无菌生产工艺验证

审 批

部门 姓名 签名 日期

起草人 品质管理部

起草人 生产技术部

起草人 针剂车间

审核人 针剂车间

审核人 生产技术部

审核人 质检中心

审核人 品质管理部

批准人 质量负责人

分发部门：

培养基模仿灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组

一、概述

厂区无菌操作生产线，按GMP及其附录规定进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。

某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合灭菌办法。

无菌生产工艺是制药领域中最难工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大难点，减少无菌工艺药物污染风险两项重要办法为：①人员培训 ②无菌工艺验证。

按SFDA化学药物注射剂基本技术规定：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作一种系统验证，是判断无菌保证水平核心手段。故在正式生产前必要按某某产品生产工艺进行培养基模仿灌装验证。

1 本次验证核心生产工艺流程图

2 验证原理

将培养基暴露于设备、容器密封系统表面和核心环境条件中，并模仿实际生产完毕工艺操作。对装有培养基密闭容器进行培养以检查微生物生长并评价成果，拟定实际生产中产品污染也许性。对于失败验证进行菌种分析并调查，确认并解决也许导致失败因素后，重新进行验证。

3验证次数

按GMP附录1规定因该生产线为新建厂区设施，为培养基模仿灌装实验初次验证，故需进行持续三个批次验证活动。

二、验证目

1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定无菌生产工艺能保证产品无菌规定；

2通过该工艺验证活动证明无菌操作有关人员资格，减少人员带入无菌风险； D级背景 C级背景 安瓿清洗

干热灭菌 工器具清洗和灭菌 配 料 称 量

灯 检 灌 封 除菌过滤

A级背景 普通区 3通过该工艺验证活动保证生产符合现行GMP法规规定。

无菌检查方法的验证

无菌检查方法是为了检查药典要求无菌的制剂及其他制品是否无菌而建立的试验方法,是作为无菌产品批放行的重要依据及药监部门对无菌产品质量监管的一个重要项目。因此如何确保无菌检查方法的准确可靠至关重要，而检查方法的验证是保证检查结果的公正、科学和准确的基础,因此各个主要国家的GMP或药典都对无菌检查方法的验证提出了严格的要求，2010版中国药典对分析方法验证和检查的要求也有大幅度的提高，同时也是GMP检查中检查的重点和容易发现问题的区域。

验证要求与方法

无菌检查方法验证一般分为前验证和再验证两种。

前验证，也称预验证，指在无菌分析方法正式使用前，按照预定验证方案进行的验证。如果没有充分的理由,任何检查方法必须进行前验证。

再验证，指某一检查方法经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证及对检查方法进行修订、改变时进行的验证.

通常一个无菌产品的检查流程为:首先基于产品的剂型、溶解度等性质,按照药典的要求确定是否需要进行前处理；然后根据产品的特性是否有抑菌性，确定是否需要增加去除产品抑菌性的方法;最后验证整个检查方法中用到的一切及试验过程中的每一个环节包括样品的预处理方式、检查过程、培养条件等均不影响样品中微生物的生长。

这里,验证的重点环节包括：

前处理方法直接影响后续步骤的效果和重现性，应是验证的重点.

供试品中抑菌活性的去除是当前验证工作的重点，尤其强调应充分验证供试品本身对微生物生长的影响.

具体的验证方法如下：

菌种的选择

无菌检查方法验证中通常选择以下6种试验中常用的控制菌的标准菌株,它们分别代表不同类型的菌种：枯草芽孢杆菌 ［CMCC（B)63 501]代表药品中常见的污染菌——芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌 [CMCC(B)26 003]代表革兰阳性菌、生孢梭菌 [CMCC（B）64 941］代表厌氧菌、大肠埃希菌 ［CMCC（B）44 102］代表革兰阴性菌、白色念珠菌 ［CMCC(F）98 001]代表酵母菌、黑曲霉菌 ［CMCC(F）98 003]代表霉菌。

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

第 1 页 共 28页

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

目录

1 概述

2 验证目的

3 适用范围

4 验证小组成员与职责

5 文件资料及培训确认

6 编制依据

7 验证计划

8风险评估分析

9 验证内容

10验证结果的分析与评价

11验证周期

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

第 2 页 共 28页 验证立项申请表

立项部门 申请日期 年 月 日

立项题目 验证原因

验证要求及目的：

车间主任： 日期： 年 月 日

生产技术部意见：

部门负责人： 日期： 年 月 日

工程部意见：

部门负责人： 日期： 年 月 日

品管部意见：

部门负责人： 日期： 年 月 日

验证小组意见：

验证小组组长： 日期： 年 月 日

备注

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

第 3 页 共 28页 验证方案会签审批表

验证项目

验证方案编号

起 草

验证方案起草部门 签 名 日 期

会 签

部 门 签 名 日 期

小容量注射剂车间

生产技术部

工程部

品管部

批 准

部 门 签 名 日 期

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无菌粉针工艺验证

作者：田禹

来源：《科学与财富》2015年第05期

摘 要：本文对培养基模拟灌装进行综述。

关键词：无菌；粉针；验证

随着GMP工作的开展，科技的进步，药品生产企业工艺验证的水平在不断提高，工艺验证的要求也越来越高[1-5]。培养基灌装是指在无菌生产工艺验证中，以培养基替代实际生产介质，模拟实际产品灌装过程，以检验无菌生产线能否达到无菌保证水平[6-9]。无菌生产工艺是制药领域难度最大的工艺之一。由于许多药品无法最终灭菌，它们在进行配制、灌装等暴露作业时就必须尽可能避免被微生物污染，影响产品是否无菌的因素相当多， 并且每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。本文对培养基模拟灌装进行综述。

1 验证目的

培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。证明生产线具有防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，同时评价生产操作人员的行为规范性。

2 验证项目和标准

本次培养基模拟灌装试验连续进行三批次作为验证。均采用最差条件叠加，进行最差工艺条件培养基灌装实验，用于证明在最多允许人数时，最差的生产环境、工艺和操作下，仍然能够有效地防止微生物污染，所生产的无菌产品仍然可以达到可接受的合格标准。培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（2）灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（3）灌装数量超过10000支时：有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。（4）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。