线粒体复合物酶与基因对应表

MERRF家系与多向性氧化磷酸化受损有关， 主要是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ受到损伤。氧化磷 酸化酶缺陷程度与临床症状严重程度成正比。
80％～90%患者mtDNA的tRNA基因的第8344 位A→G突变，小部分在同一基因的8 356位T→C突 变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ。 该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，蛋白 质合成受阻。
2)mtDNA4977缺失致聋
研究表明,mtDNA4977缺失的发生与老化有关； 内 耳 和 蜗 核 组 织 中 mtDNA4977 缺 失 与 老 年 聋 的 发 生有关。
由于细胞内线粒体有成百上千个mtDNA拷贝，在细胞分裂 时它们又被随机分配到子细胞中，这样线粒体遗传就不同 于核基因的孟德尔遗传。在正常组织中，所有的mtDNA分
子都是一致的，称为同质性。
如果mtDNA发生突变，造成在同一细胞或同一组织中两种 或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型，
生型漂变，经过无数次分裂后，细胞可达到同质性。
如果通过遗传瓶颈存活下来的一个线 粒体碰巧携带一种突变基因，那么这个基因 组就能够确保该线粒体类型在发育完成之后 的个体中的数量。
6.阈值效应
由mtDNA突变所致的表型表达与核基因的显 性或隐性表达不同，主要是由某种组织中野生型与 突变型mtDNA的相对比例以及该种组织对线粒体的 ATP产生的依赖程度所决定的。 突变mtDNA的数目需达到某种程度才足以引 起某种组织或器官功能的异常，这称为阈值效应。
复合体Ⅰ由30多个多肽组成，其中7个由mtDNA编码。 复合体Ⅱ由4个nDNA编码的多肽构成。 复合体Ⅲ由10个多肽构成；1个由mtDNA编码。 复合体Ⅳ由13个多肽构成，3个由mtDNA编码。 复合体Ⅴ由12个多肽组成，2个由mtDNA编码。

化学渗透假说内容(Mitchell,1961)：
电子传递链各组分在线粒体内膜中不对 称分布，当高能电子沿其传递时，所释放的 能量将H+从基质泵到膜间隙，形成H+电化学 梯度。在这个梯度驱使下， H+穿过ATP合成 酶回到基质，同时合成ATP，电化学梯度中 蕴藏的能量储存到ATP高能磷酸键中。
2021/6/2
2021/6/2
（2）前体蛋白跨线粒体内外膜
线粒体表面的受体识别跨膜前体 蛋白，并在线粒体外膜蛋白GIP参与 下，前体蛋白通过线粒体内外膜的接 触点进入到线粒体基质中。
进入到线粒体基质中导肽被导肽 水解酶MPP（mitochondrial processing peptidase）和导肽水解酶 激酶PEP（ processing enhancing protein）水解。
◆ 电子传递方向按氧化还原电势递增的方向传递 (NAD+/NAD最低，H2O/O2最高)。
◆ 高能电子释放的能量驱动线粒体内膜三大复合物（ H+-泵）将H+从基质侧泵到膜间隙，形成跨线粒体 内膜H+梯度（能量转化）。
◆ 电子传递链各组分在膜上不对称分布。
2021/6/2
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2、氧化磷酸化作用与电子传递的偶联
ATP合成酶复合体在结构上象一部极为 精密的分子“水轮机”装置。当H+流顺浓 度梯度跨膜转运回流时，驱动“涡轮”（基 部F0因子）和与之相连接的“转子”（柄部） 转动，继而引起结合于“转子”另一端的 “叶片”（头部F1因子）发生一定的构象变 化，结果使ADP与Pi合成ATP分子，并被释 放出来。 2021/6/2
F1因子的3个β亚基 在“转子”转动驱带下 发生构象变化。 3个β亚 基在同一时刻处于不同 的构象状态；每一个β亚 基催化合成1个ATP时， 均要顺序经历与核苷酸 结合的三种不同构象状 态：紧密结合态（T态）、 松散结合态（L态）和空 置态（O态）。在质子流 的推动下， 3α3β 6聚体 相对于转子旋转1200时， 各β亚基随之发生一次构 象变化，使对ATP、 ADP和Pi的亲和力产生 变化；或结合，或发生 解离。

电子传递链组分及反应序列示意图
两条主要的呼吸链 复合物Ⅰ→辅酶Q → Ⅲ →细胞色素 c → Ⅳ （电子供体：NADH） 复合物Ⅱ →辅酶Q → Ⅲ →细胞色素 c → Ⅳ （电子供体：FADH2）
线粒体-电子 传递链.mov
葡萄糖的细胞氧化
电子传递和氧化磷酸化：
当电子从NADH或FADH2经呼吸链传递给氧形 成水时，同时，电子传递过程中释放的能量被用于 ADP磷酸化形成ATP，这一过程称为氧化磷酸化。
六. 线粒体与医学
（二）线粒体与疾病
1、抗线粒体抗体（AMA） AMA主要出现在原发性胆汁性肝硬化病人的血清中，常
用于黄疸及肝病病因的辅助诊断。 阳性见于：原发性胆汁性 肝硬化及自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、 进行性系统性硬化症、干燥综合征
2、药物和毒素对线粒体的影响 甲状腺素、磷化物等使线粒体发生肿胀而破裂；
氧化磷酸化是生成ATP的一种主要方式。
氧化磷酸化的偶联机制：化学渗透假说。
化学渗透假说
1961年，由英国的生物 化学家米切尔（Mitchell） 提出氧化磷酸化的化学渗透 假说，他因此获得了1978年 诺贝尔化学奖
化学渗透假说
基本思想： 线粒体内膜上的呼吸链起质子泵的作用，
利用高能电子传递过程中释放的能量将H 电离形成的H+泵出内膜外，造成内膜内外 的一个H+浓度梯度。 H+顺浓度梯度进入线粒体内部时, 失去的 势能则通过ATP合成酶的作用转化为化学 能储存在ATP分子中.
六. 线粒体与医学
（四）线粒体某些组分的治疗作用
例：细胞色素C －CO中毒、新生儿中毒、肺功能不全、 高山缺氧、心肌炎即心绞痛的急救和辅助用药；
辅酶（NAD＋）－进行性肌肉萎缩和肝炎、冠心病、心 肌炎等

线粒体呼吸链超级复合物研究进展1. 线粒体呼吸链超级复合物的定义与结构MRCSC)是线粒体内进行能量产生的关键生物合成途径。

它由一系列蛋白质复合物组成，包括复合物I、复合物II和复合物III。

这些复合物在细胞内协同作用，将电子传递给氧气分子，从而实现氧化磷酸化过程，产生ATP。

MRCSC的研究对于理解线粒体生物学、代谢调控以及疾病发生机制具有重要意义。

复合物I(Complex I)是MRCSC的第一阶段，主要负责电子传递。

它由酮戊二酸脱羧酶(ketoglutarated enzyme,ALDH)、辅酶Q还原酶(coenzyme Q reductase,CoQR)、黄素蛋白(flavin protein,FMN)和细胞色素c氧化酶系统(cytochrome c oxidase system,COX)等蛋白质组成。

复合物I在线粒体内膜上形成一个环形通道，将电子从NADH 或FADH2传递给氧分子。

复合物II(Complex II)是MRCSC的第二阶段，主要负责电子传递的稳定性维持。

它由细胞色素c氧化酶(cytochrome coxidase,COXII)、细胞色素c氧化酶还原酶(cytochrome c oxidase reductase。

COXIII)等蛋白质组成。

复合物II通过调节氧化还原电位和膜通透性，维持复合物I中电子传递的稳定性。

复合物III(Complex III)是MRCSC的第三阶段，主要负责电子传递的最终释放。

它由细胞色素c氧化酶还原酶复合物(COXIII)、细胞色素c氧化酶还原酶复合物II和细胞色素c氧化酶还原酶复合物IV等蛋白质组成。

复合物III在线粒体内膜上形成一个通道，将经过复合物II稳定后的电子释放到线粒体外膜上，参与质子泵和ATP 合成酶等其他生物合成途径。

研究人员对MRCSC的结构和功能进行了深入研究，揭示了其在能量代谢中的关键作用。

通过对线粒体基因组的测序分析，发现了许多与MRCSC相关的基因和调控因子，为进一步理解MRCSC的功能提供了重要的基础数据。

第九章 线粒体（mitochondrial）
线粒体是 细胞内的 “动力工
生物的各种活动都需要能量。 厂”
为 线
何 粒
线 体
粒 如
体 何
能 提
提 供
供 能
能 量
量 ？
？
内容简介
线粒体的生物学特征 线粒体与能量转换
线粒体与疾病 小结
线粒体概述：
1、有机物→分解代谢→能量; 2、存在于除红细胞以外的一切真核
Mitochondria distributed in skeletal muscle
（三）功能区隔
• 分为外膜、内膜、膜间隙和基质四部分。
Schematic view of mitochondrion
(一)大小:为较大的细胞器,直径约0.5-1.0um
(二)数目:数百至数千不等,一般为1000-2000
细胞中; 3、能量的80%由线粒体提供。
第一节 线粒体的生物学特征
一．线粒体的结构： 光镜下呈线状、粒状或杆状，不同 生理条件下形状、大小、数目及分 布不一。
An TEM image of mitochondrion
（二）分布
• 多分布在细胞功能旺盛的区域，可向这些区域迁 移，微管是其导轨、马达蛋白提供动力。
线粒体dnamtdna编码线粒体的trnarrna和蛋白质剑桥序列含有37个基因定位于22种trna2种rrna编码13种蛋白质只有很少有非编码的序列mrna不含内含子1有自己的蛋白质翻译系统2所编码的蛋白质是在线粒体内的核糖体上进行的3所编码的rna和蛋白质并不运出线粒体外4用于蛋白质合成的所有trna都是由mtdna编码的5mtdna为裸露的不与组蛋白结合6mtdna位于基质内或依附于内膜7mtdna具有自我复制的能力以自身为模板半保留复制可分布整个细胞周期线粒体中由自身合成的蛋白质仅占10其余均为细胞核基因组编码

磷酸化
38ATP
五、线粒体的半自主性

1.线粒体有独立的遗传系统 1.mtDNA是环状，裸露，信息量较 小，有独立的编码系统,和细菌DNA 相似。 2.mtDNA可进行自我复制，转录自 己的mRNA、tRNA、rRNA 3.有自己的核糖体，能独立合成线 粒体蛋白质（电子传递链酶复合体 中的亚基：细胞色素C氧化酶、ATP 酶复合体F0的亚基等） 4. mtDNA所用遗传密码和“通用” 的遗传密码不完全相同。
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复制 转录 组成 Phe
H链
L链
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返回
结束
Cytb 基因 （1个） ATP酶复合体 (2个 组成成分基因)
Pr基因(13个)
CytC氧化酶 (3个 亚单位基因 ) N A D H 脱 (7个 氢酶基因 )
M基因组
37个基因
rRNA (2个) 基因 tRNA基因(22个)
转换的主要部位。 上页 下页 返回 结束
一、线粒体的形态
光镜下形态
大小
线状
直径约0.5~1um
颗粒状
故名线粒体
图1 成纤维细胞线条状线粒体
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图2 家兔肝脏细胞颗粒状线粒体
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图3 蝙蝠肝脏细胞棒状线粒体
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线 粒 体的结 构----显微 结构
上皮细胞颗粒状线粒体 图中箭头所示颗粒状线粒体
电镜下的形态
短棒状 或小球状
线粒体是由双层单位膜包围而形式的囊状小体
• 形态多变性：线状
粒状
粒状（低渗膨胀）
线状（高渗伸长）
短
长（生长）
数目多变性： 不同细胞中数目不同，约1--50万个不等。 一般代谢旺盛细胞中线粒体多，反之则少；

（一）形态:多种多样：线状、粒状或杆状。
• 直径 0.5~1μm，长 1.5~3.0μm，在胰脏外分泌
细胞中可长达10~20μm，称巨线粒体。
管状嵴线粒体
（二）数量分布
• 肝细胞约1300个线粒体，占细胞体积的20%，许 多哺乳动物成熟的红细胞无线粒体。 • 通常分布在细胞功能旺盛的区域。 –在肾细胞中靠近微血管，在精子中分布在鞭 毛中区。
小鼠肾曲管上皮细胞冰冻蚀刻
二、线粒体的化学组成
（一）主要化学成分 • 蛋白质、脂类和水分子 • 蛋白占干重的65-70%，脂类占25-30%。 • （二）酶的定位分布
（三）电子载体
• NAD、黄素蛋白、细胞色素、铁硫蛋白、辅酶Q等。
• 1、NAD：即烟酰胺嘌呤二核苷酸（nicotinamide
布。
• 用超声波破碎线粒体，形成颗粒朝外的小膜泡，称
亚线粒体颗粒，具有正常的电子传递和磷酸化的功
能。
• 用细胞色素c的抗体能够抑制完整线粒体的氧化磷
酸化，但不能抑制亚线粒体颗粒的氧化磷酸化，为
什么？
Chemiosmotic Theory
（五）ATP合酶（ATP synthetase）
• 状如蘑菇，属F型质子泵。
• 其要点如下：
• 1．ATP酶利用质子动力势，发生构象改变，
改变与底物的亲和力，催化ADP与Pi形成
ATP。
• 2．F1具有三个催化位点，但在特定的时间， 三个催化位点的构象不同（L、T、O），与 核苷酸的亲和力不同。
• 3．质子通过F0时，引起c亚基构成的环旋转，
从而带动γ亚基旋转，由于γ亚基的端部是高度
krebs1953诺贝尔奖三羧酸循环tricarboxylicacidcycletca?电子传递链又称呼吸链主要成分是线粒体内膜上的蛋白复合物这些复合物进行电子传递h的传递及氧的利用产生h2o和atp222四电子传递偶联氧化磷酸化fmnfesfmnfescytccytbfescytacyta3??电子传递链电子传递链就是通过一系列的氧化还原反就是通过一系列的氧化还原反应将高能电子从应将高能电子从nadhnadh或或fadhfadh22最终传递给最终传递给分子氧分子氧生成??同时随着电子能量同时随着电子能量生成水水

有机物氧化时需O2分解成无机物（CO2 H2O）
细胞呼吸(cellular respiration) ：细胞利用氧氧化有机 物成为无机物（CO2 H2O），同时释放能量的过程。与 动物中呼吸现象相似，也称为生物氧化(biological oxidation) 或细胞氧化(cellular oxidation)。 细胞获能与非细胞获能的区别： 本质上无区别
①发现：1894年，德· Altmann发现，基本形状为线状、粒状
的颗粒，变形为哑铃型、分枝型；1897年Benda命名为线粒体， 所有真核细胞都有线粒体。大小? ②数目：数百上千, 数目与功能相关，心肌、肝脏、骨骼肌含 量丰富，淋巴细胞中线粒体少至只有几个 脑部？
③位置：分泌腺细胞中线粒体围绕分泌泡，肌细胞中线粒体围
4CO2 +6NADH+6H+ 2+ 2FADH+2HSCoA+2ATP 1分子的葡萄糖经无氧氧化、 丙酮酸脱氢和TAC循环， 共产生了6分子的CO2和 12对高能H、 4分子ATP
6．三羧酸循环能量储存方式：
① 以高能磷酸键直接生成2ATP ②以高能氢原子（4对H）一般认为是高能电子，由 NAD+和FAD+携带
②转运过程：
蛋白质合成后→分子伴侣去折叠（HSP70、HSP60、HSP10； NAC)→导肽引导,ATP水解→内外膜转位接触点，ATP水解→穿 膜（电荷引力和分子绞力）→导肽切除,分子伴侣帮助折叠。
第三节 细胞呼吸与能量转换
一、引言 ：非细胞细胞获能量：
燃烧有机物
化学能变热能、光能等
本质是物质氧化反应，释放化学能
转运条件：
导肽(1eader sequence)。N端一段20~80个氨基酸序列，富含带正电 荷氨基酸和疏水氨基酸，形成一边正电荷一边是疏水的螺旋 结构。线粒体基质腔带负电多，电荷引力！ ②内外膜转位接触点：成孔膜蛋白形成通道 ③分子伴侣(molecular chaperone)：热休克蛋白(heat shock protein， HSP )类：HSP70、HSP60、HSP10；新生多肽相关复合物 (nascent associated complex，NAC), ATP。

第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。

大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。

第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。

1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。

mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。

此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。

因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。

一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。

肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
（二）、遗传学基础
绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：
MTTK*MERRF8344G
MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
线 粒 体
电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成， 它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递 电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取 氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。
线 粒 体
人线粒体呼吸链复合体
复合体 名称 亚单位数
复合体Ⅰ
复合体Ⅱ 复合体Ⅲ
NADH－泛醌还原酶
核基因突变引起电子传递链缺陷
引起电子传递链缺陷的
核基因突变主要发生在复
合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常 引起儿童期严重的神经系 统疾病。 如： NDUFS4基因突变
线粒体蛋白输入缺陷
丙酮酸脱羧酶：参 与构成丙酮酸脱氢 酶复合体，是由两 个α亚单位和两个β 亚单位组成的四聚 体。 丙酮酸脱羧酶前体 •成熟形式的蛋白质
线 粒 体 遗 传 病
华西基础医学与法医学院
法医物证教研室 颜 静

重要事件
1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体， 线 称为生物芽体（bioblast） 粒 体 1897年,Benda将其命名为线粒体 （mitochondria） 线
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10 －20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体 基因组中的任何碱基都可能发生突变。

二、线粒体的超微结构
（一） 外膜
（二） 内膜 （三） 膜间隙 （四） 线粒体基质
二、线粒体的超微结构
人淋巴细胞线粒体（A）、拟南芥幼叶线粒体（B） 的超微结构及超微结构模式图
三、线粒体的立体结构
（一）外膜 单位膜结构，厚约6 nm。外膜中蛋白质和脂质约各占50%，外膜上分布的 孔蛋白构成的桶状通道，可根据细胞的状态可逆性地开闭，能够可以通过 相对大分分质量的分子。由于外膜的通透性很高，膜间隙中的离子环境几 乎与胞质相同。 外膜的标志酶是单胺氧化酶
光照强度对叶绿体分布
及位置响应的示意图：
野生型（WT）拟南芥叶
片呈深绿色。对叶片的 一部分（整体遮光，中 部留出一条缝）强光照 射1h后，被照射的部分 变成浅绿色，这是由于 细胞叶绿体位置和分布 发生了变化，以减少强 光的伤害。在叶绿体定 位异常的突变体 （chup1）中，光照对 叶绿体的位置与分布失 去影响。
• 线粒体分裂依赖特定的基因和蛋白质来调控 • 线粒体分裂需要发动蛋白（dynamin） • dynamin类蛋白是一类大分子GTPase
发动蛋白（dynamin）组装和驱动线粒体分裂的模式图
2. 线粒体融合与分裂的细胞生物学基础 • 线粒体分裂环（mitochondrial division ring） • 分裂的三个阶段：早期；中期；后期
（四）线粒体基质 富含可溶性蛋白质的胶状物质。催化线粒体重要生化反应，如三羧酸循环 、脂肪酸氧化、氨基酸降解等还含有DNA、RNA、核糖体以及转录、翻译 所必需的重要分子。
（一）氧化磷酸化的分子结构基础
超声波 线粒体
亚线粒体小泡或颗粒 胰蛋白酶
颗粒解离，只能传递电子，而不能发生磷酸化
颗粒重新装配上

第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。

1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。

1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。

线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。

第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。

如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。

2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。

若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。

②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。

组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。

3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。

因受精卵中无精子的细胞质。

②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。

一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。

一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。

1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。

2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。

第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。

除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。

目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。

通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。

第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。

例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。

如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。

在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。

从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。

一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。

表13-1 线粒体疾病的生化分类二、遗传分类根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。

▪ 辅酶Q的氧化还原： 辅酶Q 半醌 全醌。
辅酶Q的氧化和还原形式
2021
■ 氧化还原电位与载体排列顺序
2021
▪ ● 呼吸链电子载体 的排列顺序：
▪ 电子从一个载体传 向另一个载体，直 至最终的受体被还 原为止，在该呼吸 链中的最终的受体 是O2，接收电子后 生成水。
电子传递链中几种电子载体及电子传递
2021
■ 偶联因子1(coupling factor 1)
ATP偶联因子电镜照片（负染）
2021
■ ATP合酶(ATP synthase)的结构和功能
图 ATP合酶的形态 (a) 电镜照片; (b)根据电镜照片绘制的模式图和各部分的大小。
2021
● F1颗粒组成
2021
● 定子（stator）和转子（rotor）
叶绿体内膜中苹果酸延胡索酸穿梭转运蛋白50叶绿体内膜中的其他转运载体表载体功能adpatp交换载体进行细胞质和叶绿体基质间的adpatp交换二羧酸交换载体进行细胞质和叶绿体基质间二羧酸的交换葡萄糖载体将叶绿体基质中的葡萄糖运输到胞质溶胶乙醇酸载体将叶绿体基质中的乙醇酸运输到胞质溶胶磷酸交换载体将细胞质中的无机磷与叶绿体基质中的三碳糖进行交换512类囊体thylakoid类囊体由内膜发展而来的呈扁平小囊是光合作用的光反应场所
2021
F1和γ旋转的实验证明
2021
氧化磷酸化抑制剂
▪ 1．电子传递抑制剂： ▪ 抑制NADH→CoQ的电子传递。阿米妥、鱼藤酮。 ▪ 抑制复合物III。抗霉素A 。 ▪ 抑制复合物IV。如：CO、CN、H2S。 ▪ 电子传递抑制剂可用来研究呼吸链各组分的排列顺序，当
呼吸链某一特定部位被抑制后，底物一侧均为还原状态， 氧一侧均为氧化态，可用分光光度计检测。

功能
TOM复合物的主要功能是介导细胞质与线粒体之间的物质交换，包括蛋白质的 输入、代谢物的输出以及信号分子的传递等。
研究目的和意义
揭示分子机制
通过研究人源线粒体转运酶TOM复合物的结构功能，有助于揭示其在细胞生命活 动中的分子机制，进一步理解细胞代谢和信号转导的过程。
潜在应用
深入了解TOM复合物的结构和功能，可能为疾病诊断和治疗提供新的思路和方法 ，如针对TOM复合物的药物设计和线粒体相关疾病的基因治疗。
04
TOM复合物的研究方法
结构体解析方法
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X射线晶体学
通过X射线晶体学技术， 可以获得TOM复合物的高 分辨率三维结构，进一步 理解其组成和相互作用。
冷冻电子显微镜
该技术适用于不易结晶的 样品，可通过冷冻电子显 微镜观察TOM复合物的形 态和结构。
核磁共振
通过核磁共振技术可以解 析TOM复合物在溶液中的 结构和动态行为，提供关 于其功能和机制的线索。
THANKS
感谢观看
选择性识别
TOM复合物的结构决定了它对前体蛋白的选择性识别。这种选择性是由复合物中的特定 氨基酸残基、电荷分布以及空间构象等因素共同决定的。
与疾病的关系
TOM复合物的结构和功能的异常与多种疾病有关。例如，当TOM复合物的某个组成成分 发生突变时，可能导致线粒体疾病的发生，这些疾病常常表现为能量代谢异常、肌肉疲劳 等症状。
据。
05
TOM复合物的研究进展 和展望
线粒体疾病与TOM复合物的研究进展
疾病关联
TOM复合物功能障碍与多种线粒体疾病密 切相关，如线粒体肌病、线粒体脑肌病等。 研究TOM复合物有助于深入了解这些疾病 的发病机制。

• 令人遗憾的是：随后的研究并没有有利 •
的证据证明这种饮食的作用，于是这种 饮食也不再被广泛地提倡。 目前有效的治疗方法： 1.骨髓移植 2.基因治疗 3.服用一种降低VLCFAs水平的药物，如 lovastatin.
高血糖，有不同并发症
儿童期骨髓功能障碍，血细胞死 亡，脾衰竭，生存者发展为KSS
Kearns-Sayre综合症
合并视网膜病变。心脏病，听力 丧失，糖尿病和肾衰竭
PD:帕金森氏病
又称震颤麻痹，是一种中枢神经 系统变性疾病。主要是因为位于中 脑部位黑质的细胞发生退化，当这 些黑质神经元变性死亡至80%以上 时，脑内一种重要的神经化学传导 物质多巴胺合成严重减少，不能维 持调节神经系统的正常功能，抑制 另一种神经化学传导物质乙酰胆碱 的能力降低，则乙酰胆碱的兴奋作 用相对增强。两者化学物质作用失 衡的结果是出现了震颤麻痹。
dysfunction metabolize myelin sheaths retard bone marrow transplantation gene therapy
输入 细胞溶胶 吸收 菌株 分离 解体 肾上腺脑白质营养不良 肾上 腺皮质功能不全; 阿狄森病(Addison's disease) 功能障碍 物质交换 髓鞘 迟延 骨髓移植 基因治疗

过氧化氢酶(catalase)
过氧化氢酶是过氧化物酶体的标志
酶, 约占过氧化物酶体酶总量的40%。 过氧化氢酶的作用是2O
过氧化物酶体的功能:
使毒性物质失活 对氧浓度的调节作用 脂肪酸的氧化 含氮物质的代谢
过氧化物酶体和线粒体中氧浓度与呼吸速率的关系:

线粒体的结构：

线粒体的功能：