氯霉素的研究发展

氯霉素的研究发展氯霉素的研究发展

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产⽣的抗⽣素。

化学中⽂名称：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺

命名：（1R,2S）-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯⼄基]-2,2-⼆氯⼄酰胺

化学英⽂名称：

2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitroph enyl)ethyl]acetamide[1]

氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙⼆醇与⼆氯⼄酰胺三个部分，分⼦中还含有氯。其抗菌活性主要与丙⼆醇有关。

性状

⽩⾊针状或微带黄绿⾊的针状、长⽚状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、⼄醇、丙酮、丙⼆醇中易溶。在⼲燥时稳定，在弱

酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。⽣化作⽤

氯霉素类抗⽣素可作⽤于细菌核糖核蛋⽩体的50S亚基，⽽阻挠蛋⽩质的合成，属抑菌性⼴谱抗⽣素。

细菌细胞的70S核糖体是合成蛋⽩质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与

50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作⽤，⼲扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从⽽使新肽链的形成受阻，抑制蛋

⽩质合成。由于氯霉素还可与⼈体线粒体的70S结合,因⽽也可抑制⼈体线粒体的蛋⽩合成，对⼈体产⽣毒性。因为氯霉素对70S 核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗⽣素，但在⾼药物浓度时对某些细菌亦可产⽣杀菌作⽤，对流感杆菌甚⾄

在较低浓度时即可产⽣杀菌作⽤。

氯霉素对⾰兰阳性、阴性细菌均有抑制作⽤，且对后者的作⽤较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百⽇咳杆菌的

作⽤⽐其他抗⽣素强，对⽴克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对⾰兰阳性球菌的作⽤不及青霉素和四环素。抗菌作⽤机制是与

核蛋⽩体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从⽽抑制蛋⽩质合成。

各种细菌都能对氯霉素发⽣耐药性，其中以⼤肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对

氯霉素产⽣耐药性⽐较慢，可能是通过基因的逐步突变⽽产⽣的，但可⾃动消失。细菌也可以通过R因⼦的转移⽽获得耐药

性，

获得R因⼦的细菌能产⽣氯霉素⼄酰转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。

作⽤机制

氯霉素⾃肠道上部吸收，⼀次⼝服1.0g后2⼩时左右⾎中药物浓度可达到峰值（约10～13mg/L）。⾎浆

t1/2平均为2.5⼩时，6～8⼩时后仍然维持有效⾎药浓度。氯霉素⼴泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗⽣素

为⾼。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒⼤⼩及晶型有关。肌内

注射吸收较慢，⾎浓度较低，仅为⼝服同剂量的50%～70%，但维持时间较长。注射⽤氯霉素为琥珀酸钠盐，⽔中溶解度⼤，

在组

织内⽔解产⽣氯霉素。

氯霉素在体内代谢⼤部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药

及代谢物迅速经尿排出，⼝服量5%～15%的有效原形药经肾⼩球

过滤⽽排⼊尿中，并能达到有效抗菌浓度，可⽤于治疗泌尿系统

感染。肾功能不良者使⽤时应减量。

编辑本段药理性能为⼴谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进⼊细菌细胞内，主要作⽤于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽

酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从⽽阻⽌蛋⽩质的合成。⾼浓度时或对本品⾼度敏感的细菌也呈杀菌作⽤。

氯霉素⼀般对⾰兰⽒阴性菌作⽤较⾰兰⽒阳性菌强。敏感菌有肠杆菌科细菌（如⼤肠杆菌、产⽓肠杆菌、克雷伯⽒菌、沙门⽒

菌等）及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特⽒菌、葡萄球菌等。⾐原体、钩端螺旋体、⽴克次体也对本品敏感。本品对厌

氧菌如破伤风梭菌、产⽓荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作⽤。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均

⽆效。

细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性，主要产⽣⼄酰转移酶。通过质粒传递⽽获得。某些细菌的⼀些菌株（绿脓杆菌、变形杆

菌、克雷伯菌等）也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进⼊菌体⽽耐药。

编辑本段临床应⽤氯霉素曾⼴泛⽤于治疗各种敏感菌感染，后因对造⾎系统有严重不良反应，故对其临床应⽤现已做出严

格控制。可⽤于有特效作⽤的伤寒、副伤寒和⽴克次体病等及敏

感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较⾼，也常⽤于治

疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可⽤静脉滴注给药。由于氯霉素可引起严重的毒副作⽤，故临床仅⽤于敏感伤寒菌

株

引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患

者。应⽤时疗程避免过长，既往有药物引起⾎液学异常病史的病⼈应禁⽤。所有应⽤氯霉素治疗的病⼈在开始治疗时必须检查

⽩细胞、⽹织细胞与⾎⼩板，并每3～4天复查⼀次，若出现⽩细胞减少应⽴即停药。婴幼⼉应⽤氯霉素应⼗分谨慎，除⾮⽆

其他药物替代

⽽必须使⽤时⽅考虑，有条件时可进⾏⾎药浓度监测。

甲砜霉素与氯霉素是同⼀类抗⽣素，仅是氯霉素苯环上的硝基为⼀甲砜基所取代，其抗菌谱与氯霉素相似。甲砜霉素主要从

肾脏排泄,尿中活性浓度较氯霉素⾼,故肾功能不良时需减⼩剂量。虽然也有⾎液系统毒性，但均为可逆性变化，不出现再⽣障

碍性贫⾎。有的国家认为其疗效优于氯霉素，但中国认为疗效并不优于氯霉素。

不良反应

主要不良反应是抑制⾻髓造⾎机能。症状有⼆：⼀为可逆的各类⾎细胞减少，其中粒细胞⾸先下降，这⼀反应与剂量和疗程有

关。⼀旦发现，应及时停药，可以恢复；⼆是不可逆的再⽣障碍性贫⾎，虽然少见，但死亡率⾼。此反应属于变态反应与剂量

疗程⽆直接关系。可能与氯霉素抑制⾻髓造⾎细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋⽩体有关。为了防⽌造⾎系统的毒性反

应，应避免滥⽤，应⽤时应勤查⾎象，氯霉素也可产⽣胃肠道反应和⼆重感染。此外，少数患者可出现⽪疹及⾎管神经性⽔肿

等过敏反应，但都⽐较轻微。新⽣⼉与早产⼉剂量过⼤可发⽣循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能

⼒差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产⼉及出⽣两周以下新⽣⼉应避免使⽤。

[注意事项]

包括有氯霉素、甲砜霉素及⽆味氯霉素等。氯霉素为⼴谱抗⽣素，由于其对⾎液系统的毒性较⼤，故已较少⽤。外⽤其滴眼剂

防治眼部感染。注意：主要不良反应有粒细胞及⾎⼩板减少、再⽣障碍性贫⾎等。久⽤可致视神经炎、共济失调及⼆重感染

等。有时有消化道反应。新⽣⼉可致灰婴综合症，故禁⽤。精神病⼈可致严重反应，故禁⽤。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗

菌谱与氯霉素相似，且不会出现再⽣障碍性贫⾎。但是肾功能不良时需减⼩剂量。⼉童可服⽤⽆味氯霉素。

编辑本段药物相互作⽤

配伍注意：本品注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。

（1）⼤环内酯类和林可霉素类抗⽣素的抗菌作⽤机理与氯霉素相似，可替代或阻⽌氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，

故两者同⽤可发⽣拮抗⽽不宜联合应⽤。

（2）氯霉素是抑制细菌蛋⽩质合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有⼲扰作⽤。应避免两类药物同⽤。

（3）氯霉素能拮抗维⽣素B6,使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗维⽣素B12的造⾎作⽤。

（4）氯霉素对肝脏微粒体的药物代谢酶有抑制作⽤，能影响其他药物的药效，如显著延长动物的戊巴⽐妥钠⿇醉时间等。（5）本品与某些抑制⾻髓的药物如秋⽔仙碱、保泰松和青霉胺等同⽤，可增加毒性。

从氯霉素的化学结构看，它的基本⾻架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C—1及c—3上各有⼀个经基，c—2上有⼀个⼆氯⼄酰胺基。基本⾻架的构成可以有多种组合⽅式，但综合各⽅⾯因素考虑主要有下⾯两种：

具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；⽽具有苯⼄基结构的，则可以是苯⼄酮，对硝基苯⼄酮，苯⼄

烯，对硝基苯⼄烯等化合物。因为氯霉素 (1)有两个⼿性碳原于，若合成⽅法不当，可能产⽣等量的4个⽴体异构体。因此，从

上述原料出发增加2个或1个碳原⼦构成基本⾻架和引⼊所需官能团时，都必须考虑⽴体构型问题。⾸先要选择合适的⽅法，

使产物为所需的⼀对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分⽅法进⾏研究。采⽤不对称合成的⽅法⽴体定向地合成所需

的单⼀光学异构体是今后研究的⽅向。

要解决氯霉素(1)⽴体构型问题，应注意以下⼏点：

(1)采⽤刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进⾏反应时，不易产⽣差向异构体。如使⽤反式—溴代

苯⼄烯或反式桂⽪醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。

(2)利⽤空间位阻效应如⽢氨酸勺1分⼦对硝基苯甲醛反应⽣成Schiff碱，后者再进⾏反应时，由于⽴体位阻的影响，产物主要

是苏型异构体。

(3)使⽤具有⽴体选择性的试剂应⽤异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，⽣成物中苏型异构体占优势；⽤钠硼氢还

原时，则⽆⽴体选择性。

下⾯分别按照上述2种基本⾻架的组合⽅式，讨论氯霉素(1)的合成路线。

2.1以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线

2.1.1对硝基苯甲醛与⽢氨酸为起始原料的合成路线

(1)对硝基苯甲醛与⽢氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲

基结构基本⾻架，苯环上的硝基，C—1上的经基，C—2上的氨基也都具备。⾄于C—3上的经基，过羧酸酯的还原得到。合成

路线如下：这条路线的特点是在第⼀步两个分⼦的对硝基苯甲醛与⽢氨酸缩合时，不仅形成了基本⾻架，同时引⼊了C—1与C—2上所需的经基和氨基，⽽且利⽤⼀分⼦对硝基苯甲醛与氨基⽣成Schiff碱(14—5)的空间位阻效应，使另⼀分⼦对硝基苯

甲醛的碳基与缩合物的次甲基进⾏加成时形成的2个⼿性中⼼⼏乎全是苏型结构，经D—酒⽯酸拆分得到单⼀异构体。这条路

线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。我国曾经⽤过此法⽣产，由于合成⽅法中存在的实际问题，现在已经不再使

⽤该⽅法。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少⽤量，则得到的产物全是不需要的⾚型对映体，另外需要解

决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。

(2)对硝基苯甲醛与⼰醛缩合经对硝基⾁桂醇的合成路线

对硝基苯甲醛与⼄醛进⾏经羟醛缩合得到对硝基⾁桂醛后，采⽤还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基⾁桂醇(14—6)出发

经加成、环氧化、L—酒⽯酸铵拆分等步骤⽽得氯霉素(1)。

本路线的特点是使⽤符合⽴体构型要求的反式对硝基⾁桂醇为

中间体，经溴⽔加成

⼀次引⼊2个功能基(14—7)，⽽且最终产物为符合要求的苏型。这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是⼀条有发展前途的合成路线。

2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线

苯甲醛与⼄醛反应后再经还原得到⾁桂醇(14—8)，然后经下列过程制得氯霉（14—1)。这条路线的特点是最后引⼊硝基．这

是由于缩酮化物分⼦中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进⼊对位。这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较

⾼，技术条件要求不⾼。缺点是合成步骤较多，产⽣⼤量的中间体和副产物．如⽆妥善的综合利⽤途径，必将增加⽣产负担和

巨⼤的环境污染，对操作者和⽣产⼚家⽽⾔，⽆法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。