风湿免疫科临床用药

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.. 风湿免疫科临床用药

•非甾体抗炎药

•糖皮质激素

•慢作用抗风湿药

•生物制剂

•软骨保护剂

•骨质增强剂

•降尿酸药物

一、非甾体抗炎药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )

NSAIDs 是一大类既具有抗炎、镇痛和解热的非类固醇药物，是世界各国最常用的药物之一，特别是在关节炎和风湿病的治疗中占有重要地位。

这类药物能减轻或控制由炎症引起的症状和体征, 如关节和软组织的疼痛、肿胀和积液，但不能根本改变疾病本身进程。因此称为症状性治疗。

1. 作用机制

通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。

COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。

COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。

然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。

2. 分类

⑴ NSAIDs的化学分类

化学分类 化表性药物

羧酸类 甲酸类 水杨酸类 乙酰水杨酸、阿斯匹林

乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛、阿西美辛

茚乙酸类、舒林酸

邻氨苯乙酸类、双氯芬酸

苯乙酸、芬布芬

丙酸类 苯丙酸类 布洛芬、酮洛芬

杂环芳酸类 噻洛芬酸、恶丙秦

萘丙酸类 萘普生

灭酸类 甲灭酸、氯灭酸

烯酸类 苯并噻嗪类 昔康类 吡罗昔康、美洛昔康

吡唑酮类 保泰松、扑热息痛

丙胺类 尼美舒利

非酸类 萘基烷酮 萘丁美酮

⑵ 按对COX-1、COX-2作用不同分类

1．选择性COX-1抑制剂

低剂量阿司匹林。 .

.. 2．非选择性COX抑制剂

大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、

双氯芬酸、布洛芬等。

3．选择性COX-2抑制剂

美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮等。

4．特异性COX-2抑制剂

塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络）﹡

﹡服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加，因此该药已被默克公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回

3. 临床应用

•各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA) 和强直性脊柱炎。

•各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等。

•运动性损伤。

•癌性疼痛：作为癌性疼痛治疗中的第一阶梯治疗药物。

•拔牙后、手术后疼痛及发热的解热剂。

•其他：近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。

4. 不良反应

•胃肠反应：居于各副作用之首。轻者表现为恶心、呕吐、反酸、嗳气、纳差和腹痛，重者出现溃疡、出血或穿孔。所诱发的胃或十二指肠溃疡、出血或糜烂的患者中大约50%没有症状。

•肾毒性：传统NSAIDs可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，可出现蛋白尿、血尿、间质性肾炎等，有人甚至出现急性肾衰。使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。

•肝毒性：NSAIDs的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。

•过敏反应：如皮疹等，发生率占0.2%。

•中枢神经系统：头痛、头晕等。

•血液系统：红细胞、白细胞和血小板减少等。

5. 不良反应的防治措施

•改变剂型或开发新的衍生物：

剂型上的改造：如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；

给药方式的改变：设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给药，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；

前体药：如洛索洛芬钠；

将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。

•选用选择性或主要作用于COX-2的药物：如萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等。

•不同时应用两种或两种以上的非甾体抗炎药。

•避免危险因素：老年人；既往有溃疡病史者；正使用皮质激素或抗凝治疗者；长期或大剂量使用NSAIDs者；饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸性饮料者。

•长期应用NSAID的患者监测药物的不良反应尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。

6. 合理用药 .

.. 每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。

①类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。

②对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。

③有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给药如栓剂 .

④骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反应少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时避免长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。

⑤老年和儿童患者酌情减量。

二、糖皮质激素(glucocorticoid, GC)

1. 作用机制

⑴ 抗炎作用：

抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-α，IL-1、γ-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。

⑵ 免疫抑制：

抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。

2. 常用GC类药物的比较

名称和分类 等效剂量 抗炎作用 药理半衰期 滞钠作用

短效

氢化可的松 20mg 1.0 8-12h 2+

可的松 25mg 0.8 8-12h 2+

中效

强的松 5mg 4.0 12-36h 1+

强的松龙 5mg 4.0 12-36h 1+

甲基强的松龙 4mg 5.0 12-36h 0

长效

去炎松 4mg 5.0 12-36h 0

地塞米松 0.75mg 25 36-72h 0

倍他米松 0.75mg 25 36-72h 0

3. 在风湿病中的临床应用

⑴ 使用原则

•必须明确患者的适应症和禁忌症，权衡利弊。

•根据不同的疾病或同一疾病的不同情况，强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。

•一般说，增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。因此，当疾病活动或严重时给予大剂量，并分次服药；病情轻或缓解给予小剂量，早晨顿服。

⑵ 用法用量

糖皮质激素的使用方法有每日口服给药法、隔日口服给药法、静脉冲击疗法、肌内注射法、关节内注射法。 根据每日剂量分为：①小剂量：泼尼松或相等于泼尼松（下同）15mg•d-1以下；②中剂量：泼尼松30mg•d-1或<0.5mg/Kg•d-1；③大剂量：泼尼松≥60mg•d-1或≥1mg/Kg•d-1；④冲击疗法：甲基强的松龙1g•d-1静脉滴注，连用3天 。 .

.. 糖皮质激素适用于弥漫性结缔组织病如SLE，DM/PM，SS等，也可用于治疗RA和急性风湿性心脏炎。剂量视病情而定。提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，同时可减少激素用量，疗效更好。以下分别举例说明其用法用量：

•SLE：原则上对于很轻的病人，没有脏器损伤，仅表现发烧、轻度皮疹和关节炎等，泼尼松30mg•d-1以下或<0.5mg/Kg•d-1即可。病情较重，除上述表现更明显外同时有多系统损伤，则应泼尼松>0.5mg/Kg•d-1，≤1mg/Kg•d-1。出现严重的脏器损伤或危及生命的表现则应泼尼松≥1mg/Kg•d-1或冲击疗法。

•RA：可以作为一种矫正治疗方法，即在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月内使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开始减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反应。或用于其它药物治疗无效的患者。一般用强的松5--10 mg •d-1，即可缓解症状。但对严重、进展型伴有全身症状RA可用强的松 0.5--1 mg/Kg•d-1。得宝松、利美达松为长效缓释激素, 可用关节腔注射或肌肉注射，迅速缓解关节症状，副作用较少。

•急性风湿性心脏炎：对控制症状，避免引起永久性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松0.5--1 mg/Kg•d-1。

4. 不良反应

•骨质疏松症：抑制性激素和成骨细胞，抑制小肠对钙的吸收，活化破骨细胞导致骨质疏松症，重者并发骨折。

•感染：强的松<10 mg•d-1很少并发感染；>20 mg•d-1机体防御能力下降。常见感染的微生物为：分枝杆菌、真菌、卡氏肺囊虫和疱疹样病毒。注意大剂量激素可掩盖感染的症状和体征，因此应予高度警惕，一但合并感染激素应尽可能减量。