来发展与挑战
新药研发进展
新型大环内酯类抗生素的研发
随着细菌耐药性的不断增强，新型大环内酯类抗生素的研发成为重要方向。目前已有多 种新型大环内酯类抗生素进入临床试验阶段，这些新药在抗菌谱、药代动力学和组织穿
透性等方面有所改进，以满足临床治疗的需求。
四环素类抗生素
抑菌性抗生素
四环素类抗生素是一类广谱抑菌性抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用。这类抗生素对大多 数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，常用于治疗立克次体病、支原体感染、衣原体感染等 疾病。
氨基糖苷类抗生素
杀菌性抗生素
氨基糖苷类抗生素是一类具有氨基糖苷结构的抗菌药物，主要包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。这类抗生素具有杀菌作 用，对革兰氏阴性杆菌和部分革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性，常用于治疗肺炎、肠道感染、尿路感染等疾病。
大环内酯类抗生素
（四）、对心血管疾病作用
有研究表明
动脉粥样硬化患者的粥样斑块中 可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体 这与冠 心病的发病有一定的关系大环内酯类抗生素 具有降血脂的作用 对心血管疾病有较好的治 疗效果。
（五）、对呼吸系统疾病的作用
大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外
在 呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用对呼吸系统 感染和炎症弥漫性泛细支气管炎哮喘有一定 的治疗作用。 大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者 因反复感染而产生的痰量 改善肺功能。
(4) 对肝脏的毒害: 在正常剂量时对肝脏的毒害较 小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等， 一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、 琥乙红霉素、阿奇霉素等，对肝脏的毒性更大应短 期减量使用，故肝功能不全者应慎用。 (5) 对中枢神经系统的副作用，有报道克拉霉素和 阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉烦躁焦虑 头晕失眠恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至 消失 。
大环内酯类毒性较ห้องสมุดไป่ตู้，主要不良反应有：
(2) 局部刺激: 注射给药可引起局部刺激， 故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可 引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1% 以下，且静滴速度不宜过快。 (3) 过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反 应严重时应停药。
大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：
（二）、耐药机制
氯霉素、克林霉素和林可霉素在细 菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯 类相近或相同，因此，大环内酯类抗生 素与这些药物在联合使用时可能发生拮 抗作用，引起细菌耐药。
细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的 方式主要有以下几种：
靶位的结构改变 产生灭活酶 摄入减少 外排增多
动物医学-抗生素《大环内酯类》
大环内酯类理化特性弱碱性，微溶于水。
水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。
所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）代表药物第一代大环内酯类：红霉素（14元环）乙酰螺旋霉素麦迪霉素（16元环）吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）抗菌作用1.抗菌谱较窄：2.对G+菌和部分G-菌有抗菌作用；3.对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；4.对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。
5.通常为抑菌药，高浓度时杀菌。
耐药性与其他类抗生素无交叉耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全的交叉耐药性。
作用机理生长期抑菌剂，作用于50S核糖体亚基，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27 、L22 蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。
对哺乳动物核糖体无影响。
红霉素内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素易产生耐用性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎（碱性溶液中抗菌效能强）不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状泰乐菌素（畜禽专用）可与铁、铜、铝、锡等金属离子形成络合物而失效。
对革兰氏阳性菌的作用弱于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。
应用：1.防治鸡支原体病的首选药2.促生长，可做饲料添加剂3.浸泡种蛋不良反应：肌注局部刺激，增强聚醚类抗生素的毒性。
替米考星（畜禽专用）半合成畜禽专用抗生素。
药动学：肺组织、乳中药物浓度高。
药理作用：广谱，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体抗菌活性强于泰乐菌素。
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素
冯立庭
大环内酯类
• 大环内酯类：是具有大环内酯的一类抗生 素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳 性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基 团和糖衍生物以苷键相连形成的大分子抗 生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
大环内酯类分类：
1.14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克 拉霉素、地红霉素等；
药动学：
大环内酯类抗生素是快速抑菌剂，口服后不 耐酸，但酯化可增加口服吸收。在碱性环境 下抗菌活性较高。组织浓度相对较高，皮下 组织及胆汁中药物浓度明显高于血药浓度， 主要经胆汁排泄，有肠肝循环。
大环内酯类抗生素特点：
1、均具有大环内酯的共同结构，为无色碱 性化合物。 2、抗菌作用与抗菌谱相似，属“窄谱抗生 素”医学学习网搜集整理，主要作用于革 兰氏阳性菌及某些革兰氏阳性球菌。 3、与其它常用抗生素无交叉耐药性。 4、毒性较低。
大环内酯类用药监测
1.监护用药过程中是否出现肝损害及肝酶懂 得变化，避免与其他肝毒性药物合用。
2.静脉快速滴注大环内酯类药物可发生心脏 毒性，主要表现为心电图复极异常、心律 失常，Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动 过速，甚至可发生晕厥和猝死。因此，用 药期间应关注这些变化，一旦发现药物引 起的异常，应及时停药或采取其他措施。
大环内酯类抗生素适应症：
1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳 糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于 以下感染： ①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌 株所致的上、下呼吸道感染； ②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝 织炎； ③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
2.15元大环内酯类：阿奇霉素；
3.16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉 素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙 霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。
冯立庭
大环内酯类
• 大环内酯类：是具有大环内酯的一类抗生 素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳 性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基 团和糖衍生物以苷键相连形成的大分子抗 生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
大环内酯类分类：
1.14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克 拉霉素、地红霉素等；
药动学：
大环内酯类抗生素是快速抑菌剂，口服后不 耐酸，但酯化可增加口服吸收。在碱性环境 下抗菌活性较高。组织浓度相对较高，皮下 组织及胆汁中药物浓度明显高于血药浓度， 主要经胆汁排泄，有肠肝循环。
大环内酯类抗生素特点：
1、均具有大环内酯的共同结构，为无色碱 性化合物。 2、抗菌作用与抗菌谱相似，属“窄谱抗生 素”医学学习网搜集整理，主要作用于革 兰氏阳性菌及某些革兰氏阳性球菌。 3、与其它常用抗生素无交叉耐药性。 4、毒性较低。
大环内酯类用药监测
1.监护用药过程中是否出现肝损害及肝酶懂 得变化，避免与其他肝毒性药物合用。
2.静脉快速滴注大环内酯类药物可发生心脏 毒性，主要表现为心电图复极异常、心律 失常，Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动 过速，甚至可发生晕厥和猝死。因此，用 药期间应关注这些变化，一旦发现药物引 起的异常，应及时停药或采取其他措施。
大环内酯类抗生素适应症：
1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳 糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于 以下感染： ①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌 株所致的上、下呼吸道感染； ②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝 织炎； ③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
2.15元大环内酯类：阿奇霉素；
3.16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉 素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙 霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。
第二章之大环内酯类抗生素_兽医药理学.
注意
（1）新生仔畜肝脏代谢率太低，因此对新生仔畜 毒性大。 （2）本品偶可引起溶血性贫血、间质性肾炎、急 性肾功能衰竭。 （3）红霉素针剂忌用氯化钠或其它无机盐溶液作 为溶媒，以免沉淀。临用时先用灭菌注射用水溶解 然后用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1%， 注射速度应缓慢。 （4）马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。 （5）肌注时有刺激性，宜深部肌注。静注速度要 缓慢，静脉注射时应避免药液外漏。
螺旋霉素
药效学 本品耐酸，难溶于水，常用盐酸盐易溶于水。抗菌 作用与其它大环内酯类抗生素相似，但效力比红霉 素差。主要对葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰 氏阳性菌，部分革兰氏阴性菌、支原体、钩端螺旋 体和立克次氏体有效。本品毒性是本类药物中最低的。 用途 主要用于防治鸡的葡萄球菌病和支原体病。也可用 作种蛋消毒剂或猪的饲料添加剂。但欧盟从2000年 开始禁用本品作饲料添加剂。
药物相互作用
二、理化性质 （1）四环素与红霉素针剂配伍后，溶液效价降低， 并有混浊沉淀，两药联用尚可加剧肝功能损害。 氯化钠、氯化钾等。 （2）维生素C不宜与红霉素混合静脉滴注，易出现混浊。 （3）红霉素在酸性溶液中（包括葡萄糖液）不稳定。 液体pH值越低，经过时间越长，对红霉素效价影响越大， pH6~7时比较稳定。阿司匹林、维生素B6。 （4）碱性药物可减少红霉素在胃酸中的破坏，并增强 抗菌效力。但碳酸氢钠与红霉素肠衣片合服，可使红霉 素在胃内受破坏，药效降低。与碳酸氢钠注射液混合游 离碱析出。 三、不良反应 糖皮质激素与红霉素有协同免疫抑制作用。
五、大环内酯类抗生素
种类 红霉素、白霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、北里霉 素、泰乐菌素、替米考星 。
药效学 本类药物属于生长期抑菌剂。主要对需氧革兰
第四章 大环内酯类抗生素
斜面孢子培养基组分(％)：淀粉1.O、硫酸铵 O.3、氯化钠O.3、玉米浆1.0、碳酸钙O.25、琼 脂2.2，pH7.O～7.2。
斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控 制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不 利。
琼脂的质量对％左右，避光培养。 因为光会抑制孢子的形成。培养7～10天斜面上长 成白色至深米色孢子，色泽新鲜、均匀、无黑点， 背面产生红色或红棕色色素。
3．蒽沙大环内酯抗生素
蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素 (ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯 类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个 脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不 相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型 示意见图4-2。
❖ 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内 酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。
一、红霉素的发酵工艺流程
二、产生菌的培养
红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的 菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色 素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色， 孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢 子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以 冷冻管保存的孢子质量好。
红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种 子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。
每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外， 还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于 前批孢子，可用于生产。
摇瓶种子培养基(％)：淀粉4.0、糊精2.0、蛋白 胨5.0、葡萄糖1.0、黄豆饼粉1.5、硫酸铵0.25、 氯化钠0.4、硫酸镁0.05、磷酸二氢钾0.02、碳酸 钙0.6，pH7.0。接种后于28～35℃在摇床培养， 待菌丝生长浓厚，接入发酵罐。
1．多氧大环内酯抗生素
按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环 三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结 有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺 基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用 的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环 的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。
斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控 制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不 利。
琼脂的质量对％左右，避光培养。 因为光会抑制孢子的形成。培养7～10天斜面上长 成白色至深米色孢子，色泽新鲜、均匀、无黑点， 背面产生红色或红棕色色素。
3．蒽沙大环内酯抗生素
蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素 (ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯 类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个 脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不 相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型 示意见图4-2。
❖ 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内 酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。
一、红霉素的发酵工艺流程
二、产生菌的培养
红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的 菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色 素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色， 孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢 子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以 冷冻管保存的孢子质量好。
红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种 子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。
每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外， 还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于 前批孢子，可用于生产。
摇瓶种子培养基(％)：淀粉4.0、糊精2.0、蛋白 胨5.0、葡萄糖1.0、黄豆饼粉1.5、硫酸铵0.25、 氯化钠0.4、硫酸镁0.05、磷酸二氢钾0.02、碳酸 钙0.6，pH7.0。接种后于28～35℃在摇床培养， 待菌丝生长浓厚，接入发酵罐。
1．多氧大环内酯抗生素
按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环 三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结 有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺 基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用 的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环 的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。
大环内酯类抗生素的合理应用
03
大环内酯类抗生素的合理选用
根据感染部位与病原体选择
总结词
针对不同感染部位和病原体，应选择 适宜的大环内酯类抗生素。
详细描述
对于上呼吸道、皮肤软组织等感染， 通常选择阿奇霉素；对于肺炎、腹腔 感染等下呼吸道感染，红霉素是首选； 对于军团菌感染，大环内酯类抗生素 是首选药物。
根据患者情况选择
总结词
注意事项：大环内酯类抗生素不适用 于流感、水痘等病毒性感染，同时需 注意与其他药物的相互作用。
下呼吸道感染
01
下呼吸道感染包括支气管炎、肺 炎等，大环内酯类抗生素对于治 疗敏感菌引起的下呼吸道感染具 有良好疗效。
02
注意事项：在使用大环内酯类抗 生素时，需注意观察病情变化， 及时调整治疗方案。
皮肤和软组织感染
皮肤和软组织感染包括疖、痈、蜂窝织炎等，大环内酯类抗生素对于治疗敏感菌 引起的皮肤和软组织感染具有良好疗效。
注意事项：在使用大环内酯类抗生素时，需注意观察病情变化，避免长期使用， 防止耐药菌株的产生。
性传播疾病
性传播疾病如淋病、非淋球菌性尿道炎等，大环内酯类抗生 素对于治疗这些疾病具有一定的疗效。
大环内酯类抗生素的合理 应用
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类抗生素的临床应用 • 大环内酯类抗生素的合理选用 • 大环内酯类抗生素的不良反应与注意
事项 • 大环内酯类抗生素的耐药性与未来展
望
01
大环内酯类抗生素概述
定义与分类
定义
大环内酯类抗生素是一类具有大 环内酯环结构的抗菌药物，通过 抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作 用。
遵循医生的建议，按照规 定的剂量和疗程使用抗生 素，避免自行增减剂量或 停药。
加强耐药监测
第39章 大环内酯类及其他抗生素(药理学人民卫生出版社第8版)
临床应用：
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏； 2. 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎的
首选药。 3.是支原体、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、
白喉带菌者的首选药* 4. 拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预
防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。
不良反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害： （如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，
三、体内过程
口服吸收好，广泛分布于组织和体液，骨组 织中浓度高，不易透过血脑屏障
22
四、临床应用
1.金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致 呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等； 2.厌氧菌感染引起的口腔、腹腔、盆腔感染； 3.外用治疗G+菌引起的化脓性感染。
五、不良反应
胃肠道反应和菌群失调；二重感染；偶见过敏反应和 肝功能异常、黄疸等。
体内过程
①口服部分吸收 ②组织分布广泛：骨骼和牙齿 ③肝脏代谢，肾排出
天然四环素类
临床应用 首选
立克次体 → 斑疹伤寒； 支原体 → 肺炎。
不良反应 ① 胃肠反应 ② 二重感染 ③ 对骨、牙生长的影响 ④ 其它
半合成四环素类
多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应
E. 抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌 答案 37
B型题
问题11～15 A.青霉素 B. 舒巴坦 C. 红霉素 D. 林可霉素 E. 万古霉素 11. 可用于抗生素引起的假膜性肠炎 12. 属-内酰胺酶抑制剂 13. 预防感染性心内膜炎可用 14. 急性骨髓炎可用 15. 军团菌感染可用
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏； 2. 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎的
首选药。 3.是支原体、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、
白喉带菌者的首选药* 4. 拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预
防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。
不良反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害： （如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，
三、体内过程
口服吸收好，广泛分布于组织和体液，骨组 织中浓度高，不易透过血脑屏障
22
四、临床应用
1.金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致 呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等； 2.厌氧菌感染引起的口腔、腹腔、盆腔感染； 3.外用治疗G+菌引起的化脓性感染。
五、不良反应
胃肠道反应和菌群失调；二重感染；偶见过敏反应和 肝功能异常、黄疸等。
体内过程
①口服部分吸收 ②组织分布广泛：骨骼和牙齿 ③肝脏代谢，肾排出
天然四环素类
临床应用 首选
立克次体 → 斑疹伤寒； 支原体 → 肺炎。
不良反应 ① 胃肠反应 ② 二重感染 ③ 对骨、牙生长的影响 ④ 其它
半合成四环素类
多西环素 (deoxycycline, 强力霉素) 抗菌谱、作用机制同前 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应
E. 抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌 答案 37
B型题
问题11～15 A.青霉素 B. 舒巴坦 C. 红霉素 D. 林可霉素 E. 万古霉素 11. 可用于抗生素引起的假膜性肠炎 12. 属-内酰胺酶抑制剂 13. 预防感染性心内膜炎可用 14. 急性骨髓炎可用 15. 军团菌感染可用
大环内酯类抗生素
第二节大环内酯类抗生素十四或十六元大环内酯药。
环上羟基与氨基糖形成碱性苷。
化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。
主要代表：红霉素红霉素：1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。
水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。
原因为：6位羟基，9位羰基。
2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。
3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。
4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。
分别为：琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。
胃酸中稳定，是无味红霉素。
克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。
在酸中稳定。
罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。
改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。
阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。
对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。
第三节氨基糖苷类抗生素：特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。
2.氨基碱性，可形成盐。
3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。
4.须注射给药。
5.多手性碳，有旋光性。
6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。
代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素”阿米卡星又名丁胺卡那霉素。
卡那霉素半合成衍生物。
是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。
侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。
活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。
耳肾毒性发生率低，程度轻。
硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。
硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。
大环内酯类抗生素的发展和
疗效与安全性评价
疗效
大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌有很好的治疗效果，尤其是对于耐青霉素的金黄色葡萄球菌等细菌 ，大环内酯类抗生素常作为治疗的首选药物。在临床应用中，它们的治疗效果显著，被广大医生认可 。
安全性
大环内酯类抗生素的安全性较高，但仍存在一些不良反应，如胃肠道不适、皮疹、头痛等。少数患者 可能出现严重的过敏反应，如过敏性休克。因此，在使用大环内酯类抗生素时，需要密切观察患者的 情况，及时调整治疗方案。
04
大环内酯类抗生素的挑 战与前景
耐药性问题与挑战
耐药性增加
随着大环内酯类抗生素的广泛使用，细 菌对大环内酯类抗生素的耐药性逐渐增 加，给临床治疗带来了严重挑战。
VS
耐药机制多样
细菌通过多种机制产生对大环内酯类抗生 素的耐药性，包括药物外排泵的增加、目 标位点的修改以及酶降解等，这使得开发 新的抗生素策略变得更加复杂。
阿奇霉素的问世
随着研究的深入，科研人员又开发出了阿奇霉素等大环内酯 类抗生素。相比红霉素，阿奇霉素具有更广的抗菌谱和更长 的半衰期，进一步提高了治疗效果。
近年来的发展趋势
01
耐药性问题
随着大环内酯类抗生素的广泛使用，细菌对其耐药性逐渐增强，成为临
床治疗的一大挑战。因此，研究新型大环内酯类抗生素以克服耐药性问
结构和特点
结构
大环内酯类抗生素的分子结构中含有 一个大环内酯环，环上连接着不同的 功能基团，如糖苷基、羟基等。
特点
这类抗生素具有广泛的抗菌谱，对革 兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有良 好的抗菌活性，且不易引起过敏反应 。
作用机制
抑制细菌蛋白质合成：大环内酯类抗生素主要通过抑制细菌核糖体的功能，阻断细 菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。
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第40章 大环内酯类抗生素 Macrolides
1
【目的要求】
1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作 用及应用、不良反应；
2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌 特点；
3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用； 4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。
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2
大环内酯类抗生素
疗效肯定，无严重不良反应，常用 作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选
5. 血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度
高于血药浓度
6. 不易透过血脑屏障
7. 主要经胆汁排泄，进行肝肠循环
8. 毒性低微
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5
大环内酯类抗菌谱
1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌 4.非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原
具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗 生素的交叉耐药性。
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17
泰利霉素
据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销 售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了 30.29%，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的 扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭 的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严 重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并 增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引 发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应 。从而使泰利霉素市场愿景夭折。
首过效应明显，生物利用度低。
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15
阿奇霉素 azithromycin
唯一15元环
抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用，且 强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用 ；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰 期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即 可；不良反应轻。
克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
精选ppt
13
特点（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高；
2.血药浓度及组织浓度高；
3.半衰期延长；
4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；
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16
泰利霉素
全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今 为止用于临床的惟一酮内酯类药物。
泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日 首次在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二 年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素 在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰 、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。
第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）
泰利霉素等 不引起MLS耐药 抗菌谱广，耐药较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s
亚基结合，抑制蛋白质合成
2. 各药间有不完全交叉耐药
3. 碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液
4. 口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率
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11
常用制剂
乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。
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12
第二代大环内酯类
体、弓形虫、非典型分支杆菌
对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌
有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。
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6
作用机制
作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA 位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。
自1952年红霉素问世以来，已有 100多种，其中进入临床的有20～30种，根据 其来源和药动学规律可分为三代。
药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者
的替代品。
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3
第一代：天然产品
包括红霉素及所有16元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳
定，生物利用度低，胃肠道反应多。
第二代：半合成产品
克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等
提高对酸稳定性，延长半衰期，生 物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒 性低，不良反应少。
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏 感性。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎 及结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
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10
红霉素 erythromycin
〔体内过程〕 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠 上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁 中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚 集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 〔不良反应〕 胃肠道反应，静注可发生静脉炎 。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药 热、耳鸣等。
1. 产生灭活酶
酯酶、磷酸化酶、葡
萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶
2. 靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲
基化
3. 摄入减少、外排增多 膜成分改变，药
物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生 能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大 环内酯类耐药。
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9
红霉素
链霉菌培养液中提取获得
erythromycin 代表药
5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；
6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；
7.不良反应较少
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14
克拉霉素 clarithromycin
特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、 肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定 ，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在 组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于 红霉素。
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7
作用机制 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基 t–RNA移位；
16元大环内酯类抑制肽酰基的 转移反应；
与50S亚基上的L27、L22蛋白质 结合，促使肽酰基t–RNA从 核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无 影响
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8
耐药机制
1
【目的要求】
1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作 用及应用、不良反应；
2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌 特点；
3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用； 4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。
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2
大环内酯类抗生素
疗效肯定，无严重不良反应，常用 作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选
5. 血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度
高于血药浓度
6. 不易透过血脑屏障
7. 主要经胆汁排泄，进行肝肠循环
8. 毒性低微
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大环内酯类抗菌谱
1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌 4.非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原
具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗 生素的交叉耐药性。
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泰利霉素
据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销 售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了 30.29%，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的 扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭 的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严 重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并 增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引 发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应 。从而使泰利霉素市场愿景夭折。
首过效应明显，生物利用度低。
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15
阿奇霉素 azithromycin
唯一15元环
抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用，且 强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用 ；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰 期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即 可；不良反应轻。
克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
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13
特点（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高；
2.血药浓度及组织浓度高；
3.半衰期延长；
4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；
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16
泰利霉素
全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今 为止用于临床的惟一酮内酯类药物。
泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日 首次在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二 年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素 在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰 、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。
第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）
泰利霉素等 不引起MLS耐药 抗菌谱广，耐药较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s
亚基结合，抑制蛋白质合成
2. 各药间有不完全交叉耐药
3. 碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液
4. 口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率
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11
常用制剂
乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。
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第二代大环内酯类
体、弓形虫、非典型分支杆菌
对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌
有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。
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6
作用机制
作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA 位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。
自1952年红霉素问世以来，已有 100多种，其中进入临床的有20～30种，根据 其来源和药动学规律可分为三代。
药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者
的替代品。
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3
第一代：天然产品
包括红霉素及所有16元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳
定，生物利用度低，胃肠道反应多。
第二代：半合成产品
克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等
提高对酸稳定性，延长半衰期，生 物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒 性低，不良反应少。
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏 感性。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎 及结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
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10
红霉素 erythromycin
〔体内过程〕 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠 上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁 中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚 集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 〔不良反应〕 胃肠道反应，静注可发生静脉炎 。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药 热、耳鸣等。
1. 产生灭活酶
酯酶、磷酸化酶、葡
萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶
2. 靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲
基化
3. 摄入减少、外排增多 膜成分改变，药
物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生 能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大 环内酯类耐药。
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9
红霉素
链霉菌培养液中提取获得
erythromycin 代表药
5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；
6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；
7.不良反应较少
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克拉霉素 clarithromycin
特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、 肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定 ，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在 组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于 红霉素。
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7
作用机制 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基 t–RNA移位；
16元大环内酯类抑制肽酰基的 转移反应；
与50S亚基上的L27、L22蛋白质 结合，促使肽酰基t–RNA从 核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无 影响
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耐药机制