滋养细胞疾病的诊断及治疗

滋养细胞疾病的诊断及治疗

定义：

妊娠滋养细胞疾病（GTD gestational trophoblastic disease,），是胚胎外层的滋养细胞发生异常变化的肿瘤性疾患。

1993年WHO规定GTD包括：

葡萄胎(HM hydatidiform mole), 一种良性滋养细胞病变，病变局限于子宫腔内，不侵入肌层，也不转移至远处。

侵蚀性葡萄胎(IHM invasive hydatidiform mole)，又称恶性葡萄胎，或破坏性绒毛膜瘤。病变已侵入子宫肌层或转移至近处或远处器官。

绒毛膜癌(CC chorio caicinoma)，是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构，而散在地侵入子宫肌层，不仅造成局部严重破坏，并由此而转移至其他脏器或组织。

胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT placental site trophoblastic tumor)。是一种极为少见的滋养细胞肿瘤，多属于良性，只少数可发生转移而致人死亡。80%--90%继发于足月产后，少数也可发生于流产或葡萄胎后。临床表现在产后子宫复旧不佳，并有淋漓出血，经刮宫标本镜检在成堆活跃滋养细胞。也有产后多年才出现阴道流血，易误认为另一次妊娠，血清HCG测定值一般不高，亦有阴性者。

除葡萄胎外，其余属妊娠滋养细胞肿瘤(GTT gestational trophoblastic tumor)

特点：

1、组织来源：滋养细胞系来源于受精卵发育至囊胚期细胞分化所形成的滋养层，属于胚外层细胞，而其他肿瘤多来自胚胎外胚层，中胚层和内胚层所发育而成的各器官。

2、细胞成分：具有男性成分，属半异体细胞，滋养细胞肿瘤在体内生长具有同种异体移植的性能。

3、免疫原性：异体细胞入侵应具有较强的抗原性。但至今为止未找到特异性抗原，滋养细胞也不受母体排斥。

4、临床表现：这类肿瘤生长极快，具有较强的亲血管性生物学特征。很早即可通过血液转移，病情进展快。

5、病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后，发病时间可以追溯，容易观察病程变化的全过程。

6、病理特点：病理有大量的细胞分裂相，这类肿瘤细胞参与增殖数目的多，增殖周期短。

7、产生激素：特异而敏感的肿瘤标记物-HCG。

8、对化疗极敏感：滋养细胞肿瘤是肿瘤中对化疗最敏感的肿瘤。

流行病学

总体发生率：不同的国家及地区差异较大，在日本葡萄胎的发生率为1：1000次妊娠，约三倍于北美及欧洲的发生率。我国流行病调查曾表明，葡萄胎平均发生率为1：1290，最高为江西1：728，最低为山西1：3056，青海：1：1351。

种族因素：黑人发生率较低，犹太人发生率较高，东南亚国家发生率较高。

年龄：英国的一项调查认为，25—29岁的妇女发生率最低，15岁以下妊娠者葡萄胎发生的风险增加6倍，40—45岁妊娠者发病风险增加3倍，45—49岁则增加至26倍，年龄超过50岁时其风险可增加400倍。

发生机制

葡萄胎的发生原因尚不清楚，但细胞遗传学研究发现完全性葡萄胎通常是二倍体核型，其中绝大部分为46，XX，且染色体核基因均为父源性，认为可能是一个成熟但无胞核的卵与精子结合而成；而部分性葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一个卵子与两个精子同时受精而成。

发病的影响因素

1、饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏，叶酸的缺乏。（特别是在胚胎血管形成期，受孕后13～21天，如缺乏叶酸或组胺酸会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死和吸收。）

2、孕妇年龄过大或过小。滋养细胞肿瘤易发生于生育年龄的两头，即20岁以下和40岁以上。

3、地理因素：有一些种棉区，发现发病率高，考虑与用杀虫农药多有关。

4、孕产次：本病的发生与孕产次多少不关，滋养细胞肿瘤发生于经产妇比初产妇多，特别是有6次以上妊娠的最为明显。

妊娠滋养细胞疾病WHO组织病理学分类：

● 水泡状胎块（完全性、部分性）

● 侵蚀性水泡状胎块

● 绒毛膜癌

● 胎盘部分滋养细胞肿瘤

● 滋养细胞病变-杂类

▲胎盘部位过度反应（exaggerated placental site, EPS）

▲胎盘部位结节或斑块 (placental site nodule-plaque, PSN-P/PSN)

▲ 胎盘部位滋养细胞肿瘤 (placental site trophoblastic tumor,

PSTT)

▲ 上皮样滋养细胞肿瘤 (epithelioid trophoblastic tumor, ETT)

中间型滋养细胞：（intermediate trophoblast, IT））

绒毛前滋养细胞层 绒毛滋养层

绒毛外滋养层（其中细胞滋养细胞——中间型滋养细胞——合体滋养细胞）

大多数中间型滋养细胞常终止于此阶段，不再继续分化。正常妊娠时，这类中间型滋养细胞可侵入底蜕膜或浅肌层；发生恶变时，可向深肌层侵润，甚至子宫外转移，形成PSTT。

葡萄胎：

临床表现：

1、阴道流血：葡萄胎患者常于闭经1~2个月，迟至2~3个月开始反复阴道流血，开始时量少，呈咖啡色粘液状或暗红血，常被误诊为先兆流产，出血量逐渐增多，时出时停，患者可伴有不同程度的贫血。在葡萄胎将自行排出前，常可发生大量出血，处理不及时可导致休克，甚至死亡

2、妊娠呕吐及妊娠高血压综合征 由于增生的滋养细胞产生大量绒毛促性腺激素，因此呕吐往往比正常妊娠重，又因葡萄胎患者子宫增长速度较快，子宫内张力大，因此妊娠中、早期即可出现妊娠高血压综合征。

3、半数以上的患者检查时，子宫大于停经月份（50.5%)，这些患者血HCG水平往往很高。也有近一半的患者子宫相当于停经月份(23.1%)，或小于月份(26.4%)，这些患者血HCG水平往往偏低。

4、黄素化囊肿：由于大量HCG的刺激，双侧或一侧卵巢往往呈多发性囊肿改变。病理检查这种囊肿是萎缩卵泡内的颗粒细胞与卵泡膜细胞发生黄素化反应而扩大成囊肿。葡萄胎排出后一般黄素化囊肿逐渐缩小，一般1~3个月，迟至6个月囊肿自然消失，对以后卵巢功能无影响。部分性葡萄胎子宫常不见明显增大，黄素化囊肿也较少见。

几种情况

1、残余葡萄胎：葡萄胎排出不净，部分葡萄胎组织残余宫内，可使子宫持续少量出血，子宫复旧欠佳，血或尿内HCG测定持续阳性，但如再次刮宫，将残存葡萄胎组织刮净，所有症状和体征均迅速消失，HCG即转正常。这种情况称“残余葡萄胎”，一般无严重后果。

2、持续性葡萄胎和恶变：如上述情况经再次刮宫，仍未见症状和体征好转，血或尿内HCG持续3个月仍阳性，不降。则称为持续性葡萄胎，这种葡萄胎多数在不久后即出现血或尿内HCG升高，或出现肺、阴道的转移。

3、再次葡萄胎：一次葡萄胎后，再次妊娠又发生葡萄胎，称为重复性葡萄胎，文献报道发病率为葡萄胎患者的2%～4%。有重复性葡萄胎连续数次者。

葡萄胎恶变

大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约为20%。部分性葡萄胎恶变率约为1~10%。存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%~56%。协和医院统计良性葡萄胎的恶变率为14.5% ,与国外报道恶变率相近。

高危因素：

1、年龄>40岁 恶变率约为37%。>50岁为56%。

2、血HCG>106IU/L。

3、子宫体积明显大于停经月份。

4、黄素化囊肿大于6cm。

5、病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃。 6、重复性葡萄胎。恶变率增加3~4倍。

① 宫体大于停经月份，或近期迅速增大；

② 年龄超过40岁，其恶变风险为40岁以下者的8倍；

③ 血HCG≥106 IU/L；

④ 有咳血史；

⑤ 伴有巨大黄素化囊肿；

⑥ 清宫的组织以小葡萄组织为主；

⑦ 随诊困难。

葡萄胎的处理

1、一经确诊，及早清宫，葡萄胎清宫次数与侵葡的发生呈正相关。子宫体积在12周大小清宫一次即可。

大于妊娠12周妊娠者可考虑于第一次清宫后一周行第二次清宫。为保证一次清理干净，经验者操作，吸后再刮。出血不多，为了防止宫缩时将水泡挤入血管，不常规用缩宫剂；需要者应在宫颈口已充分扩张，开始吸宫后催产素加入输液中。在清除过程中，为防止术中大出血，术前应作好输血准备，并在输液中加入催产素，（每500 ml液体中加入10u）。

多次清宫不能减少恶变机会；清宫标本无法进行葡萄胎的良、恶性的诊断及鉴别，所以葡萄胎清宫宜少不宜多。

2、清宫后，应将宫壁及宫腔组织分别送检，因宫腔缺乏血运，常表现为退行性变，宫壁组织因血运丰富，

常呈增生状态，致宫壁及宫腔组织的细胞增生程度有2个数量级的差别。故若宫腔组织为增生状态，说明组织增生程度高，恶变机会多。

3、正、侧位胸片发现葡萄胎肺转移的漏诊率为30%～40%，因胸片分辨率较肺CT差；心影、纵隔影和横隔影的干扰。

故凡经济条件允许的葡萄胎患者应常规做肺CT检查，以防侵葡的漏诊，提高治愈率。

4、黄素化囊肿的处理：一般情况下不需要处理，会自行消失，但如出现扭转时，应及时处理，处理的早卵巢没有坏死，可以保留卵巢，处理的方法可以用腹腔镜或开腹手术，不赞成盲目的腹穿或穹隆穿刺。盲目操作会有一定的不良后果。

5、预防性化疗：绝大多数葡萄胎可经清宫治愈，仅部分病例可发展为侵葡（5~30%）。不应将预防性化疗

作为常规应用于所有葡萄胎患者。对有恶变倾向的葡萄胎患者给予预防性化疗。研究结果表明，对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从（47%降至14%）；（39.8%降至11%）。

6、预防性化疗一般只用一种药物，但化疗药物的用量应同治疗量，不可减量，化疗尽可能在清宫前3天开始。如一疗程后HCG尚未恢复正常，应重复至完全正常为至。一般情况下化疗一个疗程即可，但如血或尿HCG持续阳性，需继续化疗，直至血或尿HCG转为阴性。无须巩固化疗。如葡萄胎排出已超过2个月，血或尿HCG仍阳性，则按侵葡治疗。

随诊

重要性：葡萄胎的随诊工作极为重要，由于大约每5~7个葡萄胎患者中即有一个将发展为恶性滋养细胞肿瘤，而现在对恶性葡萄胎的治愈率已达98%~100%。所以应系统的追访葡萄胎患者，特别是血、尿中的HCG变化，能及时的发现早期恶变倾向，给予适时的治疗。

1、葡萄胎患者于清宫后应每周查尿一次，直至尿妊娠试验阴转或血HCG值降至正常。

2、以后根据条件改为每2周或1个月查血或尿一次。

3、随诊至3个月后，可每月或每2个月查一次，至6个月或1年。

4、以后每半年或1年复查一次，除了血、尿HCG外还应按时检查盆腔及胸片。

葡萄胎后恶变大多发生于1年之内，但也有潜伏长达10余年者，文献报道最长有17年后恶变者，所以葡萄胎随访年限应坚持10~15年以上。

葡萄胎后应避孕一年，至少半年。以免再次妊娠与恶变鉴别困难，同时也给人体一个健康恢复的过程。避孕的方法可用避孕套避孕。如HCG测定已有3个月持续正常，也可用口服避孕药。

葡萄胎后再次妊娠的机会不受影响。其结局与一般妊娠无异，但再次发生葡萄胎的机会比一般孕妇高。

侵蚀性葡萄胎

临床表现

1、侵蚀性葡萄胎是在葡萄胎排出后，阴道持续不规则出血，血或尿内HCG含量持续不正常，或一度正常又转不正常。胸部X线摄片可见肺内有小圆形阴影。如有阴道转移，则可见有紫蓝色结节。