12章 肿瘤遗传学

三、肿 瘤 的 分化与异 型 性
肿瘤的分化
（一）概念：
肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织 的相似之处，相似的程度称为分化程度。
（二）意义：
反映了肿瘤的分化程度，即成熟程度。一 个肿瘤的组织形态和功能比较接近某种正常组 织，说明其分化程度高或分化好；若相似性较 小，说明其分化程度低或分化差；如果一个肿 瘤缺乏与正常组织的相似之处，为未分化肿瘤。
（一）肿瘤的形状
多样性 取决于生长部位、生长方式、组织来源及良、恶性
（二）肿瘤的大小
差异大 取决于肿瘤性质、生长时间、发生部位
越南男子腿上80KG肿瘤
口腔肿瘤
（三）肿瘤的颜色
恶性肿瘤一般为灰白或灰红色，但与组织来源有关
（四）肿瘤的质地
起源组织、实质与间质的比例、有无继发改变
骨瘤硬 脂肪瘤软 实质多则软 间质多则硬
第十二章 肿 瘤
【目的要求】
掌握: 肿瘤的异型性；肿瘤的生长与扩 散。肿瘤的命名原则;癌与肉瘤的区别。
熟悉：肿瘤的概念,肿瘤细胞的特点，肿 瘤性增生与正常增生的区别；肿瘤的一般 形态特点。肿瘤的代谢特点；肿瘤与机体 的相互关系。肿瘤的病因学；肿瘤的发病 学；常见的肿瘤 。 了解: 肿瘤的预防、诊断和治疗原则。
知识拓展
肿瘤是一种常见病，多发病。按其生物学特性和对机体的危害性大小分为 良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，其中恶性肿瘤（癌症）是目前危害人类健康最严 重的一类疾病。2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，汇总了 全国347家癌症登记点的数据。中国癌症统计一般滞后3年，所以这次最新公布 的是2013年的发病和死亡数据。2013年新发病例368万例，发病率：186/10 万，死亡率109/10万，相当于每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7人。 世界癌症新发病例1409万，中国病例占1/4。城市地区前十位癌症排名：男 性—肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、淋 巴癌、脑及中枢神经肿瘤；女性—乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌、 肝癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、脑及中枢神经肿瘤。随着我国人口老龄 化的进程，加之城市人口比例逐年增高，城镇工业生产迅速发展，环境污染日 益严重，吸烟等不良生活习惯相当普遍，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出，值 得重视。肿瘤的病因学、发病学及其防治已成为我国医学领域中重大的研究课 题。

Warthin,1913 824人，癌患者95，结肠癌48，子宫内膜癌18，其中72 患者的双亲之一患癌。 】
【例如：G家族，腺癌多
第一节 肿瘤的染色体异常 数目畸变(numerical aberration) 一 、数目畸变
单克隆起源
演 变
多克隆性
干系—众数
旁系
4
肿瘤细胞CS数目：多为非整倍体 超二倍体 亚二倍体 亚三倍体＜69 亚四倍体＜92 多倍体
5.MTS2基因(P15基因) 基因( 基因) 定位于9 21，mRNA全长 全长837 bp。 定位于9p21，mRNA全长837 bp。 15蛋白由137个氨基酸组成 分子量为15kD。 蛋白由137个氨基酸组成， 15kD P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kD。 6.NF1基因 定位于17 11. 定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb, 编码区7.5kb。 17q mRNA全长11~13kb, 编码区7 kb。 全长11 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。 2485个氨基酸组成 7.NF2基因 定位于22q12.2 定位于22q12.2
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二、肿瘤染色体结构异常 (tumor chromosome structural aberration) 标记染色体 1、Ph染色体：1960，philadelphia 95%慢粒患者阳性。 t（9q34；22q11），形成22q-；9q+
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2、14q+染色体：见90% Barkitt淋巴瘤 、 染色体： 染色体 淋巴瘤 患 者。t（8q24；14q32）形成 ； （ ； ）形成8q-； 14q+染色体。 染色体。 染色体 3、其他：脑膜瘤时22q-；视网膜母细胞 、其他：脑膜瘤时 ； 瘤13q14-； ； 4、常见标记染色体：巨大亚中；巨大近 、常见标记染色体：巨大亚中； 双微体；染色体粉碎等。 端；双微体；染色体粉碎等。 双微体（double minutes,DMs)：

20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。

第十二章肿瘤遗传学恶性肿瘤是一种体细胞遗传病，为相关基因结构与功能发生改变的结果。

这些基因参与控制细胞的正常生长和衰亡过程、抑制细胞增殖或修复基因损伤。

遗传性恶性肿瘤中基因的种系突变(germ line mutation)起主要作用。

肿瘤的遗传基础十分复杂，因为突变基因的不同组合可发生相同类型的肿瘤。

在各种类型的癌症中，一些基因的突变具有普遍性，而另外一些基因突变只限于某种特定类型的肿瘤细胞。

随着功能基因组学与癌基因组解剖学计划研究的深入与发展，恶性肿瘤的遗传学研究取得了一系列重要的研究成果。

癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现及其结构和功能研究的日益深入促进了对细胞周期及细胞凋亡机制的深入了解，使人们对恶性肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。

本章首先介绍了恶性肿瘤发生的遗传现象，从双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析等研究中，均已证实恶性肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。

然后讨论了癌基因和肿瘤抑制基因，最后论述了恶性肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划。

一、基本纲要1．掌握癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、二次突变假说、细胞癌基因、杂合性丢失和标志染色体等概念；2．掌握恶性肿瘤发生的遗传学基础；3．掌握癌基因激活的机制；4．熟悉恶性肿瘤的遗传易感性；5．熟悉恶性肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与恶性肿瘤发生等；6．了解癌基因组解剖学计划等。

二、习题（一）选择题（A型选择题）1．Ph染色体的结构是：A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为：A．RAS B．RB C．p21 D．MTS1 E．NM233．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因：A．RAS B．RB C．p21 D．MTS1 E．NM234．下列哪种为慢性粒细胞白血病（CML）的标志染色体：A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因D．抗癌基因 E．隐性癌基因6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在：A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性粒细胞性白血病属于______的肿瘤。