Fudosteine福多司坦杂质列表集

微波促进合成药物福多司坦的研究任绮男;刘冬青;张宇峰;张力婉【摘要】Fudosteine is a new kind of expectorants with a lot of advantages, which is expected to become a substitute of similar drugs. It is expected to be a substitute of other similar drugs. In this article, Fudosteine was synthesized under microwave irradiation with L-cysteine and allyl alcohol as the starting materials. The optimum condition of the reaction was obtained by experiment, when L- cysteine to allyl alcohol is 1 : 4.5 in 10 mL distilled water, under 38 ℃, reacti ng for 3 min, the yield was up to 92.74% with 99% purity.%福多司坦是一种具有诸多优点的祛痰剂,有望成为同类药的替代品.采用L-半胱氨酸与丙烯醇直接在微波照射下进行反应合成祛痰药物福多司坦,探讨了最优的实验合成条件.实验确定,微波促进合成福多司坦的最佳条件是反应物配比为1∶4.5,反应温度为38℃,微波反应时间为3 min,蒸馏水用量为10 mL,此时实验收率可达92.74%,纯度为99%.【期刊名称】《河南工程学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2012(024)003【总页数】3页(P53-55)【关键词】祛痰剂;福多司坦;微波辅助合成【作者】任绮男;刘冬青;张宇峰;张力婉【作者单位】天津工业大学材料科学与工程学院,天津300387;天津工业大学材料科学与工程学院,天津300387;天津工业大学材料科学与工程学院,天津300387;天津工业大学材料科学与工程学院,天津300387【正文语种】中文【中图分类】O621.3福多司坦，(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，是一种新型的半胱氨酸衍生物，其结构如图1所示.药理实验证明其具有抑制杯状细胞增生、促进浆液性气管分泌及抑制气管炎症等诸多作用，目前主要用于治疗支气管炎和呼吸道充血等疾病.因其适应证广、潜在市场广阔、临床有效率优于同类药、不良反应的发生率低(8.4%)、对胃肠的刺激性轻等独特优点，可望成为同类药品的替代产品[1].图1 福多司坦的结构Fig.1 The structure of fudosteine福多司坦合成路线主要有两种，如下：(1)L-半胱氨酸与卤代丙醇在碱性条件下反应，产品经酸化和氨水洗涤，得到福多司坦[2].此方法步骤繁琐，操作复杂，产品会有较多损失，致使产率降低.(2)L-半胱氨酸与丙烯醇在紫外照射下反应生成福多司坦.此方法简便，但产品杂质多使后处理复杂化且反应时间过长[3].微波合成法[4-5]有加热速度快、加热均匀、产物易纯化、产率高等特点，所以本研究探索了用微波法代替紫外促进法合成祛痰药物福多斯坦，对实验条件进行了优化.1 实验部分1.1 试剂和仪器实验中的微波发射源为南京汇研微波系统工程有限公司MG08-2B型微波实验仪，L-半胱氨酸购自天津市博迪化工有限公司，丙烯醇购自上海晶纯试剂有限公司. 1.2 微波法合成福多斯坦将10 mL蒸馏水、1.2 g的L-半胱氨酸(0.01 mol)加入反应器，室温下采用磁力搅拌使原料溶解于水中，加入适量丙烯醇，放入微波反应器中，设定好所需温度和时间，令其反应，然后将体系后处理.向上述产品溶液中加入100 mL无水乙醇，静置过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到较纯的福多司坦.产品采取1H NMR对其结构进行了表征(CDCl3, δ ppm)：2.5～2.6 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，2.8～3.1 ppm (S—CH2—CH—NH2, 2H)，3.5～3.7 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，3.7～4.0 ppm(CO—CH—N, 1H)，4.5～5.2 ppm (NH2, 2H).2 结果与讨论从反应物的配比、反应温度、反应时间和蒸馏水用量等几个方面考察了实验条件对产率的影响，得出了最佳的反应条件.2.1 反应配比及温度对产率的影响分别选取38 ℃和60 ℃进行实验，为提高产率并使主原料充分转化，考察了固定L-半胱氨酸改变丙烯醇的用量对产率的影响.表1 配料比及温度对产率的影响Tab.1 Variation of yield with starting material composition and temperature配料比38 ℃60 ℃产量/g产率/%产量/g产率/%1∶11.5184.360.5731.841∶1.51.5385.470.7441.341∶31.6491.621.583.801∶4.51. 6692.741.6290.501∶61.4379.891.5687.151∶7.51.6893.851.5486.031∶90.73 9.101.3776.541∶180.6838.001.4379.89从表1可知，在一定的比例下，产率随丙烯醇用量的增多而增大，配比为1∶7.5时产率达到最高.继续加大丙烯醇用量，产率反而下降且产物中出现蓝色物质，怀疑是丙烯醇用量过大导致过量的丙烯醇在微波作用下发生聚合反应所致.综合产物有效利用及考虑到丙烯醇的毒性及用量，确定合成的最佳配比采用L-半胱氨酸和丙烯醇的摩尔比为1∶4.5.在38 ℃和1∶6条件下，产率偏低，是由于产品处理不当造成泼洒，没有体现出规律性.对于丙烯醇用量较大配比，如1∶9和1∶18，升高温度使产率有很大升高，但其最高产率还是出现在38 ℃的反应体系里.2.1.1 反应时间对产率的影响考察了几个不同反应时间下产物的产量和产率，如图2所示，在前3 min之内，福多司坦的产率不断提高.而后,延长辐射时间，产率变化不大，故选择3 min为最佳反应时间.2.1.2 微波辐射反应的蒸馏水用量选择在反应配比为1∶4.5、温度为38 ℃、反应时间为3 min的条件下，考察了蒸馏水用量对产率的影响，结果见图3.图2 反应时间对产物产率的影响Fig.2 Variation of yield with reacting time图3 蒸馏水用量对产率的影响Fig.3 The relationship of yield with water实验中，L-半胱氨酸在水中溶解度极低，蒸馏水用量过少，反应进行不完全，造成产物浪费和产率降低.蒸馏水用量过多，产物溶解也较多，给之后的产品分离带来困难.通过实验，确定蒸馏水的用量为10 mL时，产率最高.3 结论通过以上实验及其分析，可知采用微波来促进药物福多司坦的合成是一个高效率的方法.实验确定，微波促进合成福多司坦的最佳条件是反应物配比为1∶4.5，反应温度为38 ℃，微波反应时间为3 min，蒸馏水用量为10 mL，此时实验收率可达92.74%，纯度达99%.【相关文献】[1]汪爱民.福多司坦片治疗慢性呼吸道疾病的祛痰作用观察[J].医药导报,2007,26(11)：1306-1308.[2]Yoshikuni.Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative[P].US:5047428,1991.[3]王亚江,刘福景.祛痰药福多司坦的合成研究[J].天津药学,2006,18(5)：73-74.[4]张先如,徐政.微波在有机合成化学中的应用及进展[J].合成化学,2005,13(1)：1-5.[5]卢立泓,陶建伟,柳思敏.L-谷氨酸-γ-乙基酯的微波合成方法研究及分析[J].上海应用技术学院学报：自然科学版,2008,8(2):140-143.。

核准日期：2013年10月24日修改日期：2015年06月30日福多司坦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：福多司坦片英文名称：Fudosteine Tablets汉语拼音：Fuduositan Pian【成份】本品主要成份为福多司坦。

化学名称：(2R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫基)丙酸。

化学结构式：分子式：C6H13NO3S分子量：179.24【性状】本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺、慢性阻塞性肺气肿、非典型分枝杆菌病、肺炎、弥漫性泛细支气管炎等呼吸道疾病的祛痰治疗。

【规格】0.2g【用法用量】口服。

成人每次0.4g（2片)，一日三次，餐后服用。

根据年龄、症状适当调整剂量。

【不良反应】原研产品临床试验中，总病例634例中，49例（7.7%）发生68例次不良反应。

其主要症状表现为，食欲不振9例次（1.4%）、恶心呕吐8例次（1.3%）、头痛6例次（0.9%）、腹痛5例次（0.8%）、胃灼热、腹泻及便秘4例次（0.6%）。

原研产品上市后监测中，总共4,486例的病例中共有68例（1.5%）发生73例次不良反应。

主要症状包括皮疹10例次（0.2%）、恶心7例次（0.2%）、消化不良和瘙痒症各4例次（0.1%）、感觉减退、腹部不适和腹泻各3例次（0.1%）。

（1）严重不良反应肝功能损害、黄疸（发病率未知）：服用本品时可能出现伴有AST、ALT、ALP、LDH等升高的肝功能损害以及黄疸，应密切观察，若出现异常应停止给药，并采取适当处理措施。

（2）同类药物的严重不良反应皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell综合征）：据报道，本品同类药（L-羧甲司坦）可引发上述不良反应，故给予本品时应密切观察，若出现类似症状应停止给药，并采取适当处理措施。