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⽂章

氯吡格雷是⽬前临床常⽤⾎⼩板受体P2Y12抑制剂[1]，属噻吩并吡啶类⽆活性前体药物，其经

肝脏细胞⾊素酶P450系统代谢后，转化为活性产物，通过阻断⼆磷酸腺苷（ADP）受体抑制⾎

⼩板聚集，进⽽阻⽌病理性⾎栓形成。氯吡格雷在临床被⼴泛应⽤于急性冠状动脉综合征

（acute coronary syndrome，ACS）和经⽪冠状动脉⽀架植⼊术（percutaneous coronary stentimplantation，PCI）后患者，可显著降低ACS⾮⾎运重建患者的病死率及其他⼼⾎管事件发⽣

率[2]。

然⽽，临床研究发现，在服⽤常规剂量的氯吡格雷患者中，有4%～30%在24⼩时内达不到

预期的抗⾎⼩板作⽤[3]。这类患者在服⽤常规剂量的氯吡格雷后仍有很⾼的⾎⼩板反应性，容

易发⽣⼼⾎管事件[4]。有专家把该现象称为氯吡格雷⽆反应[5]、氯吡格雷低反应、或统称之为

氯吡格雷抵抗[1,6,7]。

发⽣氯吡格雷抵抗的可能机制主要有外在和内在两⽅⾯因素：外在因素包括患者的⽣活习

惯（如吸烟[8]/饮酒）、⽤药依从性及药物—药物相互作⽤[9]等；内在因素主要是个体遗传差异[3,10]。氯吡格雷需经肠道P-糖蛋⽩转运体转运后吸收⼊⾎，在肝脏经细胞⾊素P450酶代谢转化

⽣成为有活性的产物。其活性代谢产物选择性地、且不可逆地与⾎⼩板表⾯受体P2Y12结合，

从⽽发挥抗⾎⼩板活性的作⽤[11]。因此，转运体、药物代谢酶和受体的基因多态性均可能与氯

吡格雷抵抗有关[12]。其中，药物代谢酶的基因多态性是影响氯吡格雷疗效的主要因素，也是近

年来国内外研究最多的因素。

越来越多的研究发现，CYP2C19基因多态性主要由两类突变引起：⼀类是降低酶活性的突

变，如CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等[13,14]；另⼀类是增强酶活性的突变，⽬前仅发现

有CYP2C19*17[14,15]。相应地，其表型则有三种，即慢代谢型、快代谢型和中间代谢型[16]。

慢代谢型个体携带两个降低CYP2C19酶活性的突变位点，如CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3；快代谢型者则携带两个增强酶活性的突变位点，如CYP2C19*17/*17；中间代

谢型者只携带⼀个降低或增强酶活性的突变位点，如CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*1/*17[17-19]。为⽅便数据归类分析，本研究将慢代谢型和CYP2C19*1/*2、

CYP2C19*1/*3中间代谢型的患者统称为CYP2C19*2、*3基因携带者。2010年3⽉12⽇美国⾷

品药品监督管理局（FDA）发出警⽰，CYP2C19*2、*3基因携带者不能有效将氯吡格雷转化为

活性产物，故不能象CYP2C19*1基因携带者⼀样从氯吡格雷抗⾎⼩板的作⽤中获益。因此对要

服⽤氯吡格雷的患者需先测定CYP2C19 的基因型[20]。究竟CYP2C19*2、*3基因携带者服⽤氯

吡格雷后会出现哪些危险，CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效之间存在何种关

系，这些问题均有必要搞清楚。

本研究采⽤Cochrane系统评价⽅法，分别就CYP2C19*2、*3基因多态性与不同临床终点的

关系进⾏Meta分析，以期为其安全使⽤提供可靠证据。

1　资料与⽅法1.1　纳⼊与排除标准

1.1.1　纳⼊标准

研究类型：观察性研究或临床试验。

研究对象：⼼⾎管疾病（包括冠⼼病、急性冠脉综合征、⼼绞痛、⼼梗和房颤）的患者，

年龄、性别和种族均不限。

⼲预措施：单独使⽤氯吡格雷或与阿司匹林联⽤。

结局指标：① ⼼⾎管事件，包括⼼⾎管疾病引起的死亡、⼼梗、脑卒中、急性⾎管重建；② ⽀架植⼊后⾎栓再形成；③ 出⾎事件等。

特殊检查：测定CYP2C19基因的*1、*2和*3三个位点。1.1.2　排除标准　会议摘要；⽆法获取原⽂的⽂献；未涉及氯吡格雷⽤药，未测定

CYP2C19*1、*2、*3基因多态性，⽆终点事件数据的⽂献；Newcastke-Ottawa评分<6分。

1.2　检索策略

计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、Clinical Trial、CBM和CNKI，查

找有关⼼⾎管疾病患者CYP2C19*2、*3基因多态性影响与氯吡格雷疗效关系的观察性研究和临

床试验，⽂献检索时限均从建库⾄2011年11⽉。

英⽂检索词：clopidogrel、 cytochrome P450/CYP、polymorphism。中⽂检索词：氯吡格

雷、细胞⾊素P450CYP、基因多态性及其相应的不同表达，同时结合⾃由词和各数据库的主题

词，运⽤逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式。并通过⼿⼯⽅式筛查纳⼊⽂献的参考

⽂献。

具体检索策略，以PubMed为例，见框1。1.3　资料提取 制定⽂献数据提取表，由2位研究者独⽴阅读⽂献并提取相关信息，包括纳

⼊试验的⼀般资料、设计类型、病例数、年龄、研究对象、⼲预措施、基因型测定、观察期、

结局指标、不良反应及有效性指标结果等。对数据提取有不同意见时通过协商达成⼀致。1.4　质量评价 根据Cochrane⼿册中⼲预性系统评价的Newcastle-Ottawa质量评估计分法，

我们对纳⼊⽂献的研究⽅法进⾏了评价。为适应遗传关联性研究的需要，我们对其进⾏了少许

修改。采⽤该⽅法评分最⾼可得8分，即满⾜以下8点要求中的任何⼀点即得１分：① 研究种族暴露组（即携带有相关基因型）需具有代表性；② ⾮暴露组（即未携带有相关基因型）与暴露

组同为⼀个种族；③ 暴露组有⾜够样本量；④ ⼗分明确，在研究开始时⽆终点结果出现；⑤ 在

携带组和⾮携带组之间，有⼈⼝与临床的可⽐性；⑥ 终点结果可检测；⑦ 随访时间⾜够长；⑧

随访完整。1.5　统计分析 采⽤Cochrane协作⽹RevMan 5.1软件进⾏数据处理，以相对危险度（RR）

及其95%CI作为疗效分析统计量。采⽤χ2检验判断各研究间是否存在统计学异质性，当P<0.05，I2>50%时为有统计学异质性，采⽤随机效应模型进⾏Meta分析；当P≥0.05，I2≤50%

时为⽆统计学异质性，采⽤固定效应模型进⾏Meta分析；必要时⾏敏感性分析。对原始数据加

权后合并相对危险度（RR）及95%CI，并讨论纳⼊⽂献的发表偏倚。

2　结果

2.1　⽂献检索结果和纳⼊研究的基本特征 初检出⽂献1 286篇，剔除重复⽂献1 085篇、与

CYP2C19⽆关的⽂献596、综述⽂献138篇以及与CYP2C19基因多态性⽆关的⽂献220篇后，

根据纳⼊和排除标准排除不符合⽂献116篇，最终纳⼊13篇⽂献[19,21-32]，均为英⽂⽂献，包

含14个研究，共计36 855例受试者（图1）。各纳⼊研究的基本情况以及Newcastle-Ottawa质量

评估结果见表1。2.2　CYP2C19*2、*3基因多态性与⼼⾎管事件发⽣的关系 11篇⽂献[19,22-32]的12个研究

报道了⼼⾎管疾病患者应⽤氯吡格雷后发⽣⼼⾎管事件的情况，共15 339例。在4 580例CYP2C19*2、*3基因携带者中，有519例发⽣⼼⾎管事件；在10 759例CYP2C19*1基因携带者

中，有1 125例发⽣⼼⾎管事件。异质性检验结果显⽰，各研究间有统计学异质性（P=0.0004，I2=68%），故采⽤随机效应模型进⾏合并分析。Meta分析结果显⽰：⼼⾎管事件发⽣率在

CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异⽆统计学意义

［RR=1.21，95%CI（0.99，1.48），P=0.07］（图2）。漏⽃图分析结果显⽰不对称，有1个

研究[22]明显超出了95%CI，提⽰可能存在发表偏倚（图3）。2.3　CYP2C19*2、*3基因型与发⽣⽀架植⼊后⾎栓的关系 8个研究[21-23,25,27,28,30,31]

报道了⼼⾎管疾病患者植⼊⽀架并服⽤氯吡格雷后再发⽣⾎栓的情况，共10 773例。在2 991例CYP2C19*2、*3基因携带者中，有55例患者在植⼊⽀架1个⽉内发⽣⾎栓，有70例患者在植⼊

⽀架6个⽉后发⽣⾎栓；在7 780例CYP2C19*1基因携带者中，有86例患者在植⼊⽀架1个⽉内

发⽣⾎栓，有92例患者在植⼊⽀架6个⽉后发⽣⾎栓。异质性检验结果显⽰，各研究间⽆统计学

异质性（随访1个⽉：P=0.13，I2=56%；随访6个⽉以上：P=0.12，I2=43%；合并：P=0.15，I2=35%）（图4），故采⽤固定效应模型进⾏合并分析。Meta分析结果显⽰：与

CYP2C19*1型患者相⽐，CYP2C19*2、*3基因携带患者植⼊⽀架后发⽣⾎栓的相对危险度显

著增加（P<0.000 01），在1个⽉内相对危险度增加了92%，6个⽉以后则增加77%，两组合并

后总的相对危险度增加84%。显然，CYP2C19*2、*3基因携带者较CYP2C19*1基因携带者更

容易发⽣⽀架植⼊后⾎栓，且短时间内的风险更⾼。漏⽃图分析结果显⽰不对称，提⽰研究结

果存在发表偏倚（图5）。2.4　CYP2C19*2、*3基因型与出⾎性事件发⽣的关系 3篇⽂献[19,25,31]4个研究报道了⼼

⾎管疾病患者应⽤氯吡格雷后发⽣出⾎事件的情况，共8 361例。异质性检验结果显⽰，各研究

间⽆统计学异质性（P=0.28，I2=21%），故采⽤固定效应模型进⾏合并分析。Meta分析结果显

⽰：出⾎事件的发⽣率在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者之间差异⽆统

计学意义［RR=1.06，95%CI（0.90，1.25），P=0.50］（图6）。2.5　敏感性分析 在CYP2C19*2、*3基因携带者与CYP2C19*1基因携带者⼼⾎管事件发⽣

率的⽐较研究中，纳⼊12篇⽂献中有1篇⽂献[22]在漏⽃图中超出了95%CI，将该⽂献剔除后合

并相对危险度，结果［RR=1.06，95%CI （0.96，1.17）］与剔除前

［RR=1.09，95%CI（0.98，1.20）］相⽐，差异⽆统计学意义；另有3篇⽂献[24,26,32]样本量

较少，为避免⼩样本量引起的偏倚，将其剔除后合并相对危险度，结果

［（RR=1.07，95%CI（0.97，1.18）］与剔除前［（RR=1.09，95%CI（0.98，1.20）］相

⽐，差异⽆统计学意义。根据敏感性分析结果，上述结论稳定性较⾼。

3　讨论 在临床上，氯吡格雷抗⾎⼩板的作⽤存在较⼤的个体差异。越来越多的研究认为，

药物代谢酶的基因多态性可能是造成这种差异的主要原因[33,34]。涉及氯吡格雷代谢的药物代

谢酶较多，包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4/5，其中CYP3A4/5和CYP2C19酶是代谢氯吡格雷的关键酶[35-37]。⽽CYP2C19基因的多态性对氯吡格雷代谢的影

响越来越受到重视，特别是CYP2C19*2和*3基因型。CYP2C19*2基因型是CYP2C19基因的第5外显⼦在第681位的突变（681G/A），可造成外显⼦5′端40 bp碱基缺失，并改变之后的

mRNA阅读框架，产⽣出⼀个⽆功能的蛋⽩（CYP2C19*2酶）[38]；CYP2C19*3基因型是在第

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摘抄⽂章

摘抄⽂章（精选27篇）

在⽇常⽣活或是⼯作学习中，⼤家⼀定都或多或少地阅读过⽂章，下⾯是店铺为⼤家收集的摘抄⽂章，仅供参考，希望能够帮助到⼤

家。

摘抄⽂章 篇1

花开⼈间四⽉天：

故作神游，忍不住躺在了油菜花⾥，⽣活中所有的烦恼都不存在了，跑上了云霄，跑到了你我顾虑不到⽽遥远的地⽅，动情地看着天空

发呆，天空是如此的蓝，⽩云是多么的飘逸，⽿畔窸窸窣窣的声响顿时都构成了⼤⾃然最动听的乐曲。淡淡的，清幽的花⾹让⼈不⾃觉地忘

了⾃我，仿佛与天地同在，与⽇⽉同辉，悄然四顾，没有喧嚣，没有离愁，我们也成为了⼤⾃然最透明的⼀份⼦。醉了，天空醉了，我醉

了，你也醉了，醉了尘世间的纷纷扰扰，醉了⼈世间⼀切是是⾮⾮、恩恩怨怨，醉了⼀世琉璃。

花开花落花满天，纷纷扬扬的落花飘在空中，落在地上，仿佛冬天⾥漫天飞舞的⽚⽚雪花，晶莹剔透；仿佛王母洒下的碎琼浆，清⾹⽢

甜；仿佛⼈间飘舞的⼩精灵，天真淘⽓。⽩⾊的樱花，开在⼈间四⽉，开在了最美的季节，⽩⾊的，粉⾊的，纷纷扬扬地洒下⼀地落花，让

⼈不忍⼀踩，敞开双⼿⾛过，掠起了⼀地芬芳，掠⾛了⼀⾝清⾹。闭上双眸，敞开胸怀扬起了头，扬起的是笑脸，是朝着阳光45度⾓的微

笑，花瓣落在了发梢，落在了眉梢，落在了脸庞，落在了早已沉醉的⼼⽥。

摘抄⽂章 篇2

清爽夏⽇

夏⽇的午后，蝉声如织，我独⾃在家⾥漫不经⼼地整理书桌。从⼀本旧书中蓦然飘落了⼀张照⽚，我俯⾝拾起……

热泪⼜⼀次浸润了我的眼睛，模糊了我的视线。哎，也不明⽩你此刻怎样样了。照⽚上的你，笑容依旧灿烂，如冬⽇阳光般温暖着我。

海风把你的秀发吹起，似乎还散发着淡淡的清⾹，阳光下的你，热情、活泼、洒脱。还记得你不辞⽽别前说的话："我很想把⾃我最美的⼀

⾯留给我最好的朋友。"当我说出："和朋友促膝相处时，就是⼈间最幸福的时光了！"那时，你却抽泣了。我当时感到莫名其妙，百思不得其

解。

那天，我依旧在路⼝等你⼀同上学。时间⼀分⼀秒地⾛过，我感觉就像等过了春夏秋冬，可你⼀向没有出现，我第⼀次尝到了没有你陪

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简媜散⽂

在学习、⼯作或⽣活中，⼤家都接触过散⽂吧？散⽂分为叙事散⽂、抒情散⽂、哲理散⽂。如何写

⼀篇“形散⽽神不散”的散⽂呢？以下是⼩编收集整理的简媜散⽂，欢迎⼤家分享。

《晚茶》

我仍记得⾃⼰沿着那条长堤穿过晚春时节的莽莽岸草，河滩上⼯⼈正在收拾器械，有⼈吟唱册地歌

谣。我忽然觉得堤岸太长，不知道能否在星夜之前抵达你所居住的巷⼝?暮⾊⼜深了些，⼀阵细碎的声

⾳从草丛溢出，那是紫菀铃，那是我，我把黄昏也带来了。“喝茶去吧!”

⼭林依然苍翠，只是黄昏的流光暗了它，看来像⼀张泛着黄斑的旧照，我们像照⽚上被蚀灭了⾝影

的两个⼈，如今⼜要⾛回照⽚。⼭径狭窄，倦鸟扑翅的声⾳分外清晰，这声⾳在记忆底层沉埋许久，当

时，我们也曾在啼鸟声中以⼭翠为凭藉，留下年轻的影像吧!如今，不复拥有年轻的⼼情，我们总是把

旺盛的青春留给别⼈，以⾄于相逢之时⼀切都已太晚。⼀切都已太晚，⼭腰上的⼩茶馆关门了，附近的

⼭民相互招呼着，各⾃回到茶园中的宅舍。我们只能坐在路旁的⽯阶，遥望对⾯⼭峦中的⼀间家舍，在

太平盛世⾥点起他们的晚灯。我们的灯在天空，星夜已经来了。“不⽢⼼哪!”你这么说。我反⽽觉得悬⽯

已落，不要再想翻案⽂章。我们既然⽆⼒改变⽣命的渠道，⼜何必惆怅春⽔滔滔东流。

“当做我⽋你⼀杯茶吧!”这样下⼭的路才会平安些。

我想，今年的秋天或明年的春天，⼭⾥茶园仍有采茶的⼈吧，但我不忍⼼告诉你，我们的杯⾥永远

只有⼀淌⽩⽔。

《美丽的茧》

让世界拥有它的脚步，让我保有我的茧。当溃烂已极的⼼灵再不想做⼀丝⼀毫的思索时，就让我静

静回到我的茧内，以回忆为睡榻，以悲哀为覆被，这是我唯⼀的美丽。曾经，每⼀度春光惊讶着我⾚热

的⼼肠。怎么回事呀?它们开得多美!我没有忘记⾃⼰站在花前的喜悦。⼤⾃然⼀花⼀草⽣长的韵律，教

给我再⽣的秘密。像花朵对于季节的忠实，我听到杜鹃颤微微的倾诉。每⼀度春天之后，我更忠实于我

所深爱的。

如今，仿佛春已缺席。突然想起，只是⼀阵冷寒在⼼⾥，三⽉春风似剪⼑啊!

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BBC NEWS 1

The BBC has learned that the British Prime Minister Gordon Brown has

decided that the British general election will take place on May 6th.Mr. Brown will go to Buckingham Palace tomorrow Tuesday to ask Queen Elizabeth to

dissolve parliament,and then make a formal announcement of the election

date.That will start the official election campaign,which, a BBC correspondent

says,will be dominated by issues of taxation and spending in the wake of the

global recession. BBC NEWS 2

Less than six months before a general election in Britain,the governing

Labour Party is embroiled again in internal strife.Two former cabinet ministers

have called for secret ballot of members to decide whether the Prime Minister

Gordon Brown should continue as party leader.Mr. Brown has called a general election by June this year.Our political correspondent Rob Watson reports.The

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短篇⽂章

⽂章是反映客观事物⽽组成篇章的书⾯语⾔,是体现思维活动的具体成果,它与研究思维的逻辑形式、

思维规律和简单的逻辑⽅法的普通逻辑有着千丝万缕的联系。下⾯就是店铺给⼤家整理的短篇美⽂欣赏，希

望⼤家喜欢。

短篇美⽂欣赏：如果有缘，我相信我们会在⼀起

忙碌的⽣活，总是压得我踹不过⽓来。每天都是奔⾛于⼯作，⽇⼦，简单朴素。不是不好，只是有

时候却忽略了关⼼的⼈。我以为，我要把⾃⼰变得强⼤。我可以靠我⾃⼰勤劳的双⼿，不依赖任何⼈。

也许我习惯了这样想，这样靠着⾃⼰。不会伤害⾃⼰，也永远不会受到伤害。也许这是我保护⾃⼰

的唯⼀⽅式，勤劳，勤恳，真诚，也许是我作为⾃⼰最真实的⼀⾯。不需要伪装，做⾃⼰就好。

哪个⼥孩不想找个依靠，可是并不是所有的⼥孩都那么幸运。我习惯了这样聆听⾃⼰的⼼声，呐

喊，让⾃⼰知道，我永远都不会输。我要坚强，我要加油，我要振作，我要奋⽃。

也许在我的⼼⾥，我并不把⾃⼰当成⼀个⼈。我还有家⼈，我爱他们。保护他们，爱他们也许是我

⽣活的全部。我不是⼀个⼈在奋⽃，⽽是为了⼼中的那份爱与执着，相信⽣活越来越美好。

认识我男朋友已经半年多了，只是聚少离多的⽇⼦，⽐较适合我们。从我们见⾯到现在，原来也不

过两天。平时的电话也是少之聚少，但我⼼⾥知道，他对我的爱从未动摇。

虽然他从没有说过，也尽管我从来没有问过。但我⼼⾥明⽩，也许是我信任他的，也是坚信我⾃⼰

的。也许我们都不再是⼩孩⼦，做事情也许会考虑的⽐较多。总⽽⾔之，爱⼀个⼈的前提就是要信任。

前天看到他的QQ上的动态，我⼼⾥特别的难受。因为现在的他，突然感觉到很迷茫。不知道我⼼⾥

的想法，是否有他的存在。是的，我们是异地恋，也许是我早已习惯了这样的⽣活。

其实他的QQ动态是⾮常少的，源于他的⼯作的繁忙，再加上我闲的时候他忙，他忙的时候，我已休

息。于是，发了短信给他。因为⼀直信任着你的信任，也谢谢你的理解，所以我感到特别的安⼼。

以为我不说，你会懂。懂我⼼⾥的想法，也就是我相信你的理由。只是看到你的回复，我更加的难