不明原因发热的当代诊断思路
中国医学科学院北京协和医院感染内科刘正印
发热是机体对致热因子作用的一种调节性体温升高反应，基本机制是下丘脑体温调节中枢的体温调定点水平升高，导致机体散热减少而产热增加。
晨起静息时体温超过正常体温范围，或一日之间体温相差在1℃以上时，称为发热。
1961年，Petersdorf和Beeson提出了不明原因发热（FUO）的概念，定义为肛温＞38.3℃至少3周，并且经过＞3 d住院或至少3次门诊就诊的详细检查评估均未找到发热原因。
针对这类患者的诊治，如何找线索明确病因需要探讨和交流。
与多疾病相关依病因和时程归类
概念并不是所有发热都称之为FUO。
1999年，“全国发热性疾病学术研讨会”将FUO定义为：发热持续3周以上，体温38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。
这样定义初步排除以下几种发热：（1）可确诊的某些病毒感染；（2）病因较明确，诊断较容易的短期发热，如肺炎、泌尿系统感染等；（3）短期内可自愈的原因不明发热，多为病毒性感染；（4）表现为低热的功能性发热。
疾病相关性发热与许多疾病相关，包括感染性和非感染性疾病。
感染性疾病是FUO的主要原因，几乎占临床发热病因的一半以上。
2009年发表的一项研究报道入选了1854例FUO患者，其中感染性疾病所占比例为62.73%。
感染性疾病根据感染病原体可分为病毒感染、细菌感染、真菌感染、非典型病原体感染、特殊病原体感染等，根据感染病灶可分为局灶感染和全身多系统感染。
感染性疾病的发热根据发热时程分为短期发热（＜4周）、中长期发热（＞4周）。
欧洲近期报道，FUO患者中感染性疾病仅占15%~30%，包括肿瘤在内的非感染性疾病占10%~30%，结缔组织病占33%~40%，其他疾病（如药物热、甲状腺功能亢进症、人工热）占5%~14%，最终仍诊断不明者占20%~30%。
抓住非典型症状寻求诊断关键要素
坚持特征定位原则
临床医生鉴别发热时，总体上要把握两个要点：
1.注意发现“定位”线索，对可疑诊断作初步分类。
无论是感染或非感染性疾病，往往有常见受累部位，即一定特征性的“定位”表现。
如肺部感染时胸部听诊往往有干湿啰音，胸部X线或CT检查可见肺部阴影等；中枢神经系统感染往往有颅内压增高征及脑膜刺激征。
2.即使是疑难病患者，具有非特征性表现的常见病仍较罕见病更多发。
医生需注意把握一些常见病的非特征表现，如心内膜炎患者存在心脏杂音，肝脓肿患者存在肝区肿痛、叩痛，胆道感染患者存在黄疸、墨菲征等。
针对性、多时间点采集线索
医生在收集病史和体格检查时要做到有的放矢，以“我希望发现什么”、“哪里可能有线索帮助我明确诊断”为目的。
入院初期询问病史和检查时，医生或患者不可避免有所遗漏，甚至一些患者有意隐瞒病史而对疾病诊断和病因判别产生误导。
对于一次检查不能得出结论者往往需要反复询问和检查，一个细微的线索都可成为诊断的关键。
此外，疾病的发展有自身的时间规律，有些症状和体征是逐步显现出来的，因此重复检查是必要的。
在有的放矢和重复检查两个原则下，多数FUO患者均可获得明确病因诊断。
辅助检查有侧重
进行实验室等辅助检查时应明确，血、尿、便三大常规，红细胞沉降率，C反应蛋白，胸部X线和腹部超声等检查为所有FUO患者必须进行，针对不同病情筛查应有所侧重。
疑诊感染性疾病进行各疑诊感染部位标本的病原学培养或抗原抗体检查，包括血培养、尿培养、骨髓培养、各种分泌物/引流液培养、布鲁杆菌培养/血清学检查、伤寒的肥大/外斐反应、支原体/衣原体的抗体、军团菌的抗原、1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原检测等。
疑诊结核时可查针对结核的T淋巴细胞培养/γ干扰素测定、结核菌素试验、结核抗体检测等。
疑诊风湿免疫性疾病检查自身抗体和血清标志物，包括抗核抗体、可提取性核抗原、抗中性粒细胞抗体、类风湿因子等。
疑诊血液肿瘤进行CT、磁共振成像、同位素扫描等影像学检查；支气管镜、胃镜、肠镜等内镜检查；骨髓、淋巴结及相应组织穿刺活检或手术探查；甲胎蛋白、肺癌/胃肠道肿瘤标志物检查等，甚至正电子发射计算机断层显像-CT检查等。
疑诊其他疾病如疑诊甲状腺疾病，需进行甲状腺功能、甲状腺抗体检查及皮肤的活检等。
检查应避免“漫天撒网”、“面面俱到”，从而减少人力、物力、财力的浪费，降低诊断难度并减轻患者的痛苦。
鉴别诊断线索
发病缓急程度一般而言，感染性疾病（尤其是细菌和病毒感染）发病急，非感染性疾病相对缓慢，但恶性淋巴瘤、噬血细胞增多症等发病急骤、病情凶险，因此不能简单以发病急缓作为鉴别诊断的依据。
注意热型变化不同疾病有其相对的热型，如疟疾和布鲁菌病常为间歇热，肝脓肿和血流感染常为弛张热。
但近年来，抗生素的广泛应用混淆了部分热型。
因此，对患者进行诊断时，需注意了解用药和体温曲线的关系。
低热相关疾病在多数低热患者中，常见的感染性疾病有结核、链球菌感染后状态、慢性尿路感染、慢性病灶性感染（牙周脓肿、鼻窦炎、胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等）、慢性病毒性肝炎、巨细胞病毒感染、梅毒等；非感染性疾病有甲状腺功能亢进症、结缔组织病、肝硬化、消化性溃疡、原因不明肠炎、血液病、恶性肿瘤、间脑综合征、原发性选择性免疫球蛋白A缺陷病等；一些功能性低热如经前低热、妊娠期低热、夏季微热、神经功能性微热、感染后低热等，通常化验检查白细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白、铁蛋白等炎症指标表现正常；此外，还需排除受情绪影响产生的体温变化。
药物热一般用药后7～10 d出现，发作快者仅48～72 h。
起病常被原发疾病发热所掩盖，热型无特殊，可伴有药物疹、关节肌肉疼痛等表现。
病程后期外周血嗜酸性粒细胞计数可轻到中度增多，一般停药后24～72 h退热，但退热时间与药物代谢和排泄速度有关。
因此在严密观察下停药是鉴别药物热常用而有效的手段，尤其对于长期使用多种抗菌素治疗无效的患者。
伴随症状包括寒战、面部皮疹、关节肿痛、淋巴结/肝脾肿大等，均可作为诊断线索。
明晰病因推荐菱形思维
FUO的诊治是一个非常复杂的问题，要求医生学会“菱形思维模式”，即紧紧抓住发热基本点，厘清病史要点，结合体格检查的重点体征和一系列实验室检查，从中找出诊断疾病的要点，再回归所得出的结论能否解释FUO的原因。
若仍不能解释，则继续分析可能原因，再次结合病史资料进行相关筛查。
随着疾病的进展，常会出现新的诊断要点，进而逐步明确诊断。
诊断性治疗应遵循原则
临床诊断是为了提供更有效的针对性治疗，而治疗又能验证诊断的正确性。
临床上一般把治疗分为验证假设诊断的诊断性治疗和验证初步诊断的正规治疗。
对FUO患者，经一系列反复细致检查和临床观察后仍不能确诊者，可按拟诊进行诊断性治疗，这种治疗需坚持以下原则：
☆疾病的可能性单一，即发热是由一种疾病引起。
☆所选用药物的作用机制和环节较明确。
☆所选用药物特异性针对拟诊疾病而非其他病因。
☆判断疾病治愈的标准客观、可靠。
目前临床仅有以下疾病可做诊断性治疗：抗结核药物治疗结核病，青蒿素及其衍生物治疗疟疾，甲硝唑治疗阿米巴肝脓肿。
目前恶性淋巴瘤一般不再作为诊断性治疗的疾病。
结语
临床上感染性疾病的诊治非常复杂，需要考虑多方面，包括病原体诊断，病原体的药物敏感性，抗感染药物种类、剂量、疗程及合并用药，耐药患者处理，感染部位、特殊部位感染的处理，特殊感染处理（如艾滋病患者合并各种机会感染、深部真菌感染、耐药结核菌感染），抗感染药物毒副反应的观察和处理，患者的免疫功能等。
恶性肿瘤在FUO病因占有不小比例，临床医生需掌握各种肿瘤的定性、定位诊断方法，尤其要认识血液系统恶性肿瘤的临床表现、发展过程、特殊规律等。
风湿性疾病是FUO的一类重要病因，临床医生应熟练掌握各种风湿病的临床表现和诊断方法。
此外，药物治疗需慎重，尤其是糖皮质激素类药物、广谱抗生素和退热药物。
全面了解病史、细致观察病情、具体分析每一项异常辅助检查，综合做出诊断和治疗决策，才能提高对发热患者诊断的准确性，减少患者痛苦。
