冻干工艺的优化

冻干技术的原理、工艺过程及常见问题概述及解释说明1. 引言1.1 概述冻干技术，也被称为低温真空干燥技术，是一种将物质在低温和真空条件下获得固态而去除水分的方法。

该技术通过冷冻样品并施加真空，使水分直接从固态转变为气态，从而避免了液态中间阶段的形成。

这种技术特别适用于保留样品中的活性成分、延长产品的保质期以及提高药物和食品的稳定性。

1.2 文章结构本文将首先介绍冻干技术的原理，包括其定义、背景和原理解释。

然后，我们将讨论该技术在不同领域中的应用。

接下来，我们将详细描述冻干技术的工艺过程，包括前处理步骤、冷冻步骤和干燥步骤。

此外，在第四部分中，我们还将探讨常见问题，并提供解决方法，涵盖质量问题与控制措施、设备故障与维护工作以及工艺优化与提高产能措施。

最后，在结论部分，我们将总结冻干技术的重要性和应用价值，展望未来的发展趋势，并给出本文的结束语。

1.3 目的本文旨在全面介绍冻干技术的原理、工艺过程以及常见问题与解决方法。

通过对这些方面的详细说明，读者将能够更好地了解冻干技术的基本概念和操作流程，并掌握解决常见问题所需的知识和技能。

同时，通过对该技术在不同领域中的应用案例进行分析，读者将明确冻干技术在现实生产中的重要性，并为未来发展提供参考建议。

2. 冻干技术的原理2.1 定义和背景冻干技术，也叫冷冻干燥技术，是一种将湿润的物质（例如食品、药物或生物制品）通过低温冷冻和真空脱水处理使其直接从固态转变为气态的过程。

这种技术可以有效地保留物质中的大部分营养成分和化学性质，并延长其保存期限。

因此，在食品工业、医药工业以及生物科学领域得到了广泛应用。

2.2 原理解释冻干技术基于三个关键原理：低温固化原理、减压脱水原理和由气体直接向固体状态转移的升华原理。

- 低温固化原理：在冷冻步骤中，物质被迅速降温至低于其平衡点以下，使水分凝固并形成冰晶。

这些冰晶在后续的干燥过程中起到支撑作用，防止物质结构塌陷并加速水分蒸发。

注射用尿促性素的冻干工艺优化赵双双吴玉娟（上海上药第一生化药业有限公司上海 200240）摘要在确定尿促性素溶液的玻璃化转变温度和崩解温度的基础上，对一次升华和二次升华的影响因素的显著性进行考察，并通过响应面模型、全因子实验和温度挑战实验，结合压力升测试结果，确认最佳冻干参数。

优化后的冻干工艺参数：预冻阶段保温温度分别于-25和-40 ℃维持65 和120 min。

一次升华温度为-12.5 ℃维持70 min。

二次升华温度分别于5、20和40 ℃维持300、110和220 min。

新冻干工艺将整个冻干周期由原来的22 h缩短至18.5 h，并有效降低干燥失重，达到提高生产效率、改进产品质量、降低生产成本的目标。

关键词注射用尿促性素冻干工艺工艺优化中图分类号：TQ460.64; TQ467 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)17-0069-05引用本文 赵双双, 吴玉娟. 注射用尿促性素的冻干工艺优化[J]. 上海医药, 2023, 44(17): 69-73.Optimization of lyophilization process of menotrophin for injectionZHAO Shuangshuang, WU Yujuan(SPH No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200240, China) ABSTRACT On the basis of the determination of the glass transition temperature and disintegration temperature of menotrophin solution, the significance of the influencing factors of primary and secondary sublimation was investigated, and the optimal lyophilization parameters were confirmed by response surface model, full factor experiment and temperature challenge experiment in combination with the results of pressure rise test. The optimized process parameters for lyophilization were as follows: the temperature at pre-freezing stage was maintained at -20 and -40 ℃for 40 and 120 min, respectively, the primary sublimation temperature was maintained at -10 ℃ for 90 min and the secondary sublimation temperatures were maintained at 10, 20 and 40 ℃ for 300, 110 and 220 minutes, respectively. The new lyophilization process can shorten the whole lyophilization cycle from the original 22 h to 18.5 h, effectively reduce the drying weight loss and achieve the goal of improving production efficiency as well as stability of product quality and reducing manufacturing costs.KEY WORDS menotrophin for injection; lyophilization process; optimization注射用尿促性素是一种促性腺激素类药[1]。

药物冻干工艺设计与优化
药物冻干工艺设计与优化是指针对药物冻干过程中的各个环节，包括冻结、干燥和复
原等步骤，进行工艺设计和优化的过程。

在药物冻干工艺设计中，首先需要确定药物的冻干适应性。

不同的药物具有不同的物
化特性，如溶解性、稳定性和结晶行为等，因此需要通过实验和分析，确定药物是否
适合于冻干工艺。

其次，需要进行冻结过程的设计和优化。

冻结是冻干过程中一个至关重要的步骤，它
直接影响到最终产品的质量。

常用的冻结方法有常规冷冻、冷冻干燥和快速冷冻等。

在设计和优化冻结过程时，需要考虑冻结速率、冷却方式和冷却剂的选择等因素。

然后，需要设计和优化干燥过程。

干燥是冻干工艺中最关键的步骤，通过蒸发冷冻物
质来将冷冻物质直接转变为气态，从而达到干燥的目的。

常用的干燥方法有真空干燥、冷冻干燥和冷却干燥等。

在设计和优化干燥过程时，需要考虑温度、真空度、干燥时
间和冷凝器温度等因素。

最后，需要进行复原过程的设计和优化。

复原是将干燥后的冻干物质重新恢复为可使
用的制剂的步骤。

复原过程中常用的方法有溶解和重悬等。

在设计和优化复原过程时，需要考虑溶剂的选择、溶剂的用量和复原时间等因素。

综上所述，药物冻干工艺设计与优化是一个复杂的过程，需要综合考虑药物特性、冻
结过程、干燥过程和复原过程等多个因素，以提高冻干产品的质量和稳定性。

《冻干工艺的优化》xx年xx月xx日•冻干工艺简介•冻干工艺优化原因•冻干工艺优化方法•冻干工艺优化实例目•冻干工艺优化的发展趋势录01冻干工艺简介冻干工艺是一种将含水物质冻结成固态，然后在真空环境下加热升华去除水分，最终得到干燥产品的过程。

冻干工艺可用于生物制品、药品、食品等多种领域，是重要的工业干燥方法之一。

冻干工艺的原理基于物质的相变，即物质在不同温度和压力下会呈现不同的物态。

在冻干工艺中，含水物质先被冻结成固态，然后在真空环境下加热升华去除水分，最终得到干燥产品。

冻干工艺在生物制品、药品、食品等领域有广泛应用。

冻干工艺可以保护物质的结构和活性，提高产品的稳定性和储存期。

02冻干工艺优化原因冻干工艺受限于温度范围，无法处理热敏性和易氧化物质。

冻干工艺的局限性温度控制范围有限冻干工艺需要大量能源，成本较高。

能源消耗较大干燥速度受多种因素影响，难以精确控制。

干燥速度难以控制冻干工艺优化对产品质量的影响提高产品稳定性通过优化冻干工艺，可以提高产品的稳定性和保质期。

提升产品纯度和精度优化冻干工艺可以减少产品中的杂质和误差，提高产品的纯度和精度。

增强产品功能性合理调整冻干工艺可以增加产品的功能性，例如形成微晶结构以提高产品的吸附性和溶解性。

提高产量优化冻干工艺可以提高单位面积的产量，从而降低生产成本。

缩短生产周期通过优化冻干工艺，可以在更短的时间内完成产品的干燥和处理。

实现自动化生产通过优化冻干工艺，可以实现自动化生产，减少人工操作，提高生产效率。

冻干工艺优化对生产效率的影响03冻干工艺优化方法预冻方法的优化提升冻干效果，降低能耗总结词优化制冷剂的选择优化预冻速率优化预冻时间根据实际需求选用不同的制冷剂，如液氮、干冰等，以提升预冻效果和节能减排控制降温速率，避免产品在预冻过程中出现分层、裂纹等现象充分考虑产品特性和设备性能，合理设置预冻时间，以减少能耗和时间成本升华干燥阶段的优化提高干燥速率，降低产品损失总结词在保证产品质量的前提下，适当提高升华温度，以加快干燥速率控制升华温度通过调节升华湿度，避免产品在升华过程中出现过度干燥和裂纹等现象控制升华湿度合理设置升华压力，促进升华过程的进行，提高干燥速率优化升华压力完善干燥过程，提升产品质量总结词通过调节解吸温度，充分考虑产品特性和干燥需求，以完善干燥过程控制解吸温度避免产品在解吸过程中出现过度干燥和裂纹等现象，通过调节解吸湿度实现控制解吸湿度合理设置解吸压力，促进解吸过程的进行，提高干燥效果优化解吸压力解吸干燥阶段的优化优化干燥时间的控制降低生产成本，提高生产效率总结词设定合理的干燥时间采用先进的干燥控制系统对干燥过程进行实时监控充分考虑产品特性和设备性能，设定合理的干燥时间，以降低生产成本和提高生产效率通过采用先进的干燥控制系统，实现自动化、智能化控制，提高干燥效果和生产效率通过对干燥过程进行实时监控，及时调整干燥参数，以保证产品质量和降低能耗04冻干工艺优化实例某生物制品具有高活性、高保质期要求和高附加值等特性，需要采用冻干工艺来保证其稳定性和品质。

冻⼲⼯艺优化⽅法之退⽕⼯艺设计前⾔冷冻⼲燥⼯艺三个步骤：预冻⼀次⼲燥⼆次⼲燥其中预冻阶段除了将液体冻结为固体，还有将溶质与溶液通过相变进⾏分离的作⽤，因此⼀个好的预冻⼯艺不仅决定了后续步骤中⼲燥的效率，也会影响产品的关键质量属性（如：产品的⽔分，复溶速率等）。

⽽在预冻⼯艺的设计中，退⽕是优化冻⼲⼯艺⾮常重要的⼀个⼿段。

正⽂预冻过程介绍在退⽕程序开始前，溶液已经经历了⼀次预冻过程被冻结成固体，此时固体的组成对研究退⽕⼯艺⾄关重要。

可以通过图1⼆元相图进⾏简要的描述预冻过程。

图 1 ⼆元相图说明如下：阶段⼀：（A→B→C→D）溶液从室温A开始降温，到达冰点B，由于⽆晶核存在，不发⽣结晶，从⽽形成过冷溶液，当到达C点时，形成晶核，发⽣结晶，整个溶液温度会回到冰点D点让⽔继续结晶。

阶段⼆：（D→Te）随着⽔结晶增多，未冻结相溶质浓度增⼤，当到达共晶点Te时，理论上会形成共晶体，但是实际上会有部分溶液⽆法形成共晶（根据溶质性质，形成共晶的⽐例会不同）。

阶段三：（Te→E→Tg’）⾮晶态溶液继续降温形成过饱和溶液，最终在Tg’点完全固化，形成玻璃体，同事玻璃体中也会包含部分未来得及结晶的⽔分⼦即结合⽔。

阶段四：（Tg’→F）进⼀步降温，这时结晶相和⾮晶相⽐例不会改变，此时形成了⼀个即有⽔的冰晶，共晶体，玻璃体的混合物。

以上的四个阶段都是理想的状况，⽽实际的预冻过程会更加复杂，预冻速率的加快会加重这种复杂程度，⾸先有部分⽔分⼦没有来得及按照理想状况形成晶格，⽽被包裹进⾮晶相溶液中；其次结晶快速⽣长会将⾮均相溶液分散隔绝开，不同区域内溶质浓度、性质区别也很⼤，如表⾯富集现象。

退⽕的原理退⽕程序是将已冻结样品由温度F点升⾼到⼀定温度维持，再降低到F点冻结的过程。

从动⼒学⾓度来看，退⽕过程遵循吉布斯-居⾥-乌洛普的表⾯能理论：晶体的平衡形状应该是使晶体单位体积具有最⼩的总表⾯积⾃由能，简单来说就是表⾯积：体积⽐值趋向于最⼩化，即⼩的体积变成⼤体积，⽚状变成球状或圆柱状。

冻干工艺研究
冻干工艺是一种将液体或溶液中的物质冻结并通过气化去除水分的过程。

它被广泛应用于食品、药品、生物制品等领域，可以有效保留物质的活性和稳定性。

在冻干工艺中，首先将液体样品放置在低温环境中冷冻，使其变为固态。

然后，通过在低温下施加适当的真空，将冰直接转变为气体，绕过液态的中间过程，这个过程称为气化。

在气化的过程中，水分会从固态直接转变为气态，从而达到去除水分的目的。

最后，冻干的样品可以存储在干燥的环境中，大大延长其保质期。

冻干工艺的研究主要包括以下几个方面：
1. 工艺优化：研究冻干工艺的最佳条件和参数，例如冻结速度、气化速度、真空度等。

通过优化工艺条件可以提高冻干的效率和产品质量。

2. 产品稳定性：研究不同物质在冻干过程中的稳定性，了解其在低温和真空环境下的变化规律，以及如何通过工艺调控来保持产品的稳定性和活性。

3. 产品质量：研究冻干产品的物理化学性质，如颗粒大小、形态、结构等，以及其对水分敏感性、溶解性等。

通过研究产品质量，可以进一步优化工艺，提高产品的实际应用性能。

4. 能耗与成本：研究冻干过程中的能耗和成本，寻找节能降耗
的途径，提高工艺的经济性和可行性。

冻干工艺研究的目标是将其应用于不同领域的产品制造中，实现高效、稳定和经济的冻干过程。

食品冻结干燥工艺优化及蛋白质性能变化冻结干燥是一种常见的食品加工技术，通过将食品在低温下冷冻并施加适当的真空，使食品中的水分直接从冰态转变为气态，从而实现食品的干燥保存。

这种工艺不仅可以延长食品的保质期，还能保持食品的营养成分和风味。

然而，并非所有食品都适合冻结干燥，因此工艺的优化对于保持食品质量至关重要。

首先，食品冻结干燥工艺的优化需要根据不同食品的性质进行调整。

不同食品的水分含量、形态及成分差异较大，因此在冻结干燥过程中需要针对性地调整参数。

例如，对于高脂肪食品，可适当提高真空度和冷冻速度以减少脂肪酸氧化和变质；对于富含水分的食品，可以采用多级变温冷冻和快速冷冻等技术以防止结晶产生的大冰晶损伤细胞。

其次，冻结干燥工艺的优化还需考虑干燥剂的选择与使用。

干燥剂可以降低干燥腔体内的水分压力，促进水分的升华。

传统的干燥剂如二氧化硅和氧化锆等，具有吸湿能力弱、效果差等缺点，近年来新型干燥剂的研发成为热点。

例如，颗粒状石墨烯在冻结干燥中表现出了良好的吸附能力，将其引入冻干工艺中可以提高干燥效率。

此外，冻结干燥工艺的优化对于蛋白质性能变化也有一定影响。

蛋白质是食品中重要的营养成分之一，其结构和功能在干燥过程中可能发生变化。

研究表明，冻结干燥过程中的低温和真空环境容易导致蛋白质发生变性、聚集和氧化等问题。

因此，在工艺优化中需要关注蛋白质性能的保护和改善。

针对蛋白质性能变化的问题，可以通过添加保护剂和调整干燥条件等方式进行优化。

一些研究发现，添加酸性保护剂如谷氨酸和赖氨酸等能降低蛋白质在干燥过程中的变性程度，保持其活性和功能。

此外，控制干燥温度、真空度和干燥时间等参数，可以减少蛋白质受热和氧化的程度，从而降低蛋白质损失和变性。

总之，食品冻结干燥工艺的优化对于保持食品质量和营养成分具有重要意义。

通过根据食品性质调整工艺参数，选择适用的干燥剂以及关注蛋白质性能的变化和保护，可以提高冻结干燥的效果和食品的品质。

未来，随着技术的不断进步，我们有望开发出更加先进和高效的冻结干燥工艺，为食品加工和储存提供更好的解决方案。

注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑一、引言冻干制剂(lyophilized preparations)是指将药物溶液冷冻后，疏脱溶剂，得到固态制剂，再将制剂置于真空下加热，使水分直接从固态向气态转变而蒸发，最后封存得到的制剂。

冻干法主要是将药物冷冻，通过降低压力，使水分直接从固态向气态转变。

在新药申报过程中，冻干制剂的研发和申报面临着许多药学常见问题和基本考虑。

本文将从不同角度探讨这些问题和考虑。

二、冻干制剂申报中的关键问题1. 冻干工艺的优化和控制冻干工艺是制备冻干制剂的关键环节，对于制剂保持稳定、可复溶和成品合格至关重要。

冻干工艺主要包括预处理、冷冻、真空干燥和封闭等步骤。

在申报过程中，需要详细描述冻干工艺的参数和条件，以确保制备的冻干制剂质量可控。

2. 药物稳定性的评价和保护冻干制剂的稳定性直接影响制剂的质量和有效期。

在申报中，需要充分评价药物在冷冻和真空干燥过程中的稳定性，并采取相应的保护措施，如添加稳定剂、调整pH值等，以确保药物在制剂中的稳定性和活性。

3. 冻干制剂的复溶性和稳定性评价复溶性是指冻干制剂在溶液中的溶解度和稳定性。

复溶性的评价包括对冻干制剂溶解的步骤、条件和速度的研究，并在申报中提供相应的数据支持。

还需要评价制剂在复溶后的稳定性，以确保制剂在使用时的质量和可利用性。

4. 注射用冻干制剂的容器和封闭系统选择容器和封闭系统的选择对于冻干制剂的稳定性和有效性有重要影响。

在申报中，需要选择适合的容器和封闭系统，确保冻干制剂在制剂和保存过程中的质量和稳定性。

三、基本考虑及个人观点1. 品质控制品质控制是冻干制剂申报中不可或缺的一环。

在申报过程中，需要制定严格的品质控制标准，并建立相应的分析方法和质量控制流程。

个人观点是，应加强对制剂物理稳定性、化学稳定性和生物活性等方面的评价，以确保制剂质量和疗效的稳定性。

2. 存储条件和有效期的确定冻干制剂的存储条件和有效期是保证制剂质量和疗效的重要因素。