第十六章 AE-活性酯

AE-活性酯的合成及检测方法的建立徐缓;于涛;张伟;尹朋朋;邢永恒【摘要】To improve the synthetic method of AE-active ester,triethyl phosphate was adopted as the dehydrating agent to replace conventional tripheny phosphine and methylene chloride and acetone mixture（11,VV）was used to the reaction solvent.The appearance of AE-active ester was light yellow crystalline powder.Its yield was 89.55%,melting point was 130～132 ℃,and purity determination was 99.14%.The purity of AE-active ester was determined by the titration method which adopted glacial acetic acid as solvent,perchloric acid as standard solution,crystal violet as indicator.The result indicated that the new synthetic and determined methods have a good stability and reliability.It could provide some references for relevant study on detection and synthesis of AE-active ester.%改进AE-活性酯的合成方法,采用亚磷酸三乙酯代替传统的三苯基膦为脱水剂,二氯甲烷和丙酮混合溶剂（1 1,V V）作为反应溶媒,得到的AE-活性酯外观为淡黄色结晶粉末,产率89.55%,熔点130～132℃,纯度99.14%.确定了以冰乙酸为溶剂、结晶紫为指示剂,用高氯酸标准溶液进行滴定检测AE-活性酯纯度的方法.实验建立的方法稳定、可靠,为AE-活性酯的合成和纯度测定提供了参考.【期刊名称】《北华大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2011(012)006【总页数】3页(P656-658)【关键词】AE-活性酯;氨噻肟酸;二硫化二苯并噻唑;亚磷酸三乙酯;高氯酸【作者】徐缓;于涛;张伟;尹朋朋;邢永恒【作者单位】辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029;辽宁师范大学化学化工学院,辽宁大连116029【正文语种】中文【中图分类】TQ404AE-活性酯(AE-active ester)化学名为2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，是生产头孢类抗生素药物的中间体.传统AE-活性酯是以三苯基膦为脱水剂，二氯甲烷为溶媒，氨噻肟酸(AT)与二硫化二苯并噻唑(DM)在三乙胺的催化下进行缩合反应制得［1］.AT与头孢类抗生素母核的7位氨基连接时，由于AT活性低，与母核反应困难，通常将AT转化成活性较高的AE-活性酯，使反应得以顺利进行［2］.由于头孢类抗菌药物具有高效低毒、抗菌谱广的特点，近几年发展很快，这使得我国AE-活性酯市场需求日益增大，传统合成工艺的弊端也凸显出来.AE-活性酯合成传统工艺存在如下缺陷：AE-活性酯在二氯甲烷中溶解度相对较大，使其反应收率降低;脱水剂三苯基膦和二氯甲烷价格均较高，导致AE-活性酯合成成本始终居高不下;三苯基膦污染较大.本实验对传统工艺进行优化与改进，采用亚磷酸三乙酯作为脱水剂代替三苯基膦，二氯甲烷与丙酮混合溶剂为溶媒，合成路线见图1.所得产物外观良好，产率提高，适合工业化大生产.AE-活性酯合成改良方法不仅降低成本，而且减轻了环境污染，符合绿色化学的理念.依照参考文献［3］建立AE-活性酯含量测定方法，AE-活性酯中的氨基呈弱碱性，采用冰乙酸作溶剂，以结晶紫为指示剂，用高氯酸标准溶液进行滴定，为AE-活性酯的纯度检测提供参考.图1 AE-活性酯的合成路线Fig.1 The synthetic route of AE-active ester1 实验部分1.1 试剂与仪器高氯酸(天津市鑫源化工有限公司);冰乙酸(天津市恒兴化学试剂);结晶紫(天津市化学试剂研究所);AT、DM、亚磷酸三乙酯、三乙胺为工业级(试剂均除水处理);邻苯二甲酸氢钾、二氯甲烷、丙酮、甲醇均为分析纯.电子天平、调频电动搅拌器、三口瓶、量筒、恒压漏斗、三角瓶、酸式滴定管.1.2 AE-活性酯含量测定方法建立1.2.1 0.1 mol/L HClO4溶液的配制由于HClO4试剂中通常含水量为28%，可通过乙酸酐与水生成冰乙酸除去，乙酸酐加入量的计算公式为式中：V0为配制HClO4-冰乙酸溶液所用高氯酸(72%)的体积(mL);1.75为HClO4溶液的密度(g/mL);28%为HClO4溶液中含水量;102.1为乙酸酐的摩尔质量(g/mol);1.08为乙酸酐溶液的密度(g/mL);18.02为水的摩尔质量(g/mol).精密移取4.2 mL HClO4溶液，冰乙酸稀释，加入10.8 mL乙酸酐，不断搅拌下以冰乙酸稀释至500 mL，静置，待标定.1.2.2 0.1 mol/L HClO4溶液的标定取在110℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾0.6 g，精密称定，置于150 mL三角瓶中，50 mL冰乙酸微热(25～28℃)溶解，加入1滴结晶紫指示剂，以HClO4待标定液缓缓滴定溶液由紫红色至蓝绿色，记下其体积，并将滴定的结果用空白试剂校正.根据下面公式，计算其浓度：式中：m为基准邻苯二甲酸氢钾的称取量(g);V1为滴定消耗HClO4滴定液的体积(mL);V2为空白试剂所耗HClO4滴定液的体积(mL);0.204 2为邻苯二甲酸氢钾毫摩尔质量(g/mmol).1.2.3 AE-活性酯的测定取AE-活性酯样品0.5 g，精密称定，置于150 mL三角瓶中，加入50 mL冰乙酸溶解.加入1滴结晶紫指示剂，以0.1 mol/L HClO4标定溶液滴定溶液由紫红色至蓝绿色即为终点，记下其体积.根据下面公式，计算其纯度：式中：C为HClO 标准溶液的浓度(mol/L);V为滴定消耗HClO 标准溶液体积(mL);M为AE-活性酯的摩尔质量(g/moL);m为AE-活性酯样品质量(g).1.3 AE-活性酯的合成将三口烧瓶、恒压滴液漏斗、电动搅拌器、温度计和玻璃塞进行烘干组装，依次加入9 g DM、20 mL丙酮、20 mL二氯甲烷，温度控制在5～10℃，充分搅拌20 min，加入4 g AT，30 min后温度在10～12℃时加入0.96 g三乙胺，45 min 后温度为10～15℃时加入4.63 g亚磷酸三乙酯，剧烈搅拌，30 min完成.20℃保温3 h，冰水浴降温，真空抽滤，滤饼以甲醇洗涤，真空干燥得到AE-活性酯，外观为淡黄色结晶粉末，摩尔产率为89.55%，熔点130～132℃.2 结果与讨论2.1 反应温度的考察保证其他条件不变，考察不同反应温度对合成收率的影响，实验结果见表1.表1 不同温度对合成收率的影响Tab.1 Effects of different temperatures onthe yield?温度/℃ 摩尔收率/% 熔点/℃ 纯度/%0 ～5 79.43 129 －132 98.025 ～10 88.84 130 －132 98.74 10 ～15 87.55 130 －132 98.52 15 ～20 87.63 131 －132 97.92 25 ～30 84.41 129 －132 97.36反应过程中温度不宜过高，超过30℃，溶液变稠，颜色加深，摩尔收率降低.0～5℃时，温度过低，AT溶解过慢，导致反应不充分，产率下降.因为在反应过程中，随反应温度上升，摩尔收率有下降的趋势，温度升高会抑制反应进程，所以温度应从5℃逐渐升高到20℃，且反应温度必须严格控制在20℃以下.2.2 反应溶剂的选择保证其他条件不变，溶解时温度控制在5～20℃，参照文献［4-6］考察不同溶剂体系对收率的影响，实验结果见表2.表2 不同溶剂体系对合成收率的影响Tab.2 Effects of different solvents on the yield?溶剂摩尔收率/% 熔点/℃ 纯度88.84 129 ～131 98.74乙腈 88.44130 ～131 99.16二氯甲烷与乙腈(1 1，V V) 91.09 130 ～131 99.32丙酮 86.12 127 －130 96.54二氯甲烷与丙酮(1 1，V V) 89.55 130 ～132 99.14二氯甲烷与丙酮(1 2，V V) 83.12 129 ～132 97.18/%二氯甲烷单一使用二氯甲烷、乙腈时，收率不高，采用二氯甲烷与乙腈(1 1，V V)混合溶剂为溶媒时，AE-活性酯产率、纯度均比较高，但近年来二氯甲烷、乙腈的价格不断提高，所以我们需要找到一种价格低廉、性质与二氯甲烷相似的溶剂来代替完全用二氯甲烷或二氯甲烷与乙腈的混合溶剂，本实验采用二氯甲烷与丙酮(1 1，V V)混合溶剂为溶媒得到AE-活性酯产品的产率、纯度均较高，工业化大生产成本大大降低.【相关文献】［1］Furlenmeier A，Hofheinz W，Hubschwerlen C N，et al.Preparation of Antimicrobial 1-sulfo-2-oxcazetaidinecarboxylic Acid Aerivatives via Cataltic Ester Cleavage and Pharm Aceuticals Containing Them［P］.US：4652651，1987-03-24.［2］Ochiai M，Morimoto A，Matsushita Y，et al.Synthesis and Structure-activity Relationships of 7β-［2-(2aminothiazol-4-yl)Acetamido Cephabsporin Derivations，Synthesis of 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methox-yiminoacetic Actic Derivatives and Related Compounds［J］.Antibiotics，1981，34(2)：160-168.［3］赵有贵，赵蕙莲.非水滴定法对氨噻肟酸乙酯含量的测定［J］.山东化工，1998(1)：48-49. ［4］王韧.医药及其中间体的发展趋势［J］.化工技术经济，2003，21(7)：1-10，28.［5］周梅，陈光耀，马民.改变溶媒体系对AE活性酯合成反应收率及质量的影响［J］.山东医药工业，2001，20(5)：4-6.［6］胡文滨，张文生，左双燕.AE-活性酯的合成［J］.河北化工，2010，33(7)：35-36.。

ae-活性酯1. 简介活性酯（Active Ester，简称AE）是一类具有活性官能团的化合物，常用于有机合成和医药领域。

活性酯分子中含有一个酯官能团，通过一系列反应能够转化为更为活跃的中间体，从而参与到各种有机合成反应中。

由于其活性高、反应条件温和等特点，活性酯在合成化学和药学领域得到广泛应用。

2. 活性酯的合成方法2.1 酸催化法活性酯的合成最常用的方法是酸催化法。

通常，酸催化法的反应条件较为温和，反应速率快，适用于多种官能团的转化。

一般情况下，选择醇与酸进行酯化反应，生成目标活性酯。

酸催化法制备活性酯具有简单、高效的优点，因此在实际合成中被广泛采用。

2.2 酶催化法除了酸催化法外，酶催化法也是一种常用的活性酯合成方法。

酶是一类天然催化剂，可以在较温和的条件下参与酯化反应。

与酸催化法相比，酶催化法具有选择性高、催化效率高等优点。

随着生物技术的发展，越来越多的酶类催化剂被开发出来，并广泛应用于活性酯的制备。

3. 活性酯在有机合成中的应用3.1 活性酯作为底物活性酯作为底物参与到各种有机合成反应中，常见的反应包括羧酸与醇的酯化反应、酸醇缩合反应等。

通过选择不同的底物和反应条件，可以合成出具有不同结构和性质的化合物。

活性酯作为底物的优势在于其活性高，反应条件温和，易于操作。

3.2 活性酯作为中间体活性酯还可以作为中间体参与到有机合成中。

通过一系列反应，活性酯可以转化为更为活跃的中间体，如酸氯、醛或酰胺等。

这些活性中间体进一步参与到其他反应中，可以构建更为复杂的化合物，实现有机合成的目标。

4. 活性酯在药物合成中的应用4.1 药物活性团引入活性酯在药物合成中常常用来引入药物的活性团。

通过选择合适的酸催化或酶催化反应，可以将活性酯与药物前体反应，引入药物的活性团，从而提高药物的药效。

4.2 药物前体合成活性酯还可以用于合成药物的前体。

通过选择合适的官能团和反应条件，可以将活性酯转化为药物的前体，进一步参与到后续的反应中。

ae活性酯1. 概述活性酯（Active Ester, AE）是一类重要的化学物质，常用于合成有机化学品、医药品以及农药等。

活性酯分子中含有活性的酯基，具有较高的反应活性和化学稳定性。

本文将介绍活性酯的性质、合成方法以及主要应用领域。

2. 活性酯的性质•活性酯分子中的酯基（C=O）具有较高的反应活性，常参与酯化、加成等反应。

•活性酯具有较好的化学稳定性，能够在一定条件下长时间储存。

•活性酯分子的结构多样性较高，可通过合成方法进行调控。

•活性酯分子具有较低的毒性和环境影响，广泛应用于有机合成领域。

3. 活性酯的合成方法3.1. 酯化反应酯化反应是最常用的合成活性酯的方法之一。

常见的酯化反应包括：酸酐法：通过酸酐与醇反应酯，常用的酸酐有酸氯、酸酐酯等。

酸催化法：在酸性条件下，酸催化剂（如硫酸、盐酸等）催化醇与酸反应酯。

醇醚化法：通过醇与醚交互反应合成酯。

酯交换反应：将已有酯的酯基与醇进行交换反应合成新种类的酯。

3.2. 加成反应加成反应也是一种常用的活性酯合成方法，主要有以下几种：亲核加成：亲核试剂（如氨水、胺类化合物等）与活性酯发生亲核加成反应。

碱催化加成：在碱催化剂的作用下，亲电体（如酰胺、碳酸酯等）与活性酯发生加成反应。

金属催化加成：通过金属催化剂的作用，亲电体与亲核试剂发生加成反应，活性酯。

3.3. 其他合成方法除了酯化反应和加成反应，还存在其他一些合成活性酯的方法：氧化反应：通过氧化剂的作用，将醇氧化酯。

脱氨反应：在酰胺中引入酰氧基，活性酯。

冰上反应：通过控制温度和反应条件，在冰上进行化学反应，目标活性酯产品。

4. 活性酯的应用领域活性酯具有广泛的应用领域，主要体现在以下几个方面：4.1. 有机合成领域活性酯作为重要的合成中间体，在有机合成领域发挥着关键作用。

它可以作为酯化试剂、酰基亲核试剂、脱水剂等，在多种有机合成反应中参与。

4.2. 医药领域活性酯在医药领域有重要的应用价值。

许多药物分子是通过活性酯合成而来的，活性酯可以作为药物的前体分子，经过酯水解等反应转化为活性药物。

AE摘要：传统ae一活性酯合成工艺以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯。

本文主要研究以亚磷酸三乙酯代替三苯基膦为缩水剂合成ae-活性酯的改进型工艺。

考察了不同温度和不同溶剂对合成ae-活性酯的影响。

通过正交实验得到反应的最佳工艺条件为：n（氨噻肟酸）：n（二硫化二苯并噻唑）：n（三乙胺）：n（亚磷酸三乙酯）为1：1.2：1：1.3，反应温度为20—25℃，收率为88—90%。

关键词：氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑亚磷酸三乙酯、ae-活性酯ae-活性酯是头孢类抗生素药物的中间体，是制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美（酯）和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料[1]。

由于头孢类抗生素具有高效低毒、抗菌谱广的特点，所以近几年发展很快。

第四代头孢菌素的迅速发展，也加快了与其配套的中间体行业的发展。

国内医药中间体行业的生产经营情况较好，产品除供国内使用外，整个行业都出现了良好的发展局面，是具有发展前景的高附加值的医药中间体之一[2]。

传统制备ae-活性酯的方法是以三苯基膦为脱水剂，含量98--99%的氨噻肟酸与精致后的二硫化二苯并噻唑在催化剂三乙胺存在下进行缩合反应[3]，反应式如下：反应工艺流程图如图1所示：图1 ae-活性酯工艺流程ae-活性酯制备多以传统方法生产，生产收率较低，成本较高，山东金城医药化工股份有限公司于2006年12月提出的ae-活性酯生产新工艺经过省级鉴定，但未见有文献报道。

本研究以亚磷酸三乙酯替代三苯基磷，改进ae-活性酯的合成路线，对工艺进行优化，反应得到ae-活性酯。

结果显示，优化后的工艺成本较低，收率较高，质量较好，适合于工业产[4]。

1 实验部分1.1主要原料和仪器实验原料见表2表2 试验原料原料名称原料规格氨噻肟酸含量≥98%，山东金城医药化工有限公司二硫化二苯并噻唑含量≥98.5%，干失≤0.2%，衡水凯亚化工有限公司亚磷酸三乙酯含量≥99%，南京宁康化工有限公司三乙胺含量≥98%，水分≤0.2%，济南凯龙化工有限公司二氯甲烷水分≤0.2%，工业级乙腈水分≤0.2%，工业级实验仪器见表3表3 实验仪器设备名称设备规格四口烧瓶 500ml，上海化科实验器材有限公司循环水式多用真空泵 shb-3，郑州长城科工贸易公司电热鼓风干燥箱 101-2a，天津泰斯特仪器有限公司高效液相色谱仪 lc-10avp 日本定时电动搅拌器 jj-1，江苏金坛市中大仪器厂电热恒温水浴锅 dk-98-1，天津泰斯特仪器有限公司恒压滴液漏斗 100ml，北京欣惠泽奥科技有限公司抽滤瓶 10 00ml，四川蜀牛1.2 ae-活性酯的合成氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三乙胺催化下缩合成硫酯结构，亚磷酸三乙酯吸收反应生成的水。

AE-活性酯的合成
葛洪玉;马卫兴;许兴友
【期刊名称】《江苏化工》
【年(卷),期】2007(035)001
【摘要】研究了AE-活性酯的合成工艺.以乙酰乙酸乙酯为原料,以乙醇和四氢呋喃的混合溶液做溶剂,亚硝酸乙酯作为肟化剂,采用连续投料方式,一个单元操作内完成溴化、肟化、环合和甲基化反应制得氨噻肟酸乙酯,在NaOH的乙醇水溶液中于50 ℃水解后再与促进剂DM缩合得到目标化合物AE-活性酯,总收率为52.3%,质量分数为98.8%.合成工艺不仅缩短了反应时间,将总收率提高12%,同时提高了溶济回收率,减少了环境污染.
【总页数】3页(P32-34)
【作者】葛洪玉;马卫兴;许兴友
【作者单位】淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005;淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005;淮海工学院化学工程系,江苏,连云港,222005
【正文语种】中文
【中图分类】TQ252.5
【相关文献】
1.AE-活性酯的合成 [J], 胡文滨;张文生;左双燕
2.氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展 [J], 肖海焕;黎振球;宋玉叶;李敬华;黄彩霞
3.AE-活性酯的合成及检测方法的建立 [J], 徐缓;于涛;张伟;尹朋朋;邢永恒
4.取代苯甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究Ⅵ.4-二甲氨基苯甲醛肟酯的合成及生物活性 [J], 马军安;黄润秋;柴有新
5.AE-活性酯的质量对比研究 [J], 刘东娜; 梁丙辰
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

第16章头孢菌类抗生素生产工艺学习目标了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。

抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物治疗的效果。

目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。

本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。

16.1 概述头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。

目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。

16.1.1 头孢菌素研究（1）头孢菌素的构效关系头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。

图16-1 头孢菌素类的母核基本结构与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。

AE-活性酯AE-活性酯
一种催化合成AE—活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得,其主要技术特点是在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系（由体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0。

9～1.0）∶1组成混合溶剂)，而且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度,降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。

本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用.
CAS NO：80765—85-0
结构式：
化学名称:2—甲氧亚氨基-2—（2—氨基-4-噻唑基）-（z）—硫代乙酸苯胼噻唑酯
分子式：C13H10S3N4O2分子量：350
质量标准：
•外观：白色或浅黄色结晶粉末
•含量：≥98.50％
•纯度：≥99。

00%
•熔点：≥128°C
•干燥失重:≤0.30%
•游离氨噻肟酸:≤0.10%
用途：生产头孢三嗪，头孢噻肟钠等药品的主要原料。

包装：20kg纸板桶包装，也可按用户要求包装.。