网络药理学研究进展

文献缩述
２ ０ １ ５ 年 ４ 月 第 １ 卷总 第 ７ 期
匿药卫
网络 理 学研 究 进 展
邹 毅
江西省赣州卫生学校
江西
赣州 ３ ４ １ ０ ０ ０
［ 摘 要］ 网络药理学结束 了“ 一 个药物 、 一个靶标、 一种疾病” 为主导的传统药物研发模 式， 开启 了一种多靶标与 多种疾病间复杂 网状 关 系的新研 究模 式。本 文综述介绍 网络药理 学在 多个层面的研 究和应用， 展 望了网络药理学未来的发展方向。 ［ 关 键 词 ］ 网络 药理 学 ； 生 物 网络 平衡 ； 药 物作 用机 制 ； 药物 重 定 位 ［ 中图分类号 ］Ｒ９ ６ ［ 文献标识码 ］ Ａ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ １ ６ ７ １— ５ ６ ７ ５ ． ２ ０ １ ５ ， ７ ． ２ ５ ６ 用可明显提高单一肿瘤药 物的敏感性 ， 将此 方法扩展 到全基 因组网 １ 网络药理学的理论基础 网络药 理学是英 国 Ｄ ｕ ｎ ｄ ｅ ｅ大学药 理学 家 Ｈ ｏ ｐ ｋ ｉ ｎ ｓ在 ２ ０ ０ ７年率 络层面上。如 Ｗｈ ｉ ｔ ｅ ｈ ｕ ｒ ｓ ｔ 等将高通量和高 内涵 的细胞筛选平 台与全 先提出并系统阐释 的一个全新概念 。它从系统生物学相关的协同 平衡 的角度 出发 阐释疾病 的发生机 制和发展 过程 、 从改 善或恢 复生 致死基因筛 选实验体系 ， 发现并 鉴定 了一 系列紫杉醇 处理条件 下能 物网络平衡 的整体观 角度认识药 物的作用机 制并指 导新药 的开发 ， 选择性降低细胞存活率 的基因靶标 ， 得 出了与紫杉醇 相关 的协 同致 是生 物学、 计算科学 、 生物信息学等多学科基本理论和研 究技术综合 死基 因网络。硼替佐米与紫杉醇联用的药物组合 现已应 用于临床研 集成 的结果 。 究 中 。 １ ． １ 系统生物学 。根据美国科 学院院士莱诺 伊 ・ 胡德 提出的观点 ， ２ ． ４ 网络药理学对新药发现 的影响 。网络 药理学为新 药研发 提供 系统生 物学是在细胞 、 组织 、 器官和整体水平下研究结构 和功能各异 了全新的视角。首先 ， 药物靶点可通过 网络药理学 的研究 来寻找 、 优 的所有 组成成分 的相互作 用关系 ， 以及在特定条 件下这 种关 系的变 化或确认 ， 对新药 的发现具有 重要 的指 导意义 。其次 通过对生 物学 化， 并通过生物信息学来定量 阐明和预测生物功能 、 表 和行为 。生 网络的分析 ， 可以为多 靶点药 物设计 、 优化 和机制 阐明提供 重要 信 息 。在药 物靶点发现 中， 各种不 同的网络被构 建和不 同的模 型算法 物系统具有 涌现性 、 复杂性和鲁棒性 的特点。 系统生物学要求 研究 基 因或蛋 白质等 生物 大分子 时 ， 要将 “ 水 被开发 ， 如使用 与疾病相关 的生理通路联合 其已知 的药物和药 物靶 平” 和“ 垂直” 统一起来 ， 既要纳入 多层 次 、 多类型 的生物信息 又要考 点构建 网络 ， 预测生 物药过 程 一 药物 相关性 ， 所 建立 的模 型预 测的 虑时间顺序 因素 。据此 ， 药物的作用靶点不再是单一分子 ， 而 是多个 ２ ０ ７ ８个相关性中有 ４ ０ １个已经进入临床试验 。 ２ ． ５ 网络药理学对中药现代 化研究 的影 响。基于系 统生物 学的多 分子 的组合 、 某一信号转导通路甚至多个通路的组合。 １ ． ２ 网络 生 物学 和 生物 网络。 网络 生物 学 的 概 念是 Ｂ ａ ｒ ａ ｂ ａ ｓ ｉ 和 靶观点是 中医药理论与网络药理学 的共 同理论基 础。王冬梅 等根 Ｏ ｌ ｔ ｖ ａ ｉ 于２ ０ ０ ４年提 出的， 他们将 复杂生 物系统 中的各种 生物大 分子 据银屑病 的发病机制以及 治疗 方法 ， 从数据库 中选择 与银屑病 密切 及其相互作用抽象表达 为一个生 物网络 ， 采用数 学领域 图论 的研究 相关有复合物晶体结构 的靶标蛋 白， 运用 Ａ ｕ ｔ ｏ Ｄ ｏ ｃ ｋ ４ ． ０软件筛 选出 方法 和网络拓扑学模 型研 究生物 网络。根据 网络生 物学的观 点 ， 生 与靶标相互作用 的分子 ， 用Ｃ ｙ ｔ ｏ ｓ ｃ ａ ｐ ｅ ２ ． ８ ． １软件构建多个 网络 图， 并 物网络平时维持在稳态或 称平衡态 ， 机体则 处于健 康状态 。当一定 对这些网络进行拓扑学分 析。研究 发现 ， 大 多数 四物 汤中的 活性分 的原 因引起生物 网络平衡被扰乱或打破时机体 出现疾病 。药 物的治 子与多个靶标存在相互作用 ， 推测 四物汤的作用机制 主要 是通过 ： 金 疗作用 的本 质就 在 于恢 复 生 物 网络 的平 衡 或 减轻 平 衡 的被 破 坏 属蛋 白酶 、 表皮生长 因子受体 抑制血管新 生 ； 一氧化 氮合酶 、 二 氢叶 程 度 。 酸还原酶抗炎 ； 维 甲酸受体 ＾ ｙ 一１ ／ ｃ ｔ 抑制细胞增 殖 ， 达到缓解银 屑病 １ ． ３ 生物网络平衡理论。勒夏 特列原理 是一个 定性预 测化学 平衡 皮损的炎症及血管增生状况。 点 的原理 。其主要 内容为 ： 在一个已经达到平衡的反应 中 ， 如 果改变 ３ 结 语 影响平衡 的条件 之一 ， 平衡将 向着 能够 减弱这 种改 变 的方 向移 动 。 作为药理学新兴分支学科的网络药理学尽管受 限于当前 实验数 该原理 同样适用于生物网络平衡 ， 并具体化为生物 网络 的鲁 棒性 ， 即 据 ， 其研究远没有达到能 系统地解释生命 现象的要求 。但相信 随着 机体对 内外环境的变化和攻击具有一定的容忍能力 。根据 勒夏列 疾病和药 物相关数据的不断积累 ， 合成生物学 的进展 ， 以及网络计算 特原理 ， 疾病状态实质是机体 的生物 网络平衡在 特定原 因的影 响下 方法和计算 软件 的发展与完善 ， 网络药理学也必将得 到快速发展 ， 为 发生 了改变 ， 而药 物 的作用 是使 平 衡 向能够 减 弱这 种 改变 的方 向 新药研发 提供更多有意义的信息。 参考文献 移动 。 ［ １ ］ Ｈ ｏ ｐ ｋ ｉ ｎ ｓ ＡＬ ． Ｎ ｅ ｔ ｗ ｏ ｒ ｋ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ［ Ｊ ］ ． Ｎ ａ ｔ Ｂ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ７， ２ 网络药理学的应用 ２ ． １ 网络药理学 在研究 药物作用机制 上的应用。张新庄 、 萧伟 等利 用 网络药理学方法研究 、 阐释 热毒宁注 射液抗流感 病毒 的分子作 用 机制 。他们根据分子对接计算结果 ， 得 出具有 活性的药物分 子 ， 将分 子与靶蛋 白导入 Ｃ ｙ ｔ ｏ ｓ ｃ ａ ｐ ｅ ２ ． ８ ． １ 网络分析软 件 ， 构建 出热毒 宁注射 液分子与靶蛋 白作用网络。通过分 析发现热 毒宁注射液 中的多数分 子具有多靶点特性 ， 其中的 １ ５个活性分子经体外 实验结果表 明高网 络度和高介数木犀草素呈现较强的抑制 Ａ型流感病毒活性 。 ２ ． ２ 网络药理学在 药物重定位 中的应 用。药物重 定位研 究一个 重 要方 向就是基于网络或表 型的药物 重定位技 术。ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ等采用基 于 网络相似性推理的方法 ， 应用 Ｆ Ｄ Ａ批准 的 １ ２ ４ ８ ３个药 物和实验 获得 的靶点 一药物结合 ， 建立了相应网络 ， 并预测 一些 新的药物 一靶 点相 互作用 。对其中 ４ Ｏ 个 药物进 行 了体外 实验 检测 ， 结 果表 明， 其中５ 个老药具有新作用。分别是 白三 烯 Ｄ 受体拮抗剂 孟鲁 司特具有 抑 制二肽肽酶 一Ⅳ的作用 ； 双氯 芬酸 、 辛伐他 汀 、 酮康 唑和伊 曲康 唑具 有雌激素受体结合活性 。 ２ ． ３ 网络药理学在药物组合设计 中的应用 。实 验证明 ， 药物组合联