cde 仿制药研究技术指导原则

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研究技术

指导原则（试行）

一、概述

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是以人血白蛋白为辅料制备的微粒制剂。与紫杉醇注射液相比，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，降低了过敏性，提高了临床使用过程中患者耐受性和顺应性。

本指导原则结合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。

本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点和认识。在符合现行法规的要求下，可采用替代的研究方法，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。

二、整体研究思路

作为仿制药，应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为经静脉注射给药的微粒制剂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学和非临床的全面对比研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时进行临床研究。若药学研究和（或）非临床研究结果提示仿制药与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究1。

作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》等。

三、研究要求

（一）药学研究

1.处方

仿制药的辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%2。

人血白蛋白是该制剂的关键成分，应采用已批准上市的人血白蛋白，由于不同来源的人血白蛋白使用的稳定剂可能存在差异，因此应考察不同供应商来源的人血白蛋白对制剂质量的影响。

对工艺过程中使用而最终去除的溶剂，如与参比制剂存在差异，应阐述理由，并研究证明上述不同不影响仿制药的安全性和有效性。

2.制备工艺

已有文献报道参比制剂采用乳化-溶剂蒸发工艺制备3，建议仿制药采用相同原理的制备工艺，如不同，应阐述理由，并研究证明上述不同不影响仿制药的安全性和有效性。

BE“” 原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《以

药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等

效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口

服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶

片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通

常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外

药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。药学评

价方法包括：1）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线

相似；2）各规格制剂的处方比例相似。其中处方比例相似是

指以下两种情况： 1）不同规格之间所有活性和非活性组分

组成比例相似。2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占

重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；

②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变

活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

为更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高

研发效率，现对该指导原则中的“处方比例相似性”的相关问

题进行解读。

一、“不同规格”、“各规格”的具体所指？ 答：“不同规格”、“各规格”是指仿制药拟豁免规格与仿制

药BE规格相比。

二、“组成比例相似”如何理解？

答：对于常释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不

同规格之间所有非活性和活性组分组成比例完全相同；②不

同规格之间所有非活性成分和活性成份比例基本相同，即在

处方等比放大或缩小的基础上，不同规格之间非活性成分的

变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（试

行）》辅料用量变更中的普通口服固体制剂中等变更允许的

范围内;③不同规格之间非活性成分和活性成分的比例不相

似，如申请人申请豁免，应提供可视为处方相似的充分理由，

监管机构在审评期间进行综合评估。[8]

对于调释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规

格之间所有非活性成分与活性成份的比例完全相同；②不同

规格之间非活性成分与活性成分的比例不完全相同，如申请

.

; 仿制型申请的技术要求

目录：

一、仿制申请的法律依据：

注册管理办法第六章： 已有国家标准药品的申报与审批。

第80至第89条。

二、中药仿制的申报资料要求：

依据：《药品注册管理办法》附件一及被仿制药的具体情况。

详见附表。

三、化药仿制的申报资料目录

依据：药品注册管理办法》附件二及被仿制药的具体情况。

详见附表。

四、进行各项资料准备所进行研究的技术要求

4.1原则：安全、有效、质量可控

原则：法规的连序性原则、科学与现实的原则

原则：鼓励创新的原则、提倡中药质量标准的提高。

（2004年2月25日下发：《关于印发提高国家药品标准行动计划的通知》

4.2各时期药监局办法的新药研究技术指导原则。

新版在制定中，但已在审评中心（CDE）公布，有指导作用。

五、关于提高质量标准

对原标准明显简单的，仿制单位应提高标准。

原标准含量控制、鉴别项完善的，无提高标准的硬性要求。

不同剂型对质量要求不完全一致，具体要求，从剂型和产品特点出发。

六、关于工艺研究

仿制注册申请单位，应将仿制的工艺研究，作为全新的研究，对相应的工艺参数进行试验分析，

易确保得的工艺路线是科学、可行的。

现行仿制技术要求的提高，主要体现在对工艺研究的技术要求的提高。

详见：《中药质量、工艺研究指导原则》

七、关于临床研究和生物等效试验 .

; 中药的仿制不必临床试验。中药注射液需做指纹图谱，但被仿制制剂指纹图多尚未出来。

化药仿制需临床―――生物等效试验。具体实施要点见：《化学药品生物利用度及生物等效研究指导原则》。2000版药典附录有原则性的阐述。

八、特例：化药中，辅料的改变引起安全性担忧的，尚需补充安全性资料。

九、申报资料的整理撰写要求

7.1资料的撰写：《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写要求》

7.2资料整理国家局2004年三月25日下发征求意见稿。

关于对《药品注册申报资料具体要求》和《药品注册申请品种研制现场考察及抽样具体要求》征求意见的通知

1

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药 1

研究技术指导原则 2

（征求意见稿） 3

4

一、概述 5

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是以人血白蛋白为辅料6

的微粒制剂。与紫杉醇注射液相比，避免了聚氧乙烯蓖麻油7

的使用，降低了过敏性，提高了临床使用过程中患者耐受性8

和顺应性。 9

本指导原则结合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的制剂10

特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物11

等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指12

导。 13

本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点14

和认识。在符合现行法规的要求下，可采用替代的研究方法，15

建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。 16

二、整体研究思路 17

作为仿制药，应当按照国家局发布的《化学仿制药参比18

制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。 19

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为经静脉注射给药的微20

粒制剂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，21 2

首先进行仿制药与参比制剂药学和非临床的全面对比研究，22

然后进行人体生物等效性研究，必要时进行临床研究。若药23

学研究和（或）非临床研究结果提示仿制药与参比制剂不一24

致，建议优化后重新开展研究1。 25

作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，26

还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技27

术要求》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和28

疗效一致性评价技术要求》等。 29

三、研究要求 30

（一）药学研究 31

1、处方 32

仿制药的处方应与参比制剂一致，辅料种类和用量通常33

应与参比制剂相同2。 34

人血白蛋白是该制剂的关键成分，应采用已批准上市的35

人血白蛋白，并考察不同供应商来源的人血白蛋白对制剂质36

量的影响。 37

应提供明确的处方，包括工艺过程中使用而最终去除的38

溶剂或辅料；如与参比制剂存在差异，应阐述原因，并研究39