髓系细胞中C9orf72抑制STING诱导的炎症

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维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略

维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略
滕喆;杨新宇
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)5
【摘要】急性髓系白血病(AML)是一类克隆性造血干细胞恶性肿瘤,治疗手段有限,死亡率高,但是近些年涌现多种靶向药物有望改善这一困境。

2018年经FDA批准的维奈克拉(Venetoclax)极大地提高了AML患者的应答率。

Venetoclax是一种BH3模拟物,它特异性地抑制抗凋亡蛋白BCL-2,进而杀伤肿瘤细胞。

然而,随着Venetoclax在AML中的广泛应用,其耐药问题逐渐显现。

具体的耐药机制主要表现在肿瘤细胞中靶点蛋白BCL-2下调及其他非BCL-2抗凋亡蛋白上调、BCL-2家族中促凋亡蛋白下调及非依赖BCL-2家族蛋白的其他耐药机制。

本综述将系统地阐述AML中Venetoclax耐药的分子机制,并总结靶向这些耐药机制的相关治疗策略的新进展。

【总页数】9页(P1291-1299)
【作者】滕喆;杨新宇
【作者单位】中南大学湘雅医院
【正文语种】中文
【中图分类】R733.71
【相关文献】
1.阿扎胞苷联合维奈克拉治疗髓系肉瘤继发急性髓系白血病1例
2.维奈克拉联合阿扎胞苷序贯克拉屈滨治疗难治/复发儿童急性髓系白血病的近期疗效与安全性
3.维奈克拉血药浓度监测在治疗急性髓系白血病中的价值及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的疗效与安全性分析
4.维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊不适合强化疗的急性髓系白血病患者的疗效观察
5.维奈克拉联合治疗急性髓系白血病的疗效和预后因素分析
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可溶性髓系细胞触发受体-1与呼吸机相关性肺炎

可溶性髓系细胞触发受体一１与呼吸机相关性肺炎徐园园许启霞刘超【摘要】髓系细胞触发受体一１是新近发现的与炎症相关的免疫球蛋白超家族成员之一，其表达于中性粒细胞、成熟的单核细胞、巨噬细胞表面。

多种细菌性成分能使细胞表面的髓系细胞触发受体一１表达增加，后者与Ｔｏｌｌ样受体协同作用。

激发炎症因子的产生。

最新的研究发现，感染过程中一种可溶性髓系细胞触发受体一１可释放进入体液，在呼吸机相关性肺炎患者的肺泡灌洗液中可溶性髓系细胞触发受体一１显．著增高，有望成为呼吸机相关性肺炎早期诊断的特异性生物指标。

【关键词】。

可溶性髓系细胞触发受体一１；呼吸机相关性肺炎；生物指标Ｓｏｌｕｂｌｅｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ－Ｉａｎｄｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａＸＵＹｕａｎ—ｙｕａｎ，ＸＵＱｉ～ｘｉａ，ＬＩＵＣｈａｏ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ、ｔｈｅＦｉｒｓｔＡ｛｛ｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｅｎｇｂｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ２３３０００，ＣｈｉｎａＱｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸＵＱｉ—ｘｉａ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｑｉｘｉａｌｌ＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ一１（ＴＲＥＭ一１）ｉｓｏｎｅｏｆｒｅｃｅｎｔｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｉｔｅｘｐｒｅｓｓｅｓｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，ｍａｔｕｒｅｍｏｎｏｃｙｔｅｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．ＭａｎｙｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｃａｎａｍｐｌｉｆｙＴＲＥＭ一１ｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｔｈｅｃｅｌｌｓｗｈｉｃｈａｔｔａｃｈｅｓｔｈｅｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｔｏｔｈｅｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ。

髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点

髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点唐莉【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】2页(P127-128)【关键词】髓源性抑制细胞;免疫抑制;肿瘤免疫【作者】唐莉【作者单位】江苏省肿瘤医院检验科,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R730.51肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视，包括抗原处理缺陷、异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞表面配体等。

近年来人们发现肿瘤患者体内聚积一群与肿瘤免疫逃逸密切相关的细胞，称为骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。

1 MDSCs的一般生物学性质1.1 MDSCs的起源和亚群MDSCs并不是单一的细胞群，而是未成熟骨髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)分化成熟受阻而形成的一群异质细胞。

小鼠的MDSCs特征性地表达髓细胞系分化抗原GR1和CD11b，GR1+CD11b+MDSCs 在骨髓中占有核细胞20%～30%，在脾脏和外周淋巴结中占2%～4%。

人类MDSCs大部分为CD14-CD11b+CD33+的细胞，外周血中的MDSCs多表达CD15。

通过GR1的两个特异性抗体LY6G和LY6C，将小鼠的MDSCs分为两大类：粒细胞型MDSCs(CD11b+LY6G+LY6Clow)，单核细胞型MDSCs(CD11b+LY6G-LY6Chi)[1]。

这两类MDSCs在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥不同的功能，通过不同的机制来抑制T细胞反应[2]。

另外的一些表面分子也被用于MDSCs的分型，包括CD80、CD115和CD124。

很多荷瘤小鼠的MDSCs共表达CD115和CD124[1]。

1.2 病理条件下的MDSCs 近年来的研究结果显示，在细菌和寄生虫感染、外伤、败血症、移植免疫反应中，MDSCs表现出相似程度的增殖。

MDSCs的增殖与感染程度有关，在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化等疾病的小鼠模型中，脾脏和外周血中可出现MDSCs(特别是单核细胞型MDSCs)的增殖[3]。

髓源抑制细胞在非肿瘤疾病中的研究进展

Advancessor cells in non-neoplastic diseases
JIAO Xiao-Ning，SU Lin，ZHU-YANG Zhuang-Zhuang，HOU Yi-Fei，XU Zi-Hang，ZOU Chun-Pu. School of Basic Medical Science，Application and Research Center of Classical Prescription，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China
①本文为国家自然科学基金青年基金项目（81804017）；中国博士后基金面上项目（2018M640416）；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划 2018 年 -2020 年［ZY（2018-2020）-CCCX-200101］；上海市科委扬帆计划（18YF1423500）。
作者简介：焦肖宁，女，在读硕士，主要从事中医药抗肿瘤方面的研究，E-mail：xiaoningjiao@hotmail. com。
［Key words］ Myeloid-derived suppressor cells；Non-neoplastic disease；Autoimmune disease；Transplant；Infection
1 髓源抑制细胞的概述
髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，
［Abstract］ Myeloid-derived suppressor cells（MDSC）are a heterogeneous cell population derived from the bone marrow with immunosuppressive effects. They expand under pathological conditions and play a role in regulating the body's autoimmunity. Early re⁃ search of MDSC focused on its immunosuppressive activity in tumor microenvironment. In recent years，researchers have gradually ex⁃ panded perspective to its role in non-tumor fields such as autoimmune diseases，organ transplants，pregnancy and inflammation. In non-tumor diseases，MDSCs play a positive regulatory role to a certain extent. It regulates immune cells such as T cells，B cells，and NK cells，and suppresses excessive immune responses，thereby affecting development of disease. Only by strengthening the research on role of MDSC in non-tumor diseases can we fully understand MDSC in order to better clarify role of MDSC in different diseases.

cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病

cGAS-STING信号通路和自身免疫性疾病①俞宛君夏圣（江苏大学医学院免疫学与免疫检验学教研室，镇江212013）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）14-1772-08［摘要］cGAS-STING信号通路是天然免疫系统中重要的模式识别及效应通路之一，主要负责识别存在于细胞浆的DNA分子，并激活下游信号通路产生Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）和其他炎症因子。

cGAS-STING通路的适当激活有助于机体实现自我保护，而过度激活则可导致自身反应性炎症疾病和自身免疫性疾病（AID）的发生。

如今，越来越多的研究证实，cGAS-STING 信号通路的异常与AID的发生发展密切相关。

因此，了解cGAS-STING通路的发生机制有助于提高人们对AID的认识，从而更好地实现对AID的诊治。

本文就近年来cGAS-STING信号通路与AID的相关性研究进展进行综述。

［关键词］cGAS-STING信号通路；自身免疫性疾病；天然免疫；Ⅰ型干扰素cGAS-STING signaling pathway and autoimmune diseasesYU Wan-Jun，XIA Sheng.Department of Immunology，School of Medicine，Jiangsu University，Zhenjiang212013，China［Abstract］cGAS-STING signal pathway is one of the important pattern recognition and effect pathways in the innate immune system，which is mainly responsible for recognizing DNA molecules in the cytoplasm and activating downstream signal pathways to pro‐duce typeⅠinterferon（IFN-Ⅰ）and other inflammatory factors.This pathway may prove beneficial to provide protection or resistance against infections.However，improper or overactivation of cGAS-STING pathway might cause severe autoinflammation and autoim‐mune disease（AID）.Recent studies have indicated that the cGAS-STING pathway is shown great association with the occurrence and development of AID，so further research on this pathway has broad prospects for finding new strategies for AID diagnosis and treat‐ment.Here，the correlation between cGAS-STING pathway and AID is introduced in detail.［Key words］cGAS-STING pathway；Autoimmune disease；Innate immunity；TypeⅠinterferon自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）是一组由于自身免疫耐受被打破而引起的组织、器官慢性炎症性疾病，以自身反应性T细胞、B细胞过度活化、自身抗体大量产生为基本特征［1］。

cgas-sting发挥功能的分子机制

cgas-sting发挥功能的分子机制CGAS-STING（cGMP所编辑citinon phosphodiphosphate analog-STING）通路是细胞内一种重要的信号传导通路，它在免疫和炎症反应中发挥着重要作用。

近年来的研究表明，CGAS-STING通路不仅参与体内外病原体感染的免疫应答，还参与调控调节细胞内的自身免疫应答和自噬过程。

此外，CGAS-STING通路还与肿瘤发生、神经退行性疾病和炎症相关疾病的发生发展密切相关。

在胃酸分泌过程中，CGAS-STING通路通过调控胃壁细胞和肝素细胞的分泌功能，影响胃酸分泌的水平。

具体而言，CGAS-STING通路在胃壁细胞和肝素细胞中的作用主要表现在以下几个方面：1. 调节细胞内钙离子浓度：CGAS-STING通路可通过影响细胞膜通透性和细胞内离子通道的开闭，调节细胞内钙离子的浓度。

在胃壁细胞和肝素细胞中，钙离子是维持胃酸分泌正常的重要信号分子，其浓度的变化会直接影响胃酸的分泌水平。

2. 调控细胞内代谢和能量产生：CGAS-STING通路参与调节细胞内代谢和能量产生的过程，影响胃壁细胞和肝素细胞的正常功能。

细胞内代谢和能量产生的紊乱会影响细胞内蛋白质合成和分泌功能，进而影响胃酸分泌的状态。

3. 调节细胞内炎症和免疫应答：CGAS-STING通路参与调节细胞内炎症和免疫应答的过程，影响胃壁细胞和肝素细胞对病原体和异物的应答能力。

细胞内炎症和免疫应答的异常会导致细胞功能的紊乱，进而影响胃酸分泌的正常进行。

综上所述，CGAS-STING通路通过调节细胞内的多种生物过程，影响胃酸分泌的正常进行。

在胃酸分泌过程中，CGAS-STING通路的活性状态和信号传导，将直接影响胃壁细胞和肝素细胞的功能，从而影响胃酸的分泌水平。

因此，进一步研究CGAS-STING通路在胃酸分泌过程中的机制和功能，有助于深化对胃酸分泌调控的理解，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。

Nature子刊：T细胞通过外泌体转移DNA起始树突状细胞的免疫反应

Nature子刊：T细胞通过外泌体转移DNA起始树突状细胞的免疫反应大昌华嘉Particle Metrix，纳米颗粒跟踪分析仪西班牙研究人员最新在 Nature Communications 上发表文章，报道了对病原体（如病毒和细菌）反应早期阶段有关免疫系统防御的机制。

该研究结果有助于理解早期阶段开始的细胞过程，并解释了免疫系统的不同细胞群如何交流以对病原体产生有效反应。

CNIC研究人员证明，纳米囊泡中含有的线粒体DNA会激活受体细胞的警觉状态，从而激活抗病毒遗传程序。

这些称为外泌体的纳米囊泡由T淋巴细胞产生，并通过细胞间接触被树突细胞吸收。

针对病原体的免疫应答需要T淋巴细胞和抗原呈递细胞，特别是树突细胞之间通过免疫突触的形成进行特异性物理相互作用。

在此过程中，细胞通过细胞表面的受体-配体接触和外泌体的转移交换信息。

迄今为止的研究主要集中在免疫突触如何激活T细胞中的信号传导途径；相反，树突细胞接收的信号的特性和效果受到的关注相对较少。

该研究由Francisco Sánchez-Madrid教授领导的小组进行，该小组是CNIC细胞间通讯实验室的首席研究员，Prince Princesa医院的免疫学服务负责人，以及马德里自治大学的免疫学教授。

在以前的工作中，该小组证明T细胞可以在免疫突触形成过程中将外泌体转移到树突细胞。

Sánchez Madrid教授解释说，在这项新研究中，研究小组描述了这些纳米囊泡如何“转运线粒体来源的DNA和蛋白质”。

该研究揭示线粒体组分被导向T细胞中的内体系统，在胞内体中外泌体形成并随后分泌，证明了内体和线粒体区室之间的紧密关系。

纳米膜泡中存在的DNA“直接负责通过cGAS/STING途径增加抗病毒基因的表达，从而检测到细胞核外的DNA。

”正如研究作者Daniel T orralba所解释的那样，“进口的DNA可以作为一种警报，触发免疫系统激活抗病毒反应。

C9orf72重复扩增基因突变与神经退行性疾病相关

C9orf72重复扩增基因突变与神经退行性疾病相关随着人类寿命的延长和老龄化人口的增加，神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）的发病率也呈现上升的趋势。

这些疾病对患者的生活质量造成了严重的影响，并对家庭和社会带来了巨大的负担。

其中，C9orf72重复扩增基因突变被广泛证实与多个神经退行性疾病的发展和进展密切相关。

C9orf72重复扩增基因突变是导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、前额颞叶失调（frontotemporal dementia）以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等多种神经退行性疾病的重要遗传变异。

该基因突变主要通过两种机制导致了疾病的发生和进展：核酸重复扩张（nucleotide repeat expansion）和蛋白质功能紊乱（protein dysfunction）。

首先，C9orf72基因突变中的核酸重复扩张机制被认为是导致神经退行性疾病的重要原因之一。

正常情况下，C9orf72基因中核酸序列G-G-C-C-G-G-C-G-G-G（G4C2）会不断重复，形成特定的DNA序列。

然而，在C9orf72基因突变的个体中，这一核酸序列会进一步扩张，形成数百个甚至上千个重复单元，导致基因功能的异常。

这种重复扩增使基因表达产生异常，影响了神经细胞的正常功能。

其次， C9orf72基因突变还引起了蛋白质功能紊乱，从而导致神经退行性疾病的发生和发展。

在正常情况下，C9orf72基因通过转录和翻译过程产生两种主要的蛋白质产物：C9orf72成熟mRNA和C9orf72蛋白质。

然而，在突变个体中，重复扩增导致正常mRNA的产量减少，蛋白质的产量也受到影响，进而影响神经细胞的功能。

此外，部分重复单元还可能产生异常的 RNA转录产物，形成毒性的RNA蛋白复合物，累积在神经细胞内，干扰细胞正常的代谢和信号传导。

炎症反应促进肿瘤的侵袭和转移的研究进展

炎症反应促进肿瘤的侵袭和转移的研究进展摘要：恶性肿瘤严重威胁人类健康，其侵袭和转移是肿瘤患者死亡的重要原因。

大量研究表明，肿瘤微环境对肿瘤细胞的侵袭和转移有着重要的作用。

肿瘤细胞在肿瘤微环境中会受到多种因素的影响，其中炎症反应产生的多种炎症细胞、细胞因子等会为肿瘤细胞的恶性转化提供有利条件。

关键词：炎症反应；肿瘤侵袭转移；炎症细胞；细胞因子中图分类号：（77）文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）02-0160-05Recent Progresses on Inflammation-mediated Promotion of Tumor Invasion and MetastasisTANG Ya-ni，SUN Yang，YE Mao”（College of Biology，Hunan University，Changsha 410082，Hunan，China）Abstract：Malignant tumor is a great threat to human health. Invasion and metastasis of tumor cell are the major cause of death for cancer patients. Recent studies show that tumor microenvironment is very important factor in the regulation of tumor invasion and metastasis. The progress of tumor malignant transformation can be promoted by inflammation via the secretion of inflammatory cells and cytokines.Key words：in flammation；tumor invasion and metastasis；inflammatory cells；cytokines （Life Science Research，2015，19（2）：160?164）肿瘤的侵袭转移是肿瘤的恶性特征之一，是大多数癌症病人死亡的主要原因。

【初中生物】中科院专家研发出新一代慢性髓细胞白血病抑制剂

【初中生物】中科院专家研发出新一代慢性髓细胞白血病抑制剂
中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心专家研发出新一代针对慢性髓细胞白血病(cml)的bcr-abl激酶抑制剂chmfl-abl-053，可有效阻滞肿瘤细胞生长。

研究结果发表在美国化学学会药物化学核心期刊《药物化学杂志》上。

慢性髓细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟白
细胞，这些白细胞在骨髓里聚集，抑制骨髓正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导
致病人出现贫血、易出血、感染等。

目前，临床治疗慢性髓系白血病的靶向药物有多种，但这些药物不仅抑制ABL激酶，
而且影响其他激酶，容易引起不同的副作用。

强磁场中心刘静研究员课题组和刘青松研究员课题组合作，基于激酶abl的结构研发
出新一代bcr-abl抑制剂chmfl-abl-053，去除了对其他激酶的影响，提高了药物对abl
激酶的选择性和活性。

chmfl-abl-053能够有效抑制慢性髓细胞白血病癌细胞的增殖，并
且在小鼠肿瘤实验中有效阻滞了肿瘤生长。

据了解，该研究成果已申请中国发明专利，并已提交PCT（专利合作协议）国际申请，正在与相关医药行业共同开发国家一级创新药物。

这项研究得到了中共中央组织部青年千
人计划、中国科学院百人计划和自然科学青年基金的资助。

髓系抑制性细胞在细菌感染性疾病中的作用研究

髓系抑制性细胞在细菌感染性疾病中的作用研究①陈志强②朱玥洁张峰波③丁剑冰（新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830011）中图分类号R392.12 文献标志码文章编号1000-484X（2023）11-2415-05［摘要］髓系抑制性细胞（MDSCs）是一种先天免疫细胞，其特征是具有控制T细胞反应和抑制炎症的能力。

MDSCs 在癌症中的作用已被深入研究，但在细菌感染期间MDSCs的作用及其与细菌性疾病免疫调节的关联仍不明确。

为此，本文综述了MDSCs参与细菌感染的当前主要观点，分析了细菌病原体诱导的MDSCs与肿瘤衍生的MDSCs的相似性和差异，为针对细菌性疾病设计免疫治疗方法提供重要思路。

［关键词］髓系抑制性细胞；细菌；感染；免疫调节Role of myeloid-derived suppressor cells in bacterial infectionCHEN Zhiqiang， ZHU Yuejie， ZHANG Fengbo， DING Jianbing. School of Public Health， Xinjiang Medical University，Urumqi 830011， China［Abstract］Myeloid suppressor cells （MDSCs） are a kind of innate immune cells， which are characterized by the ability to con‐trol T cell response and inhibit inflammation. Although the role of MDSCs in cancer has been deeply studied， the reports of MDSCs during bacterial infection are still limited， and their association with immunoregulation of bacterial diseases is still being determined. Here， we summarize and discuss the current view of how MDSCs participate in bacterial infection. Understanding the similarities and differences between bacterial pathogen induced MDSCs and tumor derived MDSCs is very important for designing future immunotherapy methods.［Key words］Myelogenous suppressor cells；Bacteria；Infection；Immunoregulation细菌感染对人类免疫系统造成了严重的威胁，特别是在免疫力低下的人群中，例如儿童、老年人以及术后的患者，细菌感染常会引发败血症或死亡的发生［1-2］。

髓源性抑制细胞在乳腺癌发生中的作用及调控机制

达Ｇｒ１和ＣＤ１１ｂ。在人类中，ＭＤＳＣｓ主要存在于ＳＣｓ的数量［１１］。除乳腺癌细胞衍生因子外，还有
血液和各种器官的肿瘤微环境中，以Ｌｉｎ／ｌｏＣＤ３３其他因素参与ＭＤＳＣｓ的募集。一项随机临床试验
＋ＣＤ１１ｂ＋ＨＬＡＤＲ为表征。研究发现乳腺癌细表明，心理应激可通过上调ＧＣＳＦ和ＩＬ６来调节
成熟的粒细胞，巨噬细胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）和树突状细
胞（，）。在小鼠中，多表ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓＤＣ［４］
ＭＤＳＣｓ
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济宁医学院学报年月第卷第期，，，２０１９６４２３ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖＪｕｎ２０１９Ｖｏｌ４２Ｎｏ．３
ｗｉｌｌｆｏｃｕｓｏｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＭＤＳＣｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ．
：；；；ＫｅｙｗｏｒｄｓＭＤＳＣｓＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＴｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
济宁医学院学报年月第卷第期，，，２０１９６４２３ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖＪｕｎ２０１９Ｖｏｌ４２Ｎｏ．３
：ＤＯＩ１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００９７６０．２０１９．０３．０１１
·２０１·
髓源性抑制细胞在乳腺癌发生中的作用及调控机制苑龙１杨雅妮１综述史慧２△ 审校
关键词髓源性抑制细胞；乳腺癌；肿瘤微环境；免疫治疗中图分类号：Ｒ３９２文献标识码：Ａ文章编号：（）１０００９７６０２０１９０２２０１０５

aβ25-35对c9orf72基因及蛋白表达影响的体外研究

Aβ25-35对C9ORF72基因及蛋白表达影响的体外研究研究生：石佩玉导师：白宏英教授河南郑州 450014摘要背景与目的阿尔茨海默病是老年期最常见的痴呆类型，作为发病率最高的神经退行性疾病，随着人口老龄化，其已变成现代社会严重的医学问题。

淀粉样蛋白沉积老年斑(SPs)和神经元纤维缠结(NFTs)是AD两个特征性病理改变，且β－淀粉样蛋白是老年斑的主要成分，其产生的神经毒性作用已经被公认为是AD形成和发展的关键因素。

C9ORF72（chromosome 9 open reading frame, C9ORF72）基因位于9号染色体，编码12个外显子，但其所编码蛋白的功能尚不十分明确；其非编码区GGGGCC六核苷酸重复扩增已被证实存在于在神经系统退行性疾病中，更是导致肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆的主要原因。

进一步的研究表明C9ORF72上的六碱基重复序列可能在阿尔茨海默病也发挥着致病作用。

本研究旨在探讨β-淀粉样肽25-35（Aβ25-35）干预PC12细胞后其对C9ORF72基因和蛋白表达的影响。

材料和方法我们采用不同浓度Aβ25-35（0 µM、10 µM、20 µM及40 µM）处理 PC12 细胞48小时后，采用AnnexinV/PI检测细胞凋亡情况；实时定量PCR法（Quantative Real-time PCR，qRT-PCR）检测经不同浓度Aβ25-35处理后PC12细胞中C9ORF72基因全长的表达情况；蛋白免疫印迹法（Western blotting）检测PC12细胞中C9ORF72蛋白的表达。

结果（1）PC12细胞凋亡的检测：散点图上，相比于对照组，随着Aβ25-35浓度增加，右上象限凋亡细胞数明显增加且细胞凋亡率显著提高；且10 µM、20 µM 及40 µM组相比对照组差异均具有显著性统计学意义（P＜0.01）。

《2024年小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子诱导和维持人脊髓样神经干细胞》范文

《小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子诱导和维持人脊髓样神经干细胞》篇一小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子在诱导和维持人脊髓样神经干细胞高质量分化中的应用一、引言随着生物医学的快速发展，干细胞研究已成为医学领域的前沿课题。

其中，人脊髓样神经干细胞（hNSC）的诱导和维持，对治疗神经系统疾病及再生医学具有极其重要的意义。

近年来，小分子化合物CHIR-99021及白血病抑制因子（LIF）在神经干细胞的研究中备受关注。

本文将探讨CHIR-99021与LIF在诱导和维持人脊髓样神经干细胞高质量分化中的角色及机制。

二、小分子化合物CHIR-99021简介CHIR-99021是一种生物活性小分子化合物，属于GSK-3β抑制剂。

其通过调节Wnt信号通路，影响细胞的增殖、分化及凋亡等过程。

在神经干细胞的研究中，CHIR-99021被证实能够促进神经干细胞的自我更新和定向分化。

三、白血病抑制因子LIF的作用机制LIF是一种细胞因子，主要作用是维持神经干细胞的未分化状态，防止其过早凋亡。

LIF通过与细胞表面的受体结合，激活JAK-STAT信号通路，从而发挥其生物学效应。

在神经干细胞的诱导和维持过程中，LIF起到了关键作用。

四、CHIR-99021与LIF在诱导和维持人脊髓样神经干细胞高质量分化中的应用1. 诱导分化：CHIR-99021与LIF联合使用，能够有效地诱导人脊髓样神经干细胞的定向分化。

CHIR-99021通过调节Wnt信号通路，促进神经干细胞的增殖和分化，而LIF则维持干细胞的未分化状态，为分化提供充足的细胞来源。

二者协同作用，使得人脊髓样神经干细胞的分化过程更加高效、有序。

2. 维持高质量：在神经干细胞的分化过程中，CHIR-99021与LIF的联合使用能够维持分化的神经细胞的高质量。

这主要得益于LIF对神经干细胞的保护作用，以及CHIR-99021对Wnt信号通路的调节作用，共同保证了分化的神经细胞具有较高的活力和功能。

髓源性抑制细胞的免疫调节作用及对肿瘤治疗的影响

髓源性抑制细胞的免疫调节作用及对肿瘤治疗的影响李潇; 王黎【期刊名称】《《上海交通大学学报（医学版）》》【年(卷),期】2019(039)010【总页数】5页(P1204-1208)【关键词】髓源性抑制细胞; 免疫抑制; 肿瘤治疗【作者】李潇; 王黎【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科医学基因组学国家重点实验室上海血液学研究所上海 200025【正文语种】中文【中图分类】R392.9在肿瘤的发生与发展过程中，肿瘤微环境发挥着关键作用。

在微环境中，免疫抑制是促进肿瘤生长和耐药的重要因素之一，其中调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等免疫抑制细胞扮演了重要角色。

在健康人群的血液中，MDSCs 的含量极低。

而在多种实体肿瘤中该细胞可发生积聚并通过产生免疫抑制细胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）等诱导Treg 的产生、消耗T 细胞增殖所需的关键氨基酸，从而抑制T 细胞进入肿瘤内部，实现肿瘤细胞的免疫逃逸[1]。

本文对MDSCs与肿瘤微环境之间的相互作用进行综述，以期为肿瘤治疗提供新的思路。

1 MDSCs 概述MDSCs 是一群免疫抑制性细胞，当机体处于肿瘤、炎症、感染等病理状态时，这类未分化成熟的髓系抑制细胞数量将显著增多。

该细胞可通过表型和功能2 个方面进行鉴别。

从表型上来讲，小鼠MDSCs 共表达2 种表面标志物，即Gr1 和CD11b；前者可分为Ly6G 和Ly6C共2 种表型。

依据不同的表型，小鼠MDSCs 可分为粒细胞样MDSCs（granulocytic myeloid-derived suppressor cells，G-MDSCs，表型为CD11b+Ly6GhiLy6Clow）和单核细胞样MDSCs （monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSCs，表型为CD11b+Ly6GlowLy6Chi）。

髓源性抑制细胞及调节性T细胞在自身免疫性胰腺炎患者体内表达的研究

髓源性抑制细胞及调节性T细胞在自身免疫性胰腺炎患者体内表达的研究符晶; 陈柳燕; 孟开顺【期刊名称】《《现代消化及介入诊疗》》【年(卷),期】2019(024)008【总页数】5页(P832-836)【关键词】自身免疫性胰腺炎; 髓源性抑制细胞; 调节性T细胞; IgG4【作者】符晶; 陈柳燕; 孟开顺【作者单位】572000 海南省三亚市人民医院老年病科【正文语种】中文【中图分类】R576+R392自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎的一种类型，现有研究认为其发病可能与感染、遗传易感性、自身免疫等因素相关，未来还需进一步证实[1-2]。

临床根据患者的组织病理学特点，将其分成Ⅰ型、Ⅱ型，但Ⅱ型比较少见，以Ⅰ型居多[3-4]。

AIP在中老年人中患病率较高，临床表现包括乏力、梗阻性黄疸、腹部不适等[5]。

研究表明AIP症状与胰腺癌非常相似，容易误诊[6]。

因此，临床需寻求特异度高的生物学指标对AIP进行评价[7]。

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是骨髓来源的异质性细胞，它对免疫细胞应答有抑制作用，已有研究证实其参与了炎症进展[8]。

调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)对♂T淋巴细胞亚群有调节作用，它在维持机体免疫中具有重要意义[9-10]。

本研究主要分析MDSCs、Treg在AIP患者中的表达水平，便于进一步了解该疾病特征，为临床干预提供依据，改善预后，现报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选取我院2014年5月至2018年5月收治的AIP患者106例，将其作为AIP组，选取同期于我院体检的健康体检者106例作为对照组。

AIP组男47例，女59例，年龄28～87岁，平均(49.37±13.69)岁；体质指数18～26 kg/m2，平均(22.17±3.08)kg/m2；首发症状：腹痛31例、食欲不振17例、梗阻性黄疸43例、腹胀15例。

c9orf72基因

c9orf72基因
C9orf72基因是一个与多种神经系统疾病相关的基因，尤其是与阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 的发病有关。

该基因位于人类染色体9上，编码一个未知功能的蛋白质。

C9orf72基因突变或扩增与神经系统疾病的发生有关。

在正常人群中，该基因上的重复序列通常会重复2到23次，而在患有ALS或阿尔茨海默病的人中，这个序列可能会扩增至数百次。

C9orf72基因突变被认为是导致这些疾病的主要遗传因素之一。

突变会导致异常的蛋白质聚集在神经细胞中，形成了所谓的包涵体（inclusions），这对细胞功能造成了严重影响。

阿尔茨海默病是一种逐渐发展的神经退行性疾病，其特征是大脑中神经元的死亡和脑组织的萎缩。

C9orf72基因的突变被发现与一些家族性阿尔茨海默病的发病有关。

ALS是一种神经系统疾病，主要影响运动神经元。

它导致肌肉无力、萎缩，并最终导致瘫痪和呼吸衰竭。

C9orf72基因的突变被发现是ALS 患者中最常见的基因突变。

对于C9orf72基因突变的研究目前仍在进行中。

科学家们正在探索这
种突变如何影响神经细胞功能以及如何导致疾病发展。

这些研究有助于我们更好地理解这些神经系统疾病的发病机制，并为未来的治疗方法提供线索。

目前还没有特定的治疗方法可以治愈与C9orf72基因突变相关的疾病。

然而，研究人员正在努力开发针对该基因突变的治疗策略，例如基因编辑技术和药物干预。

总的来说，C9orf72基因的突变与阿尔茨海默病和ALS的发病有密切关系，对于这些神经系统疾病的研究对于寻找治疗方法和提高患者生活质量具有重要意义。

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髓系细胞中C9orf72抑制STING诱导的炎症导读肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)在临床表现、病理和遗传有很多共同点，并且这两种疾病种也都伴随着自身免疫性紊乱。

C9orf72基因突变导致蛋白表达降低，大脑和外周血细胞重复突变的RNA和双肽增加累积。

本研究完全敲除了小鼠髓系细胞中的C9orf72，进而发现小鼠表现出年龄依赖性淋巴细胞肥大和自身炎症，从C9orf72−/−小鼠中分离出来的树突状细胞显示I型干扰素反应早期激活，而C9orf72−/−髓系细胞对干扰素基因(STING)蛋白刺激因子过度激活，同时自身溶酶体途径对STING的降解减弱，激活了C9orf72−/−免疫细胞中的I型干扰素反应，造成了脾肿大和炎症。

此外，还发现缺少一个或两个C9orf72基因拷贝的小鼠更容易患自身免疫性脑炎，这与C9-ALS/FTD患者对自身免疫性病的易感性相似，通过STING抑制剂可以降低I型干扰素。

结果表明，C9-ALS/FTD患者由于C9orf72蛋白水平降低无法抑制由STING介导的I型干扰素炎症反应最终导致免疫失调。

实验设计结果1 C9orf72敲除小鼠免疫状态改变C9orf72敲除小鼠表现出淋巴器官增生和年龄相关性全身炎症。

研究者发现C9orf72−/−小鼠在8周时出现有轻微炎症和淋巴样增生，在8个月时出现明显的全身炎症。

DC亚型在C9orf72−/−小鼠中发育正常，随着年龄的增长CD11b DC细胞上共刺激分子CD86的表达增加（图1. a, b）。

C9orf72−/−小鼠胸腺中的T细胞发育正常，但是记忆和效应记忆CD4和CD8 T细胞的数量甚至在8周时就增加了，并且随着年龄的增长变得更加明显(图1.c, d)。

考虑到C9orf72在淋巴细胞中表达水平较低，研究者将C9orf72f l/f l小鼠分别与Cx3cr1C re 和LysM Cre小鼠进行杂交，以确定其髓系细胞的特有表型。

C9orf72fl/fl小鼠体内中髓系群体(包括单核细胞、组织巨噬细胞和DCs13) C9orf72缺失；Cx3cr1Cre小鼠完全再现了脾肿大、DCs中共刺激分子表达的改变以及C9orf72完全敲除小鼠中可见的T细胞激活（图1.e），同样的现象也可以在C9orf72fl/fl；LyzM C re小鼠中观察到，同时可能因为LyzM C re在DC中表达的较少(小于10%)，而Cx3cr1Cre表达超过90%，因此LyzM Cre表现程度较轻。

为了进一步探索适应性免疫细胞的非细胞自主表型，研究对对照、C9orf72−/−和C9orf72fl/f l;Cx3cr1Cre小鼠的脾细胞群进行了分类测序。

对C9orf72f l/f l；Cx3cr1C re小鼠的CD4和CD8 T细胞的通路分析显示I型干扰素信号的选择性上调，表明CD4和CD8 T细胞受到髓系细胞产生的I型干扰素反应的刺激（图1.g-i）。

图1. 幼龄和高龄C9orf72−/−小鼠DC发育和T细胞激活。

a, b ：CD86在幼龄和高龄CD11c+脾DCs中的平均荧光强度(MFI) (a;n = 5, b;n = 6)；c,d：8周龄CD8 T细胞(c;n = 5)和8个月大 (d;n = 6)小鼠原始(CD62L+)、记忆(CD62L+CD44+)和效应记忆CD4 T和CD8 T细胞的流式细胞分析；e：左，C9orf72-Cx3cr1C re小鼠5个月时脾肿大的大体图像。

右，脾脏重量；f：C9orf72-Cx3cr1C re小鼠幼稚CD4和CD8 T细胞数量减少，CD4记忆T 细胞和CD8效应记忆T细胞数量增加(n = 7)；g：GSEA检测C9orf72-Cx3cr1Cre小鼠CD8 T细胞和CD4 T细胞中显著上调的信号通路 (错误发现率(FDR)小于0.05)(n = 4)；h, i：RNA-seq的转录量(TPM)值，显示CD8(野生型，n = 4;C9−/−，n = 3;Cx3CR1Cr e, n = 3)和CD4 T细胞(野生型，n = 4;C9−/−，n = 3;Cx3CR1C re, n = 4)中ISGs升高。

2 STING信号通过阻断自噬途径导致I型干扰素反应和炎症的持续激活为了确定C9orf72缺失的DCs激活适应性免疫细胞的因素，研究者对野生型和C9orf72−/−小鼠的脾classical DCs进行了RNA测序(RNA-seq)。

主成分分析(PCA)显示两种基因型分布不同，多种炎症细胞因子在C9orf72−/−DCs中高表达，包括白介素IL-6，IL-10、IL-12β。

用分层聚类进行的热图分析证实，四只小鼠中有三只的C9orf72−/−DCs中的典型I型干扰素应答基因显著上调，而NF-κB信号无显著差异（图2.a, b）。

为了确定I型干扰素反应过度活跃的潜在驱动因素，研究者使用几种激动剂toll样受体(TLRs)和胞质受体刺激野生型和C9orf72−/−骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)。

TLR3、TLR4和TLR7信号触发了干扰素IFN-β的产生。

然而与野生型BMDMs相比，在C9orf72−/−BMDMs中使用cGAS -STING通路的激动剂可IFNβ和干扰素刺激基因(ISGs)表达更加过度活跃(图2.c-e)。

STING信号通过溶酶体阻断自噬导致I型干扰素反应和炎症的持续激活，鉴于C9orf72参与核内体运输、自噬和溶酶体功能。

研究者假设：C9orf72−/−细胞中STING降解被抑制，进而观察到C9orf72-/-BMDMs受到cGAMP刺激后，STING的降解延迟，并且STING在365丝氨酸上的磷酸化持续存在(图2.f, g)，这表明STING通过干扰素调节因子3 (IRF3)促进干扰素持续激活。

在C9orf72-/-BMDMs中LC3-II的基础水平与对照组相比表达量明显增加，并且在C9orf72−/−BMDMs中观察到cGAMP激活STING 进而诱导LC3-II脂化进一步增加(图2. h)。

这一差异通过自噬抑制剂巴菲霉素A1的处理得以正常化，表明其部分原因是C9orf72缺陷细胞中LC3-II溶酶体降解降低所致(图2.h)。

这些数据建立了一个模型，在该模型中，通过自噬减少溶酶体对STING的降解导致晚期核内体中STING水平的增加，这可以作为持续干扰素诱导的平台。

支持这一观点的是，cGAMP诱导C9orf72 BMDMs过度活跃的IFN可以被STING拮抗剂完全阻断(图2.i)。

为了进一步确定C9orf72−/−小鼠I型干扰素信号升高是由STING在体内驱动的，研究者对C9orf72−/−小鼠和STING g t/gt小鼠进行交配，比较发现比起STING g t/g t小鼠，C9orf72−/−小鼠脾肿大和髓细胞激活状态都得到了缓解(图2.j, k)。

为了进一步描述C9orf72−/−小鼠脾肿大和髓细胞激活状态得到缓解的特征，随后研究者对野生型、C9orf72−/−和C9orf72−/−、STING g t/gt小鼠的脾脏细胞进行RNA-seq，分离的脾脏CD11b髓细胞、B细胞、CD4和CD8 T细胞中I型干扰素升高反应被STING的降低完全解除（图2. l）。

C9orf72−/−、STING gt/gt小鼠全身炎症表型并没有完全解除可能是由于STING缺失本身促进TLR信号过活跃和炎症反应，或者是因为C9orf72也可以调节与非STING相关的通路。

无论如何，这些发现支持了在C9orf72−/−骨髓细胞增加STING 活动促进了I型干扰素缓慢升高，这是C9orf72−/−小鼠系统性自身炎症的关键部分。

图2. 髓系细胞中C9orf72的丢失通过STING导致I型干扰素的增加。

a, b：干扰素相关基因和NF-kB相关基因表达热图；c-e, qRT-PCR 分析野生型和C9−/−小鼠受到cGAMP刺激后BMDMs中的Ifnb1 (c)、Mx1 (d)和Cxcl10 (e)的表达情况；f：对cGAMP刺激0、6、9、24、小时或bafilomycin (Baf)刺激24小时的BMDMs进行Western blot分析，结果显示与野生型细胞相比，C9−/−的STING降解延迟；g：左，STING磷酸化 (pSTING，丝氨酸365磷酸化)的western blot分析，右，从n = 3个生物重复实验中量化pSTING；h：cGAMP刺激BMDMs 0、6、24、24小时或者在bafilomycin作用24小时的Western blot分析显示LC3-II表达.；i：使用cGAMP刺激6小时后，qRT-PCR分析野生型和C9−/−BMDMs中Ifnb1的表达情况；j左侧，8-10周(n = 7)时脾脏重量(毫克)标准化为体重(克)；右侧，粗略的代表性图像；k：qRT-PCR分析野生型(n = 6)、STING 缺失（Gt−/−；n=3）, C9−/−(n = 5)和C9−/−：Gt−/−(n = 6)小鼠的脾细胞中的Trem2和IL10；L：3月龄野生型(n = 4), C9−/−(n = 3)和C9−/−/Gt−/−(n = 4)小鼠脾脏CD11b细胞ISG表达的RNA-seq分析。

3 C9orf72−/−小鼠免疫表型改变导致自身免疫性疾病的易感性增强、抗肿瘤免疫增强观察到IL-12β在C9orf72−/−DCs中的高表达，其与IFNα/β相结合，可以促进T细胞向TH1表型分化，为了支持这一点，研究者发现IL-2和IFN的表达在受刺激的C9orf72−/−小鼠脾中增加并且表现出TH1表型的标记。

IL-17的表达也呈显著升高趋势，IL-17的表达促进了TH17细胞的生成，进一步说明C9orf72−/−小鼠的慢性STING/ I型干扰素激活对适应性免疫细胞的刺激导致了自身免疫性疾病的倾向。

因此，研究者分析了C9orf72−/−小鼠是否更容易患自身免疫性脑炎（EAE）。

观察到，在缺乏C9orf72一个或两个拷贝的小鼠中，临床严重程度和脊髓炎症呈分级的基因剂量依赖性增加（图3. a, b）。

杂合子小鼠对EAE敏感性的增加有重要意义，因为C9orf72的表达只在重复扩张载体组织中部分丢失，因此环境应激源的刺激是必要的。

这支持了STING在DC 中慢性活化促进TH1偏向T细胞表型分化，TH1偏向T细胞在EAE过程中浸润神经系统，导致炎症反应增强。

值得注意的是，髓系细胞慢性激活STING和C9orf72−/−小鼠中适应性免疫细胞的激活不同于EAE中急性激活STING，后者通过直接促进T细胞调节反应和抑制TH1反应来减轻严重程度。

有趣的是，研究也表明ALS患者中各种癌症的发生频率发生了改变。