子宫内膜异位症的免疫治疗及靶向治疗研究进展
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山东医药2023 年第 63 卷第 11 期
子宫内膜异位症的免疫治疗及靶向治疗
研究进展
黄文倩1,2,吴绿1,2,朱虹31 南昌大学第三临床医学院,南昌330006;2 南昌市第一医院妇产科
3 江西省肿瘤医院妇科肿瘤科
摘要:子宫内膜异位症(EMs)是一种常见的妇科疾病,主要症状是痛经和不孕,严重影响女性健康。EMs的药物治疗以激素类为主,存在一定的局限性,随着EMs相关新靶点的发现,新型免疫药物逐渐成为研究热点。新型免疫药物能有效调节与EMs形成机制有关的免疫因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)、干扰素(IFN)、可溶性蛋白酶类等,而新型靶向药物可以从血管生成、细胞迁移、细胞增殖、细胞凋亡和信号转导等方面进行调控,既弥补了激素类药物对激素受体缺乏或敏感性低的EMs患者疗效不佳的缺憾,又能替代或减少激素药物的长期使用,是免疫及靶向治疗药物特有的优势。关键词:肿瘤坏死因子抑制剂;白细胞介素;免疫调节剂;基质金属蛋白酶抑制剂;血管生成抑制剂;雷帕霉素靶蛋白抑制剂;半乳糖凝集素抑制剂免疫治疗;子宫内膜异位症doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.11.025 中图分类号:R711 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)11-0097-04
子宫内膜异位症(EMs)是一种常见的妇科良性
疾病,但其组织侵袭和远处转移的生物学行为却与
恶性肿瘤类似。目前EMs的治疗方法以手术治疗
和药物治疗为主,药物治疗有口服避孕药、雄激素合
成剂、孕激素及促性腺激素释放激素激动剂等,但不
良反应较多,而新型非激素治疗药物的开发一直鲜
有突破。随着EMs相关新靶点的发现,免疫及靶向
治疗药物逐渐进入人们的视野。本研究对EMs的
免疫和靶向治疗进行总结,为EMs的治疗提供新
方向。1 EMs的免疫治疗 EMs是一种慢性炎症性疾病,以免疫细胞浸润、
促炎细胞因子和趋化因子分泌增加为特征。在EMs
的发生和发展过程中,免疫因子发挥着重要作用,参
与EMs的免疫因子主要有肿瘤坏死因子α(TNF-α)、
白介素(IL)、干扰素(IFN)、可溶性蛋白酶类等,其在EMs中的表达有着不同程度的升高或下降,调节上
述免疫因子表达可成为治疗EMs的突破口。1.1 TNF-α抑制剂 TNF-α是一种由巨噬细胞、单
核细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和NK细胞分泌的
促炎细胞因子,参与炎症反应和免疫反应。研究表明,TNF-α可以刺激EMs患者分泌IL-1、IL-8、IL-6,
不仅参与促进异位子宫内膜的血管生成,还可增加
内皮的通透性,促进异位病灶的细胞增殖[1]。与健
康女性相比,EMs女性的腹腔液中TNF-α表达显著
升高,并且其升高程度与EMs的严重程度密切相
关[2]。因此,抗TNF-α生成的药物可通过调节或阻
止TNF-α分泌,从而抑制EMs的发生发展。英夫利
昔单抗是一种TNF-α抑制剂,可阻止TNF-α引起的
体内炎症反应,同时可以减轻EMs患者与炎症反应
相关的疼痛。一项体内研究对深层浸润型EMs合
并重度疼痛的患者在计划手术前分别给予250 mg
英夫利昔单抗(研究组)和安慰剂(对照组)治疗12
周,结果显示研究组与对照组疼痛指数均下降25%~30%[3]。因此,英夫利昔单抗缓解深层浸润型EMs
盆腔疼痛的疗效还有待探讨,其原因可能是炎症因
素在浅表型EMs中更为常见,而在深层浸润型EMs
中侵犯或压迫神经更为常见[4]。此外,调整英夫利
昔单抗的治疗剂量或联合其他药物能否取得更大的
获益,仍需要更多的临床实验来验证。1.2 IL
1.2.1 IL-12 IL-12的主要作用是调节适应性免
疫反应。IL-12可诱导产生多种细胞因子,包括调节
继发性免疫反应的γ干扰素(IFN-γ),而IFN-γ可提
高NK细胞的毒性作用,并促进T淋巴细胞反应的发基金项目:江西省南昌市科技局科技支撑项目[洪科字(2019)258号-6]。通信作者:朱虹(E-mail: drzhuhong@yeah.net
)开放科学(资源服务)标识码(OSID)97
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生。多项研究表明,EMs患者外周血和腹腔液中IL-12水平均低于健康对照组,IL-12水平降低可减少
NK细胞活化和外周淋巴细胞的细胞毒性,免疫功能
下降可导致子宫内膜细胞易于逃脱免疫细胞的识别
和溶解作用,从而促进子宫内膜细胞的异位增殖[5-6]。GEN-1是由聚乙二醇—聚乙烯亚胺—胆固醇脂聚合
物合成的IL-12质粒,可保证安全且持久的局部IL-12
水平。一项多中心的ⅠB期临床试验采用GEN-1腹
腔内给药联合卡铂—紫杉醇静脉滴注治疗晚期上皮
性卵巢癌(EOC),结果显示不同剂量GEN-1均能明
显升高患者局部组织IL-12水平及其下游细胞因子IFN-γ、TNF-α水平,患者血液中IL-12、IFN-γ水平均
呈小幅度升高[7]。因此,GEN-1的安全性及对参与免
疫反应的细胞因子水平的上调作用是值得认可的,
但其对EMs的治疗作用还有待发掘。1.2.2 IL-37 IL-37是IL-1家族成员之一,参与多
种自身免疫性疾病和感染性疾病的进展,其在上皮
性卵巢癌中表达上调,负性调控免疫应答并促进肿
瘤进展。HE等[8]研究表明,IL-37b 剪接变体可抑制Akt和ERK1/2信号通路,从而抑制小鼠子宫内膜基
质细胞增殖、侵袭、血管生成和炎症因子表达,最终
有效减轻EMs小鼠的病情。LI等[9]研究证明,IL-37
可通过抑制STAT3磷酸化来促进树突状细胞(DCs)
成熟,从而升高Th1/Th2,最终抑制EMs小鼠异位病
变的发展。1.3 免疫调节剂
1.3.1 己酮可可碱 己酮可可碱是一种具有免疫
调节特性的竞争性磷酸二酯酶抑制剂,可用于治疗EMs相关疼痛[10]。尽管最近一项纳入415例EMs不
孕患者的Cochrane研究显示,目前尚无足够的证据
证实己酮可可碱可缓解EMs相关疼痛,或治疗EMs
女性的生育能力低下,但其在EMs治疗中仍有很大
潜力[11]。1.3.2 脂氧素A4(lipoxinA4) lipoxinA4有拮抗炎
症反应和抗血管生成的作用。XU等[12]对EMs小鼠
给予lipoxinA4处理3周,结果显示其异位病灶面积
较未使用药物处理的小鼠明显减小,该研究还表明lipoxinA4处理组基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达被
抑制,且血管内皮生长因子A(VEGF-A)及其mRNA
表达均明显低于对照组。WU等[13]研究证实,lipoxinA4
可通过FPR2/ALX信号通路抑制子宫内膜异位小鼠
病变组织MMP-2、MMP-9表达,进一步抑制了子宫
内膜异位病变处的细胞增殖和侵袭。1.4 基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs) MMPs家族
是钙锌依赖的可溶性蛋白水解酶,不仅参与了细胞侵袭,还参与了血管生成和纤维化。多项研究表明,EMs患者异位病灶、腹腔液及血清中MMPs水平均
升高,尤其是MMP-2和MMP-9,而基质金属蛋白酶
抑制因子(TIMPs)中TIMP-1和TIMP-2水平均下
降[14-17]。MMPIs可通过下调EMs患者的MMPs表达,
上调TIMP-1、TIMP-2表达,从而降低异位子宫内膜
细胞的增殖和侵袭能力。MMPIs主要分为天然来源
的MMPIs(TIMPs、α-巨球蛋白、多酚类儿茶素EGCG
等)及人工合成的MMPIs(巴马司他、马立马司他、伊
诺马司他、BAY 12-9566 t、DX-2400等)。研究显示,
鱼趋化因子配体28(CCL28)是一种黏膜相关的上皮
趋化因子,敲低CCL28可通过减弱ERK信号通路抑
制MMP-2、MMP-9的活性,使子宫内膜基质细胞的
增殖和侵袭能力显著下降,从而阻止EMs进展[15]。
近年来,MMPIs逐渐成为研究EMs的热点,但肌痛及
骨骼痛等不良反应限制了其在临床中的应用。因
此,特异性强、抑制作用明显和不良反应小的MMPIs
仍需进一步研究。2 EMs的靶向治疗
激素受体缺乏或敏感性低的EMs患者激素治
疗效果可能不理想,靶向治疗能替代或减少激素药
物的长期使用,保护卵巢功能和生育力,从而控制EMs进展,可能为药物治疗EMs提供另一种策略。
2.1 血管生成抑制药物 血管生成是异位病灶种
植和细胞增殖的必要条件,血管生成相关因子在其
中发挥着重要的作用,这也是导致EMs发生发展的
重要机制之一,多种血管生成抑制药物已被视为EMs的潜在治疗方案。
2.1.1 VEGF抑制剂 VEGF是血管生成最重要的
诱导因子,能刺激内皮细胞迁移和增殖,并增加血管
通透性。VEGF-A是VEGF中的一员,在子宫内膜增
殖中具有重要作用。VEGF-A/VEGFR-2是诱导血
管生成的重要通路,直接抑制VEGF的药物如贝伐
单抗可与血管内皮特异性结合,从而抑制血管生
长。SOYSAL等[18]将EMs小鼠分为两组,分别腹腔
注射贝伐单抗或皮下注射促性腺激素释放激素
(GnRH)激动剂醋酸亮丙瑞林,结果显示贝伐单抗
组与GnRH激动剂组治疗后子宫内膜异位面积减少
程度相当,提示贝伐单抗组与GnRH激动剂组治疗EMs的效果近似。ZANI等[19]将30只EMs大鼠分为
低剂量贝伐单抗组(2.5 mg/kg,14天/次)、高剂量贝
伐单抗组(2.5 mg/kg,3天/次)及未治疗组,结果显
示高剂量和低剂量贝伐单抗组治疗4周后病灶面积
较未治疗组明显缩小,证实VEGF抑制剂可抑制病
灶生长。以上两项动物实验均表明,VEGF抑制剂98
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治疗EMs效果显著,值得注意的是,贝伐单抗治疗
期间可能会对女性生育能力造成一定影响,虽然大
部分患者中止治疗后卵巢功能可以恢复,但其对生
殖功能的长期影响尚未确定,如何保护生殖功能是
应用VEGF抑制剂需要面临的重要问题。2.1.2 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂 罗米
地辛是一种HDACs抑制剂,在转录水平上作用于VEGF,导致内皮细胞分泌VEGF减少。免疫交联物
罗米地辛能专一针对异常的内皮组织因子,且与之
有较高的亲和力,通过引起细胞溶解,进一步消除肿
瘤和脉络膜血管。研究证明,罗米地辛可破坏新生
血管和已成熟的血管,从而减轻EMs[20]。近年来有
研究证实,罗米地辛可通过靶向作用于病变脉管系
统中异常表达的组织因子,从而消除红色血管化病
变,最终达到治疗EMs的目的[21]。罗米地辛解决了
血管生成抑制剂应用过程中存在选择性抑制以及对
已存在的病理性血管作用甚微这两个问题,可能是
一种能有效治疗EMs血管生成的潜在药物,且不会
影响患者的生殖功能。2.1.3 多巴胺激动剂(DAs) DAs包括卡麦角林、喹
高利特和溴隐亭等,其中卡麦角林和喹高利特可作为
抗血管生成药物缩小EMs小鼠的子宫内膜异位病灶,
并能够诱导VEGFR-2的内吞作用,使VEGF分泌减少
及VEGFR-2失活[22]。研究显示,喹高利特治疗后的EMs大鼠腹腔液IL-6、VEGF水平均明显降低,且能显
著消除EMs的异位组织[23]。子宫内膜间充质干细胞
(E-MSCs)可通过促进间质血管组织形成,促进子宫内
膜异位病变的发生和进展,并支持其生长和血管