【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”

肿瘤突变负荷（TMB）是个什么东东之前不管是在做文件解读和数据库介绍的时候，都会提到一个叫做TMB的东西。

正好最近看文献有一篇简单的综述来说明TMB是什么。

所以这里就简单的翻译了一下。

有兴趣的可以看一看。

作为现代癌症治疗的新支柱，免疫肿瘤学正在彻底改变癌症治疗。

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI），包括抗PD-1和抗PD-L1等，通过释放免疫系统抗肿瘤反应的制动作用来发挥作用。

尽管ICI疗法取得了突破性的进展，但它并非没有副作用，也不是在所有患者中都具有理想的疗效。

因此，人们非常想找到可以识别对ICI治疗有良好反应的生物标志物。

目前在临床上使用的生物标记包括PD-L1免疫组化以及微卫星高不稳定性(microsatellite instability–high, MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)。

在2017年获得美国食品药品监督管理局批准pembrolizumab(anti-PD-1)可以用于晚期MSI-H / dMMR实体瘤，无论其肿瘤类型如何，这些肿瘤均在先前的治疗后进展。

这是美国食品药品管理局首次批准与肿瘤类型无关的分子生物标记物。

最后，尽管PD-L1和MSI-H / dMMR均已被确定为预测ICI反应的标志物。

但它们仍非完美，其灵敏度和特异性均不佳。

因此，需要继续寻求更好的ICI治疗反应预测，其中一种新兴的生物标志物就是肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)。

简而言之，TMB是肿瘤内存在的突变数。

由于许多使用该生物标记物的原始研究都是基于外显子测序计算的，因此通常将其视为基因组（外显子组）编码区内存在的突变数。

但是，由于用于计算TMB的测试方法已经扩展到各种靶向基因测序面板(gene sequencing panels)，其覆盖范围远小于全外显子组。

学术前沿小细胞肺癌的精准免疫：肿瘤突变负荷（TMB）导读小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10-15%，其中约75%的患者确诊时为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。

标准的一线治疗方法是以铂类为基础的两药联合，而对于进展的患者缺乏有效的治疗手段，且预后较差。

CheckMate032，一项多中心的开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Nivolumab vs Nivolumab Ipilimumab（Nivo 1 ipil 3 vs Nivo 3 ipil 1）用于ES-SCLC患者，共216例入组，在有肿瘤组织的148例患者中，其中PD-L1≥1%的为25例（17%）。

联合用药组的ORR达23%及19%，Nivolumab单药组ORR为10%，单药及联合用药组的mOS分别为4.4个月及7.7个月、6.0个月。

3-4级不良反应率分别为单药组13%，联合用药组30%及19%。

这些数据表明免疫检查点抑制剂对于二线治疗选择较少的小细胞肺癌患者而言可能是一个不错的选择。

基于CheckMate032临床试验结果，《2017年NCCN指南：小细胞肺癌》推荐Nivolumab±Ipilimumab联合用药可用于ES-SCLC 的二线治疗（一线治疗后6个月内复发），无疑这给小细胞肺癌的患者带来的新的希望。

小细胞肺癌中的免疫标志物的探索不同于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC中PD-L1表达阳性的仅占18%，而NSCLC中PD-L1表达阳性占90%以上，且基于CheckMate032的临床试验结果，Nivo /or ipil的免疫疗效与PD-L1的表达无关。

SCLC是一种高TMB 的肿瘤，这可能是由于90%以上的小细胞肺癌患者均有吸烟史。

在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中，已经证实高TMB与更优免疫疗效的相关性。

本文是对CheckMate032回顾性分析，研究TMB与免疫药物获益的相关性。

患者入组及TMB检测入组人群中共有211例有组织和血液样本可评估TMB的患者（图1），在可TMB评估的人群中，人群特征、临床获益（包括ORR、PFS以及OS）均与总入组人群特征相似，因此可以认为该部分可进行TMB评估的人群可以代表临床试验中所有入组人群。

基因突变与肿瘤免疫治疗的关系研究基因突变是肿瘤发生和发展的主要驱动力之一。

近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，人们越来越关注基因突变与肿瘤免疫治疗之间的关系。

本文将探讨基因突变对肿瘤免疫治疗的影响以及相关研究成果。

一、基因突变与肿瘤形成基因突变是指基因序列中的改变，包括基因缺失、插入、删除以及点突变等。

这些突变可以导致基因的功能失调，进而引发肿瘤的发生。

许多肿瘤相关基因的突变已被证实与肿瘤的发生密切相关，如TP53、EGFR、BRAF等。

这些基因的突变可能改变信号通路的正常调控，导致细胞增殖的异常以及免疫逃逸机制的形成。

二、基因突变与肿瘤免疫治疗之间的关系肿瘤免疫治疗是利用免疫系统增强对肿瘤的攻击能力，从而达到治疗肿瘤的目的。

在免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）是目前应用最广泛的一类药物。

免疫检查点抑制剂通过抑制T细胞上的抑制性信号分子，促进免疫细胞对肿瘤的攻击能力。

基因突变在肿瘤免疫治疗中起着至关重要的作用。

研究显示，肿瘤存在高突变负荷（tumor mutational burden）的患者对免疫治疗的响应更好。

高突变负荷意味着肿瘤细胞具有更多的突变位点，从而增加了免疫细胞识别肿瘤的机会。

这些突变位点可以导致肿瘤抗原（tumor antigen）的表达增加，进而吸引免疫细胞的攻击。

此外，一些基因突变还可以改变肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。

例如，研究发现，某些肿瘤具有特定的基因突变，会导致免疫细胞的浸润减少，从而减弱了免疫细胞对肿瘤的攻击能力。

了解这些突变对肿瘤免疫治疗的影响，可以为治疗策略的选择和改进提供依据。

三、基因突变研究的进展近年来，基因突变与肿瘤免疫治疗的关系研究取得了许多重要的进展。

例如，通过大规模的基因测序项目，研究人员鉴定出了许多与肿瘤免疫治疗响应相关的基因突变。

这些研究结果为基于个体基因突变特征的精准医疗提供了基础。

另外，研究人员还发现，基因突变可以通过影响细胞表面受体的表达来调节肿瘤免疫治疗的效果。

肿瘤突变负荷tmb的描述
摘要：
1.肿瘤突变负荷（TMB）的定义和作用
2.TMB与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的关联
3.TMB的检测方法及其在癌症治疗中的应用
4.高TMB对肿瘤免疫治疗的意义
正文：
肿瘤突变负荷（TMB）是一个新兴的癌症治疗术语，它主要是指引起肿瘤的基因突变数量。

这个指标正在成为预测肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的重要生物标志物。

TMB的定义是每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

简单来说，它就是肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。

突变数量越大，说明肿瘤细胞的异质性越高，这有可能被人体免疫系统察觉，从而启动免疫系统的自我防御机制。

近年来，研究发现TMB与ICI治疗反应之间存在关联。

许多临床试验表明，高TMB水平的肿瘤患者对ICI治疗的应答率较高，预后也较好。

比如在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域，高TMB患者对ICI治疗的疗效显著。

然而，TMB的检测方法市面上的检测方法主要是针对靶向测序编码区每百万碱基（Mb）的体细胞突变数目，包括点突变和插入缺失。

这个检测需要由正规医院的专业肿瘤医生进行分析判断，以确定治疗方案。

总的来说，TMB是一个具有广泛应用前景的生物标志物。

它可以帮助预测
患者对免疫治疗的应答，指导治疗方案的制定，尤其是对于高TMB的患者，免疫治疗可能带来更好的疗效。

肿瘤突变负荷名词解释嘿，朋友们！今天咱来唠唠肿瘤突变负荷这个事儿。

肿瘤突变负荷啊，就好比是肿瘤身上的“小标签”数量。

你想啊，肿瘤细胞可不是啥“乖宝宝”，它们老爱捣乱，还会变出各种花样来。

而这些花样，其实就是基因突变啦。

肿瘤突变负荷呢，就是去数一数肿瘤细胞身上有多少这样特别的“小标签”。

为啥要数这个呀？这可重要啦！就好像我们认识一个人，通过他身上的各种特点来了解他一样。

如果肿瘤突变负荷高，那说明肿瘤细胞特别爱折腾，变出了好多不一样的“花样”。

这就好像一个调皮捣蛋鬼，到处惹是生非，更容易被我们发现。

那肿瘤突变负荷高有啥好处呢？嘿嘿，这可就有意思了。

就好比警察抓坏人，坏人特征越明显，不就越容易被抓住嘛。

对于治疗肿瘤来说也是一样的道理呀。

如果肿瘤突变负荷高，那有些治疗方法可能就对它更有效呢！这就像专门对付调皮捣蛋鬼的招数，一使出来就能把它给制住啦。

反过来说，如果肿瘤突变负荷低，那肿瘤细胞就好像是个“伪装大师”，不太容易被发现和对付啦。

但咱也不能灰心丧气呀，办法总比困难多嘛！医生们会想尽各种办法来对付这些狡猾的家伙。

那怎么知道肿瘤突变负荷是高还是低呢？这就得靠一些高科技手段啦，比如做基因检测之类的。

这就好比是给肿瘤细胞来个“全身大检查”，把它们身上的“小标签”一个一个数清楚。

咱可别小看了这个肿瘤突变负荷，它在肿瘤治疗中可是有着重要的地位呢！它能帮医生更好地了解肿瘤，选择更合适的治疗方法。

就好像我们出门要选对鞋子一样，合适的才是最好的呀！所以说啊，肿瘤突变负荷可不是什么遥不可及的概念，它和我们对抗肿瘤息息相关呢！大家要多了解了解，这样在面对肿瘤这个大坏蛋的时候，我们就能更有底气啦！它就像是我们手中的一把利剑，帮助我们在抗癌的道路上披荆斩棘。

虽然肿瘤很可怕，但我们有了肿瘤突变负荷这个帮手，就有了更多战胜它的可能呀！难道不是吗？。

肿瘤突变负荷 (TMB)1. 介绍肿瘤突变负荷 (Tumor Mutational Burden, TMB) 是指肿瘤细胞中突变的数量。

它是评估肿瘤基因组的突变负荷程度的一种指标。

TMB的测量可以帮助医生预测肿瘤的发展和预后，以及指导治疗决策。

2. TMB的测量方法TMB的测量通常是通过测序肿瘤样本的DNA来完成的。

下面是常用的测量方法：2.1 全外显子组测序全外显子组测序 (Whole Exome Sequencing, WES) 是一种测序方法，可以测量肿瘤细胞中所有外显子区域的突变。

WES可以帮助确定肿瘤细胞中的突变类型和数量，从而计算出TMB。

2.2 靶向测序靶向测序 (Targeted Sequencing) 是一种选择性测序方法，通过针对特定的基因组区域进行测序，可以更快速、更经济地测量TMB。

靶向测序通常选择与肿瘤相关的突变热点区域进行测序，例如常见的癌症相关基因。

2.3 整体基因组测序整体基因组测序 (Whole Genome Sequencing, WGS) 是一种测序方法，可以测量肿瘤细胞中整个基因组的突变。

WGS提供了最全面的突变信息，但也需要更高的测序成本和数据分析复杂度。

3. TMB的临床意义3.1 预测免疫治疗响应TMB被认为是预测免疫治疗响应的重要指标之一。

高TMB的肿瘤通常具有更多的突变，产生更多的新抗原，从而增强了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

因此，高TMB的肿瘤患者可能更容易从免疫检查点抑制剂等免疫治疗中获益。

3.2 预测预后TMB也与肿瘤的预后相关。

一些研究表明，高TMB的肿瘤患者通常具有较好的预后，可能与免疫系统的活性和肿瘤细胞的易感性增加有关。

然而，预后与TMB之间的关系还需要进一步的研究来确认。

3.3 指导治疗决策TMB的测量结果可以帮助医生指导治疗决策。

例如，对于高TMB的肿瘤患者，免疫检查点抑制剂可能是一个有效的治疗选择。

此外，TMB还可以作为肿瘤的生物标志物，用于评估治疗的效果和监测肿瘤的进展。

TMB-肿瘤突变负荷：能够预测免疫治疗效果的又一标志物肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。

目前已经获批的PD-1/PD-L1抗体包括百时美施贵宝的PD-1抗体Nivolumab（O药）、默沙东的PD-1抗体Pembrolizumab（K药）以及罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T 药）。

但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应。

如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效，是全世界科学家、临床医生和患者都在关注的问题。

目前，我们比较熟悉的预测指标主要包括PD-L1表达的高低、MSI存在状态以及一些基因的突变状态。

根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。

不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。

当然，免疫治疗受到大家高度关注的同时，针对免疫治疗效果的预测指标也在不断更新。

近期，随着BMS公布CheckMate -032的试验结果，肿瘤突变负荷（TMB）又重新引起大家的关注。

这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗。

在整体意向治疗患者（n=401）中，Opdivo 单药治疗的客观缓解率为11%，联合用药组的数据为 22%，结果差强人意。

但是在亚组分析中，211 名患者得到了可评估的肿瘤突变负荷数据并分拆成了高、中、低三个肿瘤突变负荷水平。

结果显示：高TMB 组相对于中低TMB组的ORR都是直接翻倍的节奏，高TMB患者接受双药联合治疗后，ORR为 46%，而中低TMB的患者治疗后的ORR 率分别为 16%、22%。

接受 Opdivo 单药治疗的肿瘤突变高、中、低负荷的患者的ORR分别为21%、7%、5%。

更令人惊喜的数据是高TMB患者接受双药联合治疗，达到一年生存期的患者比例为62%，而中低水平患者则分别为20%、23%。

肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值
殷悦;张羽白;邢丽娜
【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》
【年(卷),期】2018(017)009
【摘要】随着人们对肿瘤免疫研究的深入,免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在临床试验及实践中获得了满意疗效,但客观缓解率较低,其疗效暂不明确.目前有效预测免疫治疗疗效的标志物一直没有定论.多项临床试验表明肿瘤突变负荷(TMB)与T 淋巴细胞识别抗原及免疫疗效呈正相关,可用于预测免疫检查点抑制剂的疗效,但TMB预测免疫治疗疗效尚存在一定的局限性.为此,本文综述了TMB对非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效的预测价值及目前应用的局限性.
【总页数】4页(P717-720)
【作者】殷悦;张羽白;邢丽娜
【作者单位】哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨 150086;哈尔滨市第一医院泌尿外科,哈尔滨 150010;哈尔滨医科大学附属二院肿瘤放疗科,哈尔滨150086
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.肿瘤突变负荷对肺癌免疫治疗疗效的预测价值 [J], 撒焕兰;马克威;高勇;王德强
2.肿瘤突变负荷对非小细胞肺癌免疫治疗效果的预测价值 [J], 李思妮; 王鑫; 白桦;
王洁
3.肿瘤突变负荷作为非小细胞肺癌免疫疗效预测标志物的研究进展 [J], 吴鹏; 赵玉梅; 杨玲麟
4.肿瘤突变负荷对结直肠癌患者免疫治疗疗效的预测价值 [J], 张奥伦;殷婷;张西志
5.肿瘤突变负荷对PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌临床疗效预测的Meta 分析 [J], 沈仕俊;王巧丽;杨金江;李国剑;李孟丽;张小丽;甘平
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tmb肿瘤突变负荷正常范围概述说明以及解释1. 引言1.1 概述肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，简称TMB）是指癌细胞中的基因突变数目。

多年来，研究人员一直致力于研究TMB在肿瘤发展和治疗中的潜在作用。

正常范围的TMB值对于肿瘤诊断、预后评估和免疫治疗策略选择具有重要意义。

1.2 文章结构本文将从以下几个方面来介绍和解析TMB的正常范围及其临床意义：首先，我们将定义和背景相关概念，包括TMB的基本原理和测量方法；接着，我们将探讨TMB与肿瘤免疫治疗之间的关系，包括与免疫检查点抑制剂疗效的关联性以及对肿瘤进展、预后和治疗应答的潜在作用；然后，我们将讨论已有的研究结果并提出进一步验证TMB正常范围可行性的建议；最后，我们将探索未来可能改善测定方法并进行标准化探索的前景。

1.3 目的本文的目的在于全面介绍和解释TMB的正常范围，探讨其与肿瘤免疫治疗之间的关系，并讨论其临床意义和展望。

通过对现有研究结果的综述和分析，我们希望揭示TMB作为一项潜在生物标志物的重要性，并对未来研究方向提出展望，为临床医生和科研人员提供参考和指导。

2. TMB肿瘤突变负荷正常范围2.1 定义与背景TMB，即肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden），是指肿瘤细胞中发生的突变数量或频率。

它通常通过评估肿瘤样本的基因组DNA中突变的总数来表示。

良性细胞的DNA也会发生随机错误复制过程中的突变，而癌症细胞由于多种原因（如紫外线辐射、化学物质暴露等）更容易积累突变。

在过去几年里，人们对TMB在癌症领域的潜在临床意义产生了广泛兴趣。

一些早期研究表明，高TMB水平可能与肿瘤免疫治疗的反应性和预后有关。

因此，确定TMB的正常范围对于将其作为一种重要预测指标以及治疗决策工具至关重要。

2.2 TMB测量方法目前存在多种方法来测量TMB，包括外显子组测序、全基因组测序和靶向深度测序等。

这些方法使用不同的技术和分析策略来评估肿瘤样本中的突变负荷。

Nature Cancer：肿瘤突变负荷（TMB）在癌症免疫治疗中的效用、挑战和未解决的问题FDA批准肿瘤突变负荷（TMB）以10mut/Mb作为帕博利珠单抗的肿瘤未知生物标志物有何利?在过去十年中，TMB作为免疫治疗生物标志物的观点是如何演变的?Valsamo Anagnotou：TMB被定义为癌症基因组编码区域的非同义序列基因突变的数量，通常按照每兆基因组序列的突变数量计算。

TMB可能驱动有效的抗肿瘤免疫反应，并最终导致免疫治疗的持续临床反应。

抗肿瘤免疫反应可以由突变相关的新肽驱动，这些新肽被新抗原反应T细胞识别为非自我，在T细胞个体发生过程中逃脱了负选择。

在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者中进行的多项研究，经确了TMB作为免疫检查点阻断（IC）反应的生物标志物，最终FDA批准TMB作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗的伴随诊断生物标志物。

因此，对于具有不同分布和不同肿瘤谱系动态范围的生物标志物，采用固定的泛癌阈值具有挑战性，并限制了TMB作为癌症免疫治疗的预测性生物标志物的广泛应用。

重要的是，TMB作为癌症基因组编码区域中体细胞突变数量仍存在一些缺点，这些缺点超出了目前的技术挑战，即基于TMB的肿瘤异质性只是决定有效抗肿瘤免疫反应的特征组成的一部分。

Albeto Bardelli：TMB能够获批作为帕利珠单抗适应症的生物标志物，主要依赖于该药物对那些可能受益于抗PD-1但其肿瘤组织学尚未在大型临床试验中广泛测试的患者的可及性。

在多队列非随机2期研究KEYNOTE-158中，发现帕博利珠单抗治疗的晚期实体肿瘤患者的TMB与预后相关，并确定了一组对免疫治疗有反应的患者。

TMB > 10 mut/Mb患者的客观缓解率为29%，TMB < 10 mut/Mb组的客观缓解率仅为6%。

如上所述，卢梭等团队的一项分析表明，将高TMB与免疫治疗反应联系起来的驱动力是错匹配修复或聚合酶E和聚合酶D基因的改变，这是TMB高癌症（至少在结直肠癌）中高突变的最大决定因素。

肿瘤突变负荷（TMB）的描述什么是肿瘤突变负荷（TMB）？肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，简称TMB）是指肿瘤细胞中发生的基因突变的数量。

它可以用来评估肿瘤细胞基因组的稳定性以及肿瘤对免疫治疗的敏感性。

TMB与肿瘤发生发展的关系在正常细胞中，基因组会经常发生一些突变，但这些突变通常会被修复系统修复掉。

然而，在癌细胞中，由于DNA修复机制异常或失活，这些突变就会积累起来，导致TMB升高。

高TMB通常意味着肿瘤细胞的基因组不稳定性较高。

这种不稳定性可能导致癌细胞增殖、侵袭和转移能力增强，从而加速肿瘤的发展和进展。

如何检测TMB？目前，检测TMB主要通过对肿瘤样本进行全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）或靶向测序（Targeted Sequencing）来实现。

WES可以测定所有编码蛋白质的外显子序列，而靶向测序则针对特定基因或区域进行测定。

在测序完成后，可以使用一些计算方法来估计TMB。

常用的方法是将检测到的突变数量与肿瘤样本中的碱基总数进行比较，得到一个突变频率。

这个频率通常以每兆（million）碱基对（mut/Mb）来表示。

TMB与免疫治疗的关系TMB被认为是预测肿瘤对免疫治疗反应性的一个重要指标。

高TMB的肿瘤通常具有更多突变源，这些突变可能产生新抗原（neoantigen）。

新抗原是由突变蛋白质产生的肽段，在癌细胞表面呈现给免疫系统，并激活免疫细胞攻击癌细胞。

在某些情况下，高TMB与免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICI）治疗的临床反应性显著相关。

ICI可以通过阻断抑制免疫应答的信号通路，增强患者的免疫系统对肿瘤的攻击能力。

高TMB的肿瘤通常具有更多新抗原，因此更容易被ICI识别并引发免疫反应。

TMB在临床中的应用近年来，越来越多的临床试验和研究将TMB作为预测免疫治疗反应性的指标。

通过检测患者肿瘤样本中的TMB水平，可以帮助医生判断患者对免疫治疗的敏感性和预后。

TMB：肿瘤突变负荷简介肿瘤的免疫疗法是即手术，放疗，化疗等传统治疗手段之后兴起的一种新型的治疗手段，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤，非小细胞肺癌等实体瘤的临床治疗中取得了不错的进展。

然而该疗法也存在响应率低的问题，只有10-30%的肿瘤患者可以从该疗法中获益，为了精确筛选出免疫疗法的目标群体，科学家先后尝试了多种marker。

最直接的想法是将肿瘤组织中PD-L1的表达水平作为marker, 应用免疫组织化学法检验患者肿瘤组织PD-L1的表达情况，如果高表达，则说明该患者有可能从免疫疗法中获益。

然而这里表达水平的高低并没有明确的阈值来区分，而且临床研究发现，低表达或者不表达PD-L1的患者也能从抗PD-L1治疗中获益，这说明PD-L1的表达水平作为marker，其可靠性有待商榷。

肿瘤突变负荷 tumor mutation burden, 简称TMB，代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度，用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度, 单位为mutations/mb。

肿瘤的发生是体细胞突变引起的，体细胞在致癌因子的作用下发生基因突变，部分突变细胞经过DNA自我修饰恢复正常，一部分细胞死亡，还有部分突变细胞在其表面表达出新的抗原。

正常情况下下，机体的免疫系统可以识别这些抗原，然后通过免疫应答反应来清楚这些突变的细胞，但是肿瘤细胞可以通过抗原的异常表达或者肿瘤微环境的调节，来实现免疫逃逸，继续分裂生长，形成肿瘤。

TMB的概念中只针对了蛋白编码区的非同义突变，因为只有这些突变才有可能使得肿瘤细胞产生新抗原。

TMB越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越高，免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后，杀伤这些肿瘤细胞的概率越大。

将TMB划分为以下3个层级1.low TMB : 1-5 mutations/mb2.intermediate TMB : 6-19 mutations/mb3.high TMB : > 20 mutations/mb已经有大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关，具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别，免疫疗法对该患者有效的概率也更高。

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识Cancer Immunotherapy: Expert Consensus on the Application of Tumor Mutation Burden in Lung Cancer TreatmentIntroduction:In recent years, immunotherapy has emerged as a promising treatment option for lung cancer patients. Harnessing the power of the immune system to recognize and destroy cancer cells, this revolutionary approach has shown remarkable success in extending survival rates and improving overall outcomes. One important aspect of lung cancer immunotherapy is the utilization of tumor mutation burden (TMB) as a predictive biomarker. This article will delve into TMB's significance in guiding treatment decisions and explore the expert consensus surrounding its application in lung cancer immunotherapy.Understanding TMB:Tumor mutation burden refers to the number of mutations present within a tumor cell's genome. These mutations can broadly be categorized as either synonymous (not affecting protein function) or non-synonymous (affecting protein function). TMB serves as an indicator of genomicinstability and has been found to correlate with the likelihood of neoantigen creation, which plays a crucial role in triggering an immune response against tumors.Expert Consensus on TMB in Lung Cancer Immunotherapy:1. Predictive Value for Immune Checkpoint Inhibitors (ICI):Immune checkpoint inhibitors have revolutionized lung cancer treatment by targeting proteins that hinder immune responses against tumors. Research studies haveconsistently demonstrated that higher TMB levels are associated with improved response rates and increased efficacy of ICIs such as pembrolizumab and nivolumab. As a result, experts widely agree that TMB can serve as a reliable predictive biomarker for selecting suitable candidates for ICI therapy.2. Combination Therapies:Due to intrinsic heterogeneity within tumors, utilizing a single biomarker might not capture the complexity of tumor-immune interactions accurately. Experts propose combining TMB assessment with other biomarkers, such as programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression, to enhance patient stratification and optimize treatment decisions. This approach allows for a more comprehensive understanding of the tumor microenvironment and helps identify patients who are most likely to benefit from immunotherapy.3. Potential Utility in Small Cell Lung Cancer (SCLC):While TMB has been extensively studied in non-small cell lung cancer (NSCLC), its role in SCLC remains under investigation. Preliminary findings show promise, suggesting that TMB may have predictive value in SCLC patients as well. Expert consensus acknowledges the need for further research in this area to establish the true potential of TMB as a biomarker for SCLC immunotherapy.4. Challenges and Future Directions:Though significant progress has been made, challenges remain in standardizing TMB assessment methods, ensuring reproducibility, and defining optimal cutoff values for clinical decision-making. Experts emphasize the importance of collaborative efforts to establish guidelines and validate TMB as a standard biomarker across different laboratories and institutions. Additionally, ongoing research aims to identify additional genomic alterations beyond single nucleotide variants that could enhance the predictive power of TMB.Conclusion:In conclusion, tumor mutation burden has emerged as an important biomarker in lung cancer immunotherapy, particularly when considering immune checkpoint inhibitor therapy. Expert consensus supports its use as a predictive tool for treatment selection and patient stratification. Collaboration among researchers, clinicians, and regulatoryauthorities is crucial in establishing standardized protocols for TMB assessment and refining its application to further improve patient outcomes. With continued advancements in genomic profiling techniques, precise targeting of therapies based on individual tumor characteristics holds great promise for the future of lung cancer treatment.。

肿瘤突变负荷tmb的描述【实用版】目录1.肿瘤突变负荷（TMB）的定义和意义2.TMB 与肿瘤治疗的关系3.TMB 的分类和检测方法4.TMB 在临床应用中的重要性5.TMB 的研究进展和前景正文肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是指肿瘤基因组编码区中平均每百万碱基区域中检测到的体细胞突变数量。

TMB 可以反映肿瘤的基因突变程度，从而为临床治疗提供重要依据。

TMB 与肿瘤治疗的关系密切。

肿瘤的发生发展与基因在重要的编码序列发生突变相关。

TMB 越高，可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。

因此，TMB 可以作为预测肿瘤免疫治疗疗效的重要指标。

TMB 的分类和检测方法主要包括以下几个方面。

首先，根据 TMB 的水平，可分为低突变负荷组、中突变负荷组和高突变负荷组。

具体数值需要由专业医生进行分析判断。

其次，TMB 的检测方法包括全外显子测序、全基因组测序等。

检测 TMB 的方法在不断发展，以提高检测的准确性和效率。

TMB 在临床应用中的重要性逐渐得到认可。

2018 年 11 月，肿瘤突变负荷 TMB 被写入 NCCN 指南。

TMB 可以帮助医生更好地了解患者的肿瘤特性，制定更合适的治疗方案。

对于免疫治疗，TMB 可以作为预测疗效的重要指标。

研究发现，TMB 较高的患者对免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1和抗 PD-L1 等）的疗效更好。

尽管 TMB 在肿瘤治疗中的应用已取得一定成果，但仍面临许多挑战。

例如，如何准确地评估 TMB 水平以及如何将 TMB 与其他生物标志物相结合，以提高预测疗效的准确性。

浅谈肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗目前主要有两大类，主动免疫治疗和被动（或者获得性）免疫治疗。

被动免疫治疗最火的就是当年魏则西事件中的主角免疫细胞治疗，现阶段最火的应该是CAR-T治疗，这方面不是我今天重点要介绍的。

今日我们主要介绍的是主动免疫，目前主要使用的包括三大类，细胞因子类，肿瘤疫苗以及免疫调节制剂，细胞因子类在肾癌等肿瘤中已有广泛应用，比较成熟，但疗效一般；肿瘤疫苗一直是研究的热点，目前无大样本的研究证据，但前景可观；免疫调节剂是我们今天讲解的重点，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。

肿瘤主动免疫治疗的明星药物毫无疑问就是我们俗称的“K”药和“O”药了，2017年被《Science》杂志评选为十大突破性研究进展之一。

2018年6月15日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo，俗称O药）上市，标志着我国肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。

2018年10月1日诺贝尔医学奖的揭晓，让免疫治疗进入炙热时代。

那如何预测疗效、选择适宜患者人群是当前的主要问题。

2018年诺贝尔医学奖得主（TasuKu 首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因）PD-1抑制剂同既往其他肿瘤治疗措施一样具有局限性，在未经选择的实体瘤患者中有效率只有20%-30%，那如何将这部分幸运儿尽可能地挑选出来，目前主要的办法有以下四种：1.PD-L1表达：通过免疫组化的方法检测肿瘤组织（通常是手术标本或者肿瘤穿刺标本）中PD-L1表达，PD-L1表达越高，有效率越高。

PD-L1表达检测在肺腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤患者中格外有用。

比如在Keynote042 研究中，一项III期多中心临床研究中显示NSCLC一线使用K药对比一线化疗，结果显示：在PD-L1表达>1%时，K药组中位生存16.7个月（对照组12.1个月）；PD-L1>20%时，K药组中位生存17.7个月（对照组13个月）；当PDL-1>50%时，K药组中位生存20个月（对照组12.2个月）也就是随着PD-L1表达水平的升高，患者获益越多，其生存显著延长。

基因突变与肿瘤免疫治疗的关系肿瘤免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过激活患者自身免疫系统来消灭肿瘤。

基因突变在肿瘤发生和发展过程中起着重要作用，而这些基因突变与肿瘤免疫治疗的效果密切相关。

本文将从基因突变对肿瘤免疫治疗的影响、基因突变与免疫检查点抑制剂治疗的关系以及基因突变在临床应用中的意义等方面进行探讨。

基因突变对肿瘤免疫治疗的影响在肿瘤发生和发展过程中，细胞的基因组会出现多种突变。

这些基因突变可以使肿瘤细胞表达一系列新的抗原，促使免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答。

其中，高突变负荷的肿瘤更容易被免疫系统识别和攻击，因此对免疫治疗的响应更好。

而低突变负荷的肿瘤由于抗原表达较少，可能对免疫治疗的效果相对较差。

此外，特定的基因突变也会影响肿瘤细胞的免疫逃逸机制，降低免疫治疗的有效性。

例如，肿瘤细胞中的某些基因突变可能导致免疫检查点分子的过度表达，从而抑制免疫细胞的活性。

这种情况下，单一的免疫治疗方法可能无法取得理想的疗效。

基因突变与免疫检查点抑制剂治疗的关系免疫检查点抑制剂是一类能够解除肿瘤细胞对免疫攻击的抑制作用的药物。

它们通过抑制免疫检查点分子（如PD-1和PD-L1）的相互作用，激活免疫系统对肿瘤发起攻击。

然而，并非所有肿瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗都能获得显著的疗效。

基因突变在决定肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性和耐受性方面发挥着重要作用。

一些研究表明，一些特定的基因突变能够影响免疫检查点的表达水平，从而调节肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。

例如，某些基因突变可以导致PD-L1的过度表达，这对免疫检查点抑制剂的治疗效果具有重要影响。

基因突变在临床应用中的意义基于对基因突变与肿瘤免疫治疗关系的研究，临床医生可以通过分析肿瘤基因组信息，为患者制定个体化的治疗方案。

例如，对于高突变负荷的肿瘤患者，免疫治疗可能是一种理想的选择，而对于低突变负荷的肿瘤，可能需要考虑联合应用多种治疗手段来提高治疗效果。

此外，基因突变信息的获取也有助于预测免疫检查点抑制剂治疗的疗效。

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识1. 引言肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是临床和科学界的重要挑战。

虽然传统的治疗手段如手术、化疗和放疗已在肺癌治疗中取得了一定的效果，但这些方法在提高生存率和减轻副作用方面仍有局限性。

近年来，免疫治疗作为一种新颖而潜力巨大的治疗模式引起了广泛关注。

1.1 肺癌的免疫治疗免疫治疗通过激活或增强患者自身免疫系统来攻击和抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

其中，抑制T细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路是当前最为被重视和广泛应用的策略之一。

该策略可以阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用，从而释放T细胞对肿瘤进行攻击。

然而，不同个体对于同一种免疫治疗药物的疗效差异很大，其中一个重要的原因就是肿瘤的免疫特性存在显著的个体差异。

因此，为了更好地预测和评估肺癌患者对免疫治疗药物的反应，寻找有效的生物学指标具有重要意义。

1.2 肿瘤突变负荷的概念及意义肿瘤突变负荷是指肿瘤细胞中发生的致癌基因突变数量的总和。

它被认为与肺癌的发展、进展以及治疗效果密切相关。

越高的突变负荷通常意味着存在更多新产生的抗原（neoantigen），这些抗原能够作为T细胞识别和攻击肿瘤细胞的目标。

一系列临床试验和观察研究表明，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，高突变负荷患者总体反应率更高，并且往往具有更长时间的无进展生存期和整体生存期。

这一发现引起了进一步关注，并在肺癌免疫治疗领域引发了一系列研究和探索。

1.3 共识的重要性然而，尽管肿瘤突变负荷在肺癌免疫治疗中的作用已受到广泛关注，但目前仍存在一些问题和争议。

例如，如何测量和评估肿瘤突变负荷的具体方法、不同技术平台之间的差异以及如何将这些信息应用于临床实践等。

因此，专家们的共识对于明确肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的重要性不言而喻。

本文旨在总结和讨论当前对肿瘤突变负荷与肺癌免疫治疗关系的认知，并通过专家共识形成过程来提供科学指导和建议。

免疫治疗三⼤预测指标！随着免疫抑制剂治疗进⼊2.0时代，越来越多的肿瘤患者寄希望于PD-1/PD-L1抑制剂。

但是国内的偏后线使⽤及泛癌群使⽤的模式导致整体免疫治疗的有效率寥寥。

究竟哪些患者可以受益于免疫检查点抑制剂，同时什么样的患者可能对检查点免疫抑制治疗⽆效，从⽽避免不必要的毒性。

这些问题⼀直萦绕在患者和医⽣⼼中。

当然越来越多的研究也在探讨和摸索免疫治疗的预测⽣物标记物。

1PDL1表达率T淋巴细胞的PD1和肿瘤细胞的PDL1结合是导致肿瘤细胞逃脱机体免疫清除的恶性开端，因此打断⼆者的结合成就了⽬前免疫检查点治疗的理论基础。

反⾔之，该类机制在肿瘤组织中占据的⽐例越⼤，我们使⽤PD1或PDL1单抗药物的临床获益可能性就越⼤。

实际的临床试验也直接证实了PDL1的预测价值（见图1），PDL1也成为唯⼀获得FDA批准的预测指标。

现在国内很多医院都可以检测，病理科医⽣对肿瘤组织进⾏免疫组化染⾊，镜下评估癌巢中PDL1阳性细胞的⽐例，费⽤便宜。

每⼀位肿瘤患者都可作为活检后常规检测项⽬。

图1.⾮⼩细胞肺癌中PD-L1表达与ORR的关系但⽬前PDL1检测仍然⾯对很多困境：1.相对⽽⾮绝对的预测价值，我们可以看到即使PDL1阴性的患者使⽤PD1/PDL1单抗也有⼀定的有效率。

这些患者⾝上是否具有其他免疫治疗的优势特质。

2.PDL1的动态变化性，同⼀患者不同的部位的肿瘤PDL1表达不尽相同。

同时患者接受传统治疗也会改变PDL1的表达情况，旧的组织不能代表当前体内情况。

3.⽬前PDL1检测市场较为混乱，检测抗体、评估⽅法、染⾊情况参差不齐，很难成为统⼀的标准。

2肿瘤突变负荷（TMB）随着NGS的发展，从基因层⾯指导临床治疗成为精准治疗的重要核⼼理念。

免疫治疗也成功寻找到TMB这样⼀个基因预测指标。

机理也很简单：肿瘤基因突变越多，即TMB值越⾼，突变基因指导合成的异型蛋⽩就会越多，由此被机体免疫细胞识别的概率⾃然会增加，也引发了后续的免疫逃逸导致的肿瘤耐药及免疫治疗的潜在可能。

肿瘤突变负荷状态显示较低，请问能不能做免疫治疗？
病友
您好！听说不是所有的肿瘤患者都能做免疫治疗，我的肿瘤突变负荷状态显示较低，请问能不能做免疫治疗？
于雷医生
您好，是的，免疫治疗也有人不适合做。

肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质。

这些异常的蛋白质就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

您的TMB状态结果显示较低，可能提示对免疫治疗应答率低或不应答，平均情况来看，虽然高TMB的患者治疗应答较好，而且对免疫治疗应答的患者其TMB平均值也高于非应答患者，但对于低TMB的患者，不能完全排除使用免疫治疗有效的可能性。

具体还需要评估更加全面的资料，综合病史来判断。

医生简介
于雷
上海美中嘉和肿瘤门诊部肿瘤科医生
上海医科大学临床医学本科及复旦大学医学硕士。

美国华盛顿医学中心（Washington Hospital Center, DC, USA）进修；历任上海市徐汇区中心医院及上海国际医学中心肿瘤内科主治医师；中国临床肿瘤学会(CSCO)会员。

擅长：各种实体肿瘤的化疗、生物靶向治疗、随访及肿瘤对症支持治疗；肿瘤的筛查、早期发现及诊断。

如果您有也有肿瘤治疗及康复的相关疑惑，欢迎入群交流提问。

这里有并肩战斗的群友，也有认真答疑的医生助理，大家共同进步，携手抗癌！。