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安乃近注射液生产工艺规程目录1 概述2 处方及依据3 生产工艺流程及环境区域划分4 生产工艺的操作要求5 本产品工艺过程中所需SOP名称及要求6 原辅材料、半成品和成品的质量标准和贮存注意事项7 半成品检查方法及控制8 需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求9 包装袋、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存10 物料平衡及技术经济指标计算11 设备一览表及主要设备生产能力12 生产技术安全及劳动保护13 劳动组织与岗位定员14 综合利用和环境保护附件1常用理化常数、换算表附件2 附页（供登记批准日期、文号等内容用）一、目的：建立安乃近注射液生产工艺流程，用于该产品的生产指导。
二、适用范围：适用于安乃近注射液产品的生产。
三、责任者：水针车间所有人员及质量管理部负责人、QA。
四、内容：1 概述1.1 【兽药名称】通用名：安乃近注射液英文名：Metamizol Sodium Injection汉语拼音：AnNaijin Zu She Ye1.2 【剂型】注射剂1.3 【性状】本品为无色或为黄色的澄明液体。
1.4 【作用与用途】解热镇痛药；肌肉痛、风湿症、发热性疾患及疝痛等。
1.5 【用法与用量】肌内注射：一次量，马、牛3-10g；羊1-2g;猪1-3g犬0.3-0.6g 天。
1.6 【规格】10ml∶3g1.7 【包装规格】10ml×5支×120盒1.8 【贮藏】遮光，密闭保存。
1.9 【有效期】二年2 处方和依据2.1 处方：安乃近(折百后) 300.kg亚硫酸氢钠2kg乙二胺四已酸二钠0.1kg注射用水加至 1000000 ml2.2 依据—《中华人民共和国兽药典》2010版一部3 生产工艺流程及环境区域划分3.1生产工艺流程：见下图所示图例 100 000级区10 000级区3.2 工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）3.2.1原辅料净化程序：原辅料→脱外包间脱去外包→原料暂存间→称量间→配料间3.2.2安瓿瓶净化程序：安瓿瓶→脱外包间脱去外包→理瓶间码盘→粗洗→洗烘瓶间精洗、干燥灭菌（烘箱）→灌封间灌装药液→灭菌前暂存→灭菌、检漏、→灯检室灯检→包装室印字。
安乃近注射液可行性报告安乃近注射液可行性报告30%安乃近注射液可行性报告分析（一)注射液的研究程序注射液的研究程序一般可按下图表示的程序进行。
首先需要确定注射液的类型，溶液型、混悬型或乳液型，这取决于药物的性质及临床需要；药物性质中药物的溶解度从稳定性尤为重要。
此外，制备注射液还需知道分配系数、PH-速率图、稳定性、分子结构、相对分子质量、颜色、颗粒大小、形状、晶型等有关性质。
这些性质可通过文献查阅，同时结合实验来获得。
注射液类型确定之后，需研究其稳定性及其影响因素．如溶液型主要关注其化学稳定性。
在制剂设计中，应有针对性地考虑一些主要因素，例如对易水解的药物重点应考虑PH、溶剂、稳定剂等因素。
对于易氧化的品种主要考虑氧气、光线、金属离子、PH的影响。
而混悬型或乳液型注射液除化学稳定性外，还需关注其物形稳定性，如分层、沉降、聚集等。
在上述工作的基础上进行处方设计，着重考虑附加剂的选择，这部分内容可参考课本第四章有关部分。
处方确定以后应按照注射剂类型，设计合理的工艺路线，并预测其有效期。
最后质量标准的制定、药理实验及临床观察。
注射剂研究程序下面举例说明溶液型注射液的试制分析。
（二）溶液型注射液试制以30%安乃近注射液为例。
安乃近MetamizoleSodium,又名诺瓦经，罗瓦尔精，Ａnalgin, 化学名称为[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氧-1H-吡唑-4-基)甲氧基]甲烷磷酸钠盐-水合物，英文名：Metamizole sodium ;Analgin; Novalgin；dipyrone[(2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-y)methylamino]methanesulfonte。
CAS：5907-38-0。
分子式是C13H16N3NaO4S·H2O，相对分子量为351.36。
安乃近能选择性地作用于体温调节中枢，致热物质转移酶能有效地降低其异常的兴奋性，同时促进霉素密码破解因子，能稳定白细胞内的溶酶体膜，阻碍白细胞内热源的生成和释放、在体温强制调节剂作用下让体温调节中枢免受热源的刺激，使体温恢复到正常水平。
安乃近注射液质量标准（草案）Annaijin ZhusheyeMetamizole Sodium Injection本品为安乃近的灭菌水溶液。
含安乃近（C13H16N3NaO4S•H2O）应为标示量的95.0%～105.0%。
【性状】本品为无色至微黄色的澄明液体。
【鉴别】（1）取本品适量，照安乃近项下的鉴别（1）项试验，显相同的反应。
（2）取本品适量，加乙醇制成每1ml中含1.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取安乃近对照品，加乙醇制成每1mL中含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（附录0502）试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙醇-苯（7.5：5）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视。
供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品的主斑点相同。
【检查】pH值应为5.0～7.0（附录0631）.颜色取本品，与黄色3号标准比色液（附录0901第一法）比较，不得更深。
有关物质精密量取本品适量，加甲醇稀释制成每1ml中含安乃近5mg的溶液，作为供试品溶液（临用新制）；另精密称取4-甲氨基安替比林对照品5mg，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照安乃近有关物质项下的方法测定。
供试品溶液的色谱图中如有与4-甲氨基安替比林保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，4-甲氨基安替比林不得过标示量的2.0％；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中安乃近的峰面积（1.0％）。
其他应符合注射剂项下有关的各项规定（附录0102）。
【含量测定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，加乙醇2ml，水6.5m l与甲醛溶液0.5ml，放置1分钟，加盐酸溶液（9→1000）1.0ml，摇匀，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定（控制滴定速度为每分钟3～5ml），至溶液所显的浅黄色在30秒中内不褪。
HPLC法测定安乃近注射液有关物质摘要：目的：研究如何在HPLC法下测定安乃近注射液有关物质的含量是否在安全范围之内。
方法：采用HPLC法下测定安乃近注射液中杂质峰面积情况，并将杂质峰面积与对照组溶液主峰面积进行对比，杂质峰面积占比即安乃近注射液有关物质的含量。
结果：色谱条件中检测波长、流速、柱温、进样量、色谱峰保留时间等参数分别为265nm、1.0mL/min、30℃、10μL、7.1min。
破坏性试验结果表明加热1h或者强光照射4h后，安乃近主要成分和有关物质的降解产物均能够有效分离，而且安乃近注射液与甲醇溶液的混合溶液样本是不稳定的。
试验结果表明安乃近注射液中有关物质含量最高的为6.9%，有关物质含量最低的为3.7%，平均有关物质含量为5.0%。
结论：HPLC法测定安乃近注射液有关物质具体操作比较简单，能够直接测定安乃近注射液杂质含量，该测定方法具备推广价值。
关键词：HPLC法；安乃近注射液；有关物质引言：安乃近注射液，适应症为用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛和痛经等，该药物有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中应用。
之所以安乃近注射液会导致患者出现贫血、皮肤过敏、局部红肿疼痛、过敏性休克、大汗淋漓至虚弱等不良反应，是因为安乃近注射液中含有一定杂质，这些杂质含量越高患者出现不良反应的几率就越高，因此检测安乃近注射液有关物质含量是必要的。
1仪器与试药本试验采用HPLC法测定安乃近注射液有关物质共使用液相色谱仪、色谱工作站、各个生产厂家的安乃近注射液样品、甲醇溶液、磷酸盐缓冲液（pH值为7）等仪器与试药。
其中液相色谱仪、色谱工作站都由赛默飞公司生产，甲醇溶液为HPLC法的色谱纯，磷酸盐缓冲液由磷酸二氢钠、三乙胺、氢氧化钠分析纯配制（取6.0g磷酸二氢钠加水溶解至1000mL，再加入1ml三乙胺即可得到磷酸盐缓冲液，最后采用氢氧化钠分析纯将磷酸盐缓冲液pH值调整至7）[1]。
安乃近注射液生产工艺规程目录1 产品概述2 处方依据3 工艺流程图4 中药材的前处理5 制剂工艺过程及工艺条件6 原辅材料质量标准和检查方法7 中间产品质量标准和检查方法8 成品质量标准和检查方法9 包装规格、包装材料质量标准10 说明书、产品文字说明和标志11 工艺要求12 设备一览表和重要设备生产能力13 技术安全与劳动保护14 劳动组织15 原辅料消耗定额16 包装材料消耗定额17 动力消耗定额18 综合利用与环境保护目的：建立完善的生产操作流程制度，确保产品质量。
适用范围：适用于工艺操作人员。
责任：质量部部长、生产部部长、车间主任。
正文：1.产品名称与剂型1.1产品名称：安乃近注射液拼音： Annaijin Zhusheye英文： Metamizole Sodium Injection1.2剂型：最终灭菌小容量注射剂。
2.产品概述：本品为安乃近的灭菌水溶液。
含安乃近（C13H16N3NaO4S·H2O）应为标示量的95.0%～105.0%。
2.1产品特点：2.1.1性状：本品为无色或微黄色的澄明液体。
2.1.2作用与用途：解热镇痛药。
2.1.3适应症：用于肌肉痛、风湿症、发热性疾患和疝痛等。
2.1.3.1家畜各种发热性疾病的治疗，疗效确切迅速。
2.1.3.2家畜由于摔跌、扭伤引起的关节痛、神经痛、破行等有显著疗效；2.1.3.3家畜的风湿性关节炎、风湿性肌炎。
2.1.4用法用量：肌肉注射一次量马、牛3～10g 羊1～2g 猪1～3g 犬0.3～0.6g2.1.5 规格：10ml：3g2.1.6 贮藏：遮光、密闭保存。
2.1.7有效期：二年2.1.8批准文号：2.2处方：（1000ml）安乃近300g偏重亚硫酸钠 1 gEDTA—2Na 0.5g注射用水 至1000ml3.工艺流程图注：代表10000级 注：代表100000级生产工艺流程图及环境区域划分示意图4. 制剂工艺过程及工艺条件:4.1总述：4.1.1按生产指令单领取安乃近，在浓配灌中加入总量30%的注射用水，加入计算量的EDTA—2Na搅拌使溶解，再加入计算量的偏重亚硫酸钠搅拌使溶解，然后缓缓加安乃近，边加边搅拌至充分溶解，粗滤至稀配灌中，加注射用水至全量，继续搅拌20分钟。
不合理用药处方分析处方一：患者：＊＊＊，女，65岁，内科。
临床诊断：急性上呼吸道感染。
处方医生：＊＊，药师：＊＊。
（1）0.9%氯化钠注射液250ml，注射用头孢西丁钠2g，静滴，40滴/分，一日一次。
（2）0.9%氯化钠注射液100ml，利巴韦林注射液0.4g，静滴，40滴/分，一日一次。
（3）0.9%氯化钠注射液250ml，阿米卡星注射液0.3g，静滴，40滴/分，一日一次。
分析：临床诊断为上呼吸道感染，未明确是病毒性还是细菌性感染，如是病毒性感染，选择用抗生素无任何作用，如果是细菌性的，用利巴韦林注射液适用于病毒性上呼吸到感染，用在此出也无任何作用。
处方二：患者：＊＊＊，男，9个月，儿科。
临床诊断：上呼吸道感染、消化不良。
处方医生：＊＊＊，药师：＊＊＊。
（1）柴胡注射液2ml×1支，2／3支，立即肌注。
（2）5%葡萄糖注射液100ml，注射用哌拉西林那舒巴坦钠1.25g，地塞米松磷酸钠注射液5mg，静滴，40滴/分，一日一次。
（3）5%葡萄糖注射液100ml，注射用头孢米洛1g，静滴，40滴/分，一日一次。
（4）0.9%氯化钠注射液100ml，利巴韦林注射液0.1g，静滴，40滴/分，一日一次。
分析：①临床诊断为上呼吸道感染，未明确是病毒性还是细菌性感染，如是病毒性感染，选择用抗生素无任何作用，如果是细菌性的，用利巴韦林注射液适用于病毒性上呼吸到感染，用在此出也无任何作用。
②注射用哌拉西林那舒巴坦钠和注射用头孢米洛均为β-内酰胺类抗生素，两药合用既没有协同作用，也没有相加作用，而只是增加了不良反应的发生机率。
③β-内酰胺类抗生素为时间依赖或称为非浓度依赖性抗菌药物，杀菌作用主要取决于血药浓度高于最低抑菌浓度的时间而其峰浓度并不重要，其药动学特征决定了小剂量均匀分次给药，甚至持续给药，是该类抗生素的最佳给药方案，既可提高疗效，又可减少药物用量而降低药物不良反应。
处方三：患者：＊＊＊，男，3岁零6个月，儿科。
畜牧堂兽药说明书，更多药品请登录畜牧堂网站查询安乃近注射液_兽用安乃近注射液说明书本品为安乃近的灭菌水溶液。
含安乃近(C13H16N3Na04S•H20)应为标示量的95.0%～105.0%。
【性状】本品为无色或微黄色的澄明液体。
【鉴别】(1)取本品适量，照安乃近项下的鉴别(1)项(78页)试验，显相同的反应。
(2)取本品适量，加乙醇制成每lml中含1.5mg的溶液，作为供试品溶液;另取安乃近对照品，加乙醇制成每lml中含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录23页)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙醇-苯(7.5：5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。
供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同。
【检查】pH值应为5.0～7.0(附录40页)。
颜色取本品，与黄色3号标准比色液(附录60页，第一法)比较，不得更深。
其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录5页)。
【含量测定】精密量取本品lOml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml,放置1分钟,加盐酸溶液(9→1000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定(控制滴定速度为每分钟3～5m1)至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。
每lml碘滴定液(0.1mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3Na04S•H20。
【作用与用途】同安乃近。
【用法与用量】肌内注射一次量马、牛3～10g 羊1～2g 猪1～3g 犬0.3～0.6g【规格】(1)5ml：1.5g (2)10ml：3g (3)20ml：6g【贮藏】遮光，密闭保存。
安乃近注射液说明书兽用【兽药名称】通用名：安乃近注射液商品名：英文名：Metamizole Sodium Injection汉语拼音：Annaijin Zhusheye【主要成分】安乃近【性状】本品为无色至微黄色的澄明液体。
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含安乃近(C13H16N3Na04S•H20)应为标示量的95.0%～105.0%。
【性状】本品为无色或微黄色的澄明液体。
【鉴别】(1)取本品适量，照安乃近项下的鉴别(1)项(78页)试验，显相同的反应。
(2)取本品适量，加乙醇制成每lml中含1.5mg的溶液，作为供试品溶液;另取安乃近对照品，加乙醇制成每lml中含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法(附录23页)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙醇-苯(7.5：5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。
供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同。
【检查】pH值应为5.0～7.0(附录40页)。
颜色取本品，与黄色3号标准比色液(附录60页，第一法)比较，不得更深。
其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录5页)。
【含量测定】精密量取本品lOml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml,放置1分钟,加盐酸溶液(9→1000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定(控制滴定速度为每分钟3～5m1)至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。
每lml碘滴定液(0.1mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3Na04S•H20。
【作用与用途】同安乃近。
【用法与用量】肌内注射一次量马、牛3～10g 羊1～2g 猪1～3g 犬0.3～0.6g【规格】(1)5ml：1.5g (2)10ml：3g (3)20ml：6g【贮藏】遮光，密闭保存。
安乃近注射液说明书兽用【兽药名称】通用名：安乃近注射液商品名：英文名：Metamizole Sodium Injection汉语拼音：Annaijin Zhusheye【主要成分】安乃近【性状】本品为无色至微黄色的澄明液体。
207HPLC 法测定安乃近注射液有关物质刘晓丹 乌日罕 毕力格 阿迪亚 王惠英（内蒙古自治区兽药监察所，内蒙古呼和浩特 010000）摘 要：【目的】建立HPLC 法测定安乃近注射液有关物质。
【方法】采用Waters XBridge C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠6.0g，加水1000ml，加三乙胺1ml，加氢氧化钠溶液调pH 至7.0）-甲醇（75︰25），流速为1.0 ml/min，检测波长为254nm，进样量为10 μl，柱温为30 ℃。
【结果】4-甲氨基安替比林质量浓度在0.0004076～0.4075 mg/mL （Y=2.43e+007X-3.27e+003，R2=0.9999）与峰面积积分值呈良好的线性关系；精密度试验RSD 为1.0%（n=6）；重复性试验RSD 为0（n=6）；回收率试验RSD 为1.7%。
【结论】该法测定安乃近注射液有关物质简便、快捷，稳定性好，重复性高，可用于控制安乃近注射液有关物质的质量。
关键词：HPLC；安乃近注射液；4-甲氨基安替比林；有关物质安乃近注射液为解热镇痛类药，用于肌肉痛、关节痛、偏头痛、风湿症等。
安乃近注射液现收载在《中国兽药典》2015年版一部上，标准中未对有关物质进行控制检测。
安乃近性质不稳定，光、热、酸、碱均可使其分解，主要降解产物为4-甲氨基安替比林。
国内企业大多采用4-甲氨基安替比林与羟基次甲基磺酸钠缩合的方法生产安乃近，由于由多步化学反应过程组成，每一步几乎都有副反应发生，最终产品可能积累了多种化学杂质。
《中国兽药典》2015年版一部安乃近原料药和安乃近片有关物质采用反相高效液相色谱法，色谱柱为C18，以磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠 6.0g，加水1000ml，加三乙胺1ml，用氢氧化钠溶液调节pH 值至7.0）-甲醇（75：25）为流动相，检测波长254nm。
蔡涛等人采用反相高效液相色谱法，色谱柱为C18，以磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠6.0g，加水1000ml，加三乙胺1ml，用氢氧化钠溶液调节pH 值至7.0）-甲醇（74：26）为流动相，检测波长为246nm，检测安乃近注射液中有关物质。
