青蒿素及其衍生物抗肝癌研究进展

【关键词】青蒿素；衍生物；抑瘤机制青蒿素是从菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的一种倍半萜内酯过氧化物，其衍生物包括：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。

目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认。

近年来不断有研究证实青蒿素及其衍生物对多种肿瘤具有抑制作用，并从不同方面揭示出其抑瘤活性的可能机制。

1抑制肿瘤细胞生长增殖的可能作用机制体内试验结果表明，青蒿素及其衍生物对抑制肿瘤细胞增殖是明显有效的，但在相同的给药方式下，高剂量组与低剂量组的抑瘤率差异不显著［1］；而在体外实验中却表现出明显的量效关系［1 12］。

青蒿素及其不同衍生物的抑瘤活性也不同，顺序为：双氢青蒿素＞青蒿琥酯＞青蒿素［2，3，10］。

1.1药物的立体化学结构影响肿瘤细胞的增殖周期青蒿素及其衍生物的立体化学结构是其抑制肿瘤细胞增殖的作用基础，尤其是醚键结构连接的二聚体。

有此种醚键结构的非对称二聚体和对称二聚体双氢青蒿素均可导致g1期肿瘤细胞堆积，而青蒿素仅造成s期细胞轻微增多，说明醚键结构在对肿瘤细胞增殖周期的影响中起到了重要的作用。

1.2 pcna的降低抑制肿瘤细胞dna的合成增殖细胞核抗原(pcna)是dna多聚酶δ辅助蛋白，是dna合成必不可少的因子，其在细胞内的表达量反映了细胞的增殖活性。

用免疫组化染色法检测青蒿琥酯作用后小鼠肝癌细胞h22中 pcna的表达，实验结果表明：青蒿琥酯能明显抑制pcna表达［1］，从而降低dna多聚酶σ的活性，抑制肿瘤细胞dna的合成，导致了肿瘤细胞的增殖抑制。

1.3基因种类影响肿瘤细胞的生长及耐药性青蒿琥酯抑制肿瘤细胞增殖的分子基础可能是某些dna修复调节基因和细胞增殖基因。

efferth等通过选取nci数据库中的465种基因，检测它们在美国国立癌症研究所发展治疗项目的55种肿瘤细胞中的mrna表达，分析与青蒿琥酯作用之间的关系。

结果表明，青蒿琥酯的半抑制浓度(ic50)与细胞倍增时间、细胞周期的g0/g1都有明显相关性，并且54种基因的表达与青蒿琥酯的ic50值明显相关，变异缺失的表皮生长因子受体cdna和谷胱氨酸合成酶cdna可提高肿瘤细胞对青蒿琥酯的抗性，而cdc25a基因可提高肿瘤细胞对青蒿琥酯的敏感性，表达mdr1、mrp1或bcrp基因的多耐药肿瘤细胞对青蒿琥酯没有交叉耐药［13］。

青蒿素及其衍生物药理作用探究进展作者：尤文钰来源：《中国新技术新产品》2012年第11期摘要：青蒿素及其衍生物除有抗疟作用外，亦证实具有抗肿瘤、治疗弓形虫感染、抗血吸虫、抗孕等多种药理活性，但其作用机制、特点、应用研究仍处于初级阶段，因此具有广阔的研究开发前景。

因此，备受国内外学者关注，本文对近年来青蒿素及其衍生物药理青蒿素类药物药理作用研究的现状进行了综述。

关键词：青蒿素；药理作用；研究进展中图分类号：K826.2 文献标识码：A青蒿素（artemisinin）是我国科学家在1972年首次从菊科植物黄花蒿中提取的含有过氧基团的倍半萜内酯类的新一代抗疟药。

其衍生物主要有青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，双氢青蒿素等，具有高效、快速、低毒、安全等特点。

1 抗疟作用青蒿素类药物均具抗疟、低毒、耐药、速效、安全等特点，其抗疟作用机制复杂，早期的研究表明，青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫，机制主要是作用于疟原虫的膜系结构，通过影响表膜——线粒体的功能，阻断疟原虫营养的供应，从而达到抗疟目的。

后又发现血色素中含有的二价铁能催化青蒿素类药物结构中的过氧桥，产生自由基，与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能从而导致原虫死亡。

从目前的认识上来讲，虫体的致死效应可能是一系列生化反应和生理功能改变的结果，但仍未能完全予以阐明。

2 抗肿瘤作用体外抗肿瘤试验表明，青蒿素和青蒿素衍生物对多种癌细胞有选择性杀伤作用，其作用机制是通过诱导细胞凋亡作用实现的，如Beekman等[2]对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测发现，双氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株的活性很高，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低，对肿瘤细胞的选择性杀伤作用在多次研究中得到证实。

3 治疗弓形虫感染弓形虫是人兽共患病的专性细胞内寄生原虫，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形虫侵入细胞，主要作用于虫体细胞膜、线粒体及细胞核，继而广泛损伤其膜系结构，造成核膜断裂、线粒体肿胀、空泡样变性、内质网扩张，甚至出现核碎裂、核溶解现象。

青蒿素及其衍生物抑瘤作用机制的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】青蒿素；衍生物；抑瘤机制青蒿素是从菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的一种倍半萜内酯过氧化物，其衍生物包括：双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。

目前，青蒿素及其衍生物作为高效低毒的抗疟药已经得到了全世界的公认。

近年来不断有研究证实青蒿素及其衍生物对多种肿瘤具有抑制作用，并从不同方面揭示出其抑瘤活性的可能机制。

1抑制肿瘤细胞生长增殖的可能作用机制体内试验结果表明，青蒿素及其衍生物对抑制肿瘤细胞增殖是明显有效的，但在相同的给药方式下，高剂量组与低剂量组的抑瘤率差异不显著［1］；而在体外实验中却表现出明显的量效关系［112］。

青蒿素及其不同衍生物的抑瘤活性也不同，顺序为：双氢青蒿素＞青蒿琥酯＞青蒿素［2，3，10］。

1.1药物的立体化学结构影响肿瘤细胞的增殖周期青蒿素及其衍生物的立体化学结构是其抑制肿瘤细胞增殖的作用基础，尤其是醚键结构连接的二聚体。

有此种醚键结构的非对称二聚体和对称二聚体双氢青蒿素均可导致G1期肿瘤细胞堆积，而青蒿素仅造成S期细胞轻微增多，说明醚键结构在对肿瘤细胞增殖周期的影响中起到了重要的作用。

1.2 PCNA的降低抑制肿瘤细胞DNA的合成增殖细胞核抗原(PCNA)是DNA多聚酶δ辅助蛋白，是DNA合成必不可少的因子，其在细胞内的表达量反映了细胞的增殖活性。

用免疫组化染色法检测青蒿琥酯作用后小鼠肝癌细胞H22中 PCNA的表达，实验结果表明：青蒿琥酯能明显抑制PCNA表达［1］，从而降低DNA多聚酶σ的活性，抑制肿瘤细胞DNA的合成，导致了肿瘤细胞的增殖抑制。

1.3基因种类影响肿瘤细胞的生长及耐药性青蒿琥酯抑制肿瘤细胞增殖的分子基础可能是某些DNA修复调节基因和细胞增殖基因。

Efferth等通过选取NCI数据库中的465种基因，检测它们在美国国立癌症研究所发展治疗项目的55种肿瘤细胞中的mRNA表达，分析与青蒿琥酯作用之间的关系。

青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制研究进展张泽舜 1袁2 , 陈忠平 1袁2(1. 华南肿瘤学国家重点实验室, 广东 广州 510060曰 2. 中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科,广东 广州 510060)揖摘要铱 青蒿素为基础的药剂为目前抗疟疾的首选药物袁研究发现青蒿素类化合物还具有抗肿瘤作用袁主要 通过抑制肿瘤细胞增殖尧抗肿瘤血管新生尧诱导肿瘤细胞凋亡尧细胞周期阻滞尧调控癌基因/抑癌基因和逆转多药 耐药等机制抗肿瘤遥关键词院 青蒿素曰 抗肿瘤曰 机制 中图分类号:R730.5文献标识码:A文章编号:1726-8192渊2011冤01-0057-04Progress on the Study of Anti鄄tumor Mechanisms of ArtemisininZe鄄 shun Zhang, Zhong鄄 ping Chen(1. State Ker Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou 510060, P. R. China; 2. Department of Neurosurery/Neuro鄄 Oncology, Sun Yat鄄sen University Cancer Center, Guangzhou, 510060, P. R. China)揖ABSTRACT 铱 It is found that Artemisinin compounds, the first-line drugs for malarial have anti鄄 tumor effectby inhibiting tumor cell proliferation, tumor angiogenesis, inducing tumor cell apoptosis, cell cycle arrest , regulation of oncogene / tumor suppressor gene and reversal of multidrug resistance mechanisms.运耘 再宰韵砸 阅 杂 院 Artemisinin; Anti鄄tumor; Mechanism 窑综述窑收稿日期院 圆园11鄄 03鄄 25 修回日期院 圆园11鄄 03鄄27 通讯作者院 陈忠平悦 燥 则 则 藻 泽 责燥 灶凿藻 灶糟 藻贼 燥 押 Zhong鄄ping Chen 栽 藻 造 押 86鄄 20鄄87343310 E鄄 mail: chenzhp@ 青蒿素是从菊科植物黄花蒿(artemisia annua L.)中提取的一种内含过氧化基团的倍半萜内酯化合 物袁 通过干扰表膜-线粒体的功能起到杀灭疟原虫 作用袁尤其是耐药和复发性疟疾疗效好袁在世界范 围内得到广泛应用遥以青蒿素为基础的药剂已成为 抗疟疾的首选药物袁 其衍生物主要有双氢青蒿素 渊dihydroartemisinin, DHA冤尧 青蒿琥酯渊artesunate袁 ART冤尧蒿甲醚渊Artemether冤及蒿乙醚渊arteether冤等遥 英国约克大学以及 IDna 遗传公司的研究人员Graham 等 [1] 对青蒿植物所有的 mRNA 分子进行了 测序袁并绘制出了有关基因组图谱袁为青蒿素的量 化生产奠定了基础遥 研究发现袁青蒿素类化合物除 了抗疟疾之外袁还具有免疫抑制尧抗血吸虫尧抗病毒 及抗肿瘤等多方面药理作用遥 近年来袁其抗肿瘤作 用的研究广泛而深入遥以下就青蒿素类化合物抗肿 瘤的作用机制作一综述遥1 青蒿素类化合物广谱抗肿瘤作用青蒿素对多种类型的肿瘤细胞具有细胞毒性 作用袁包括白血病尧结肠癌尧乳腺癌尧宫颈癌尧卵巢 癌尧胃癌尧肝癌尧胰腺癌尧胶质瘤尧前列腺癌尧黑色素 瘤及肺癌等袁青蒿素类化合物对不同组织来源的肿 瘤细胞毒性差异大袁Efferth 等 [2] 对美国癌症研究所 渊National Cancer Institute, NCI冤 的 55 个肿瘤细胞叶中国神经肿瘤杂志曳 圆园11袁9渊1冤院 57-6057株研究发现白血病及结肠癌细胞对青蒿素类化合 物敏感 渊GI50分别为 1.11 依0.56滋mol和 2.13 依0.74滋mol冤,而非小细胞肺癌细胞尧中枢神经系统肿 瘤对其耐受 (GI50分别为 25.62 依14.95滋mol和 17.23 依4.70滋mol冤遥 Lu等 [3-5]的研究也发现 DHA对 肺腺癌 ASTC鄄a鄄1细胞尧白血病 HL鄄60细胞和 K562细胞等的毒性作用袁并对抗肿瘤作用机制进行了探 讨遥动物体内实验发现 [6-11] 袁青蒿素类化合物对多种 移植肿瘤有治疗作用袁且联合卡铂尧吉西他滨等化 疗药比单用药获得更好的抗肿瘤效果遥2青蒿素类化合物多信号途径抗肿瘤机制 2.1铁离子介导的活性氧杀灭肿瘤细胞青蒿素类化合物抗疟作用主要是通过铁裂解 青蒿素的过氧桥结构产生大量的自由基袁肿瘤细胞 较正常组织细胞含有丰富的铁袁青蒿素类化合物可 能通过此途径达到抗肿瘤作用遥 Efferth等 [12]实验证 实硫酸亚铁加入培养环境中袁白血病 CCRF鄄CEM 细胞和人星形细胞瘤 U373细胞对 ART敏感性增 加遥相反袁去铁预处理 HL鄄60细胞后袁DHA诱导的 凋亡减弱 [4] 遥另外袁肿瘤细胞膜上的转铁蛋白受体 (transferring receptor, TfR)表达量影响青蒿素类化 合物的抗肿瘤效能遥2.2诱导肿瘤细胞凋亡凋亡途径可分为线粒体介导的内部途径和死 亡配体渊如 Fas配体尧TNF琢和 TRAIL冤介导的外部 途径遥大多通过线粒体介导的信号通路诱导细胞凋 亡袁如 ART通过内部信号通路诱导 Jurkat T细胞 凋亡袁而外部信号通路中的死亡受体分子 FADD和 凋亡蛋白 Caspase8缺乏袁用 Bcl鄄2基因转染后袁细 胞对 ART耐受 [11] 遥 Lu等 [3]也发现袁DHA通过激活 Caspase鄄3的线粒体途径诱导肺腺癌细胞凋亡袁呈 时间和剂量依赖性遥青蒿素类化合物也可同时激活 两种凋亡信号通路遥 Lu等 [4]发现 DHA在诱导白血 病细胞 HL鄄60凋亡过程中除线粒体膜电位下降尧 Caspase鄄9激活外还伴随着 Caspase鄄8激活遥 Chen 等 [10]报道袁DHA通过两种凋亡途径抑制人卵巢癌细 胞增殖遥He等 [13]最近报道 DHA能增强 DR5活性并 激活死亡受体和线粒体通路诱导细胞凋亡遥还有研究发现 [14-16] 袁青蒿素类化合物还可通过 影响肿瘤细胞肌浆网钙泵 渊sarcoplasmic reticulum Ca2 +鄄ATPases,SERCA冤活力袁升高细胞内钙流量袁参 与细胞凋亡过程遥 2.3细胞周期阻滞抑制肿瘤细胞增殖青蒿素类化合物能改变肿瘤细胞周期袁影响肿 瘤细胞增殖遥 Morrissey等 [17]发现青蒿素类化合物阻 滞前列腺癌细胞于 G0/G1袁G2M及 S期细胞明显减 少遥 Lu等 [18]也发现 DHA能使结肠癌细胞发生 G0/ G1期阻滞袁S期细胞比例明显下降遥 Hou等 [19]证明 DHA和 ART都能有效诱导肝癌 HepG2细胞和Hep3B细胞 G0/G1期阻滞,并与药物呈剂量正相 关袁下调周期调控蛋白 Cyclin D1尧Cyclin E尧Cdk2和 Cdk4等遥也有报道 [7]肿瘤细胞阻滞于 G2期遥 2.4抑制肿瘤血管新生肿瘤的生长依赖新生血管供给营养 遥 Wartenberg等 [20]研究胚胎干细胞源小鼠胚体模型 中袁青蒿素抑制胚体血管新生袁细胞内活性氧 (reactive oxygen species, ROS)增加袁缺氧诱导因子 1琢 (HIF鄄1琢)和血管内皮生长因子 ( vascular endothelial growth factor, VEGF)下降遥 Chen等 [21]发 现 DHA诱导人脐静脉内皮细胞凋亡袁呈时相和剂 量依赖性遥 Dell'Eva等 [22]体内实验揭示 ART抑制 Kaposi肉瘤肿瘤血管生成遥Efferth等 [12]的研究表明,青蒿素类化合物具有抗肿瘤新生血管生成的作用袁能有效抑制 VEGF与其相应受体结合遥Anfosso等 [23]通过微阵列分析研究了青蒿素类化合物跟 89个与 血管发生相关的基因间的相关度袁结果发现,青蒿 素类化合物处理肿瘤细胞后袁有 30个基因密切相 关遥其中包括 VEGF鄄C尧成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor, FGF)尧基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMP)尧缺氧诱导因子 1琢(hypoxia鄄inducible factor鄄1琢, HIF鄄1琢)等 [24,25] 遥 DHA 和 ART能明显下调慢性粒细胞白血病 K562细胞 中 VEGF的表达遥这些结果显示青蒿素类化合物抗 肿瘤作用至少有一部分是通过影响与血管新生密 切相关的分子抑制肿瘤生长遥2.5提高肿瘤细胞对放化疗敏感性青蒿素类化合物对多药耐药的肿瘤具有细胞 毒性作用遥 Efferth等 [11,26]研究发现单用 ART或联合 柔红霉素对多药耐药 渊multidrug resistance, MDR冤的 CCRF鄄CEM白血病细胞均有很强的抑制作用袁 ART能诱导耐阿霉素的白血病 T细胞凋亡袁通过 ROS介导袁不同于阿霉素的抗肿瘤机制遥 Michaelis 等 [27]研究发现 DHA和 ART对耐药的胶质母细胞 瘤有很好的杀灭作用袁其中 ART作用更强遥张居馨等 [28]报道袁ART可提高人宫颈癌 Hela 细胞对咪嗦哒唑(MISO)的辐射敏感性遥 Kim等 [29]研张泽舜袁等. 青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制研究进展 58[1][2][3][4][5][6][7] 究发现 DHA 对胶质瘤细胞的毒性作用大于肝癌细 胞尧乳腺癌细胞和宫颈癌细胞等袁可增强胶质瘤细 胞对 酌射线的敏感性遥 作用机制是诱导产生 ROS袁 同时袁增加转铁蛋白后放射敏感性增加遥 董俊清等 [30]研究显示 ART 对胶质瘤 CHG鄄 5 细胞具有放射 增敏作用袁 机制可能与下调胞内谷胱甘肽 渊glutathione, GSH冤水平及细胞周期阻滞于 G1 期有 关遥3 展望青蒿素为我国科学家研制的抗疟疾植物性药物袁且不良反应少袁机体耐受性好袁后来发现对白血 病细胞等多种肿瘤细胞袁即使是对传统化疗药物耐 药的肿瘤细胞袁也有杀灭作用袁并在作用机制中进 行了多种实验研究遥尽管目前青蒿素类化合物抗肿 瘤作用分子机制未完全明了袁但随着研究的进一步 深入袁青蒿素可能在肿瘤治疗领域发挥重要作用遥[参 考 文 献]Graham IA, Besser K, Blumer S, et al. 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Steeg PS, Camphausen KA, Smith QR.Laboratory of Molecular Pharmacology, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20892, USA.The incidence of metastasis to the brain is apparently rising in cancer patients and threatens to limit the gains that have beenmade by new systemic treatments. The brain is considered a 'sanctuary site' as the blood鄄 tumour barrier limits the ability of drugs toenter and kill tumour cells. Translational research examining metastasis to the brain needs to be multi鄄 disciplinary, marrying advanced chemistry, blood鄄 brain barrier pharmacokinetics, neurocognitive testing and radiation biology with metastasis biology, to develop and implement new clinical trial designs. Advances in the chemoprevention of brain metastases, the validation of tumour radiation sensitizers and the amelioration of cognitive deficits caused by whole鄄 brain radiation therapy are discussed. PMID: 21472002 [PubMed鄄in process] mechanisms of action[J]. 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青蒿素衍生物抗癌机制探讨【摘要】目的探讨青蒿素衍生物诱导肿瘤细胞产生自由基，引导肿瘤细胞死亡的机制。

方法测定小鼠肿瘤动物模型的瘤体铁含量、观察青蒿素衍生物诱导肿瘤细胞产生自由基、采用单细胞彗星电泳法观察自由基对肿瘤细胞DNA 杀伤的效应。

结果小鼠的H22瘤体的铁含量显著高于血和肌肉、肺组织铁含量，Lewis肺癌的实验结果相同。

K562细胞经青蒿素衍生物作用，能测出微量的自由基。

青蒿素衍生物作用K562细胞可引起DNA损伤并溢出细胞。

结论青蒿素衍生物可在含铁量较高的肿瘤细胞内产生自由基，导致肿瘤细胞死亡。

【关键词】青蒿素衍生物；肿瘤；铁Approach free radical of artemisinine derivatives for anticancer mechanism CAO Zhi-gang，YUAN Shou-jun，CHEN Hui-peng，et al. Dalian Sanatorium Taoyuan Branch，Dalian 116013，China【Abstract】Objective To explore mechanism of artemisinine derivatives induced tumor of cytogenic free radical and loading to tumors cell death. Methods Iron-content for tumor body of mouse tumor of animal model was evaluated andthe antipersonnel effect of tumor of cytogenic free radical for DNA with artemisinine derivatives by Mono-cell comet caraphoresis induced was studied. Results The iron-content of blood，muscle and lung is toper of tumor-body. artemisinine derivatives induced K562 tumor cell of cytogenic free radical and caused DNA damnification and flowed outward of cell envelope. Conclusion Artemisinine derivatives can induce tumor of cytogenic free radical to kill tumor.【Key words】Artemisinine derivatives；Toumer；Iron 自90年代以来发现青蒿素类药物有一定的抗癌作用。

青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用及其最新进展【摘要】青蒿素类药物是治疗疟疾的主要药物,其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等,主要的作用机制是通过铁离子介导的细胞损伤。

近年来研究发现,青蒿素类药物还具有更广泛的药理作用,它可以通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗血管生成、调节肿瘤相关基因的表达以及损伤细胞线粒体等机制从而发挥抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用日愈受到人们的重视。

【关键词】青蒿素衍生物;抗肿瘤;细胞凋亡;基因青蒿素(artemisinin)是具有过氧化基团结构的倍半菇内醋化合物,主要衍生物有:双氢青蒿素(dihydroartemisinin 、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)、青蒿唬醋( artesunate)等。

除具有显著抗疟作用外,近年来发现青蒿素类药物还具明显抗肿瘤作用。

研究表明青蒿素类药物对肿瘤细胞有明显的杀伤作用而转铁蛋白能够提高青蒿素抗肿瘤作用的选择性[13]。

口服青蒿素能明显延缓甚至阻止二甲基苯葱诱发鼠乳腺癌。

现将其抗肿瘤的可能机制及其特点综述如下。

1.1 抑制细胞增殖并诱导凋亡Disbrow等[4]经体外实验证实,二氢青蒿素和青蒿琥酯对HeLa细胞具有较强的毒性作用,其作用机制是通过激活线粒体Caspase途径而诱导细胞凋亡。

Dell’Eva等[5]还证实,青蒿琥酯可以诱导Kapo si’s肉瘤细胞发生凋亡,并呈现出剂量依赖性,但青蒿琥酯并不能诱导正常细胞发生凋亡。

董海鹰等[6]用青蒿素处理HeLa细胞后得出,青蒿素可诱导HeLa细胞凋亡,电镜观察细胞出现典型的凋亡小体,细胞凋亡率在一定范围内与药物浓度(20～80μmol/L)呈正相关。

董海鹰等[7]还证实,青蒿素可以诱导人红白血病K562细胞跨膜电位下降而发生凋亡。

青蒿素类药物诱导细胞凋亡发生的机制还需进一步研究。

Li等[7]认为电子传递链中NADH脱氢酶过表达时,线粒体对青蒿素局部产生的自由基高度敏感,使膜除极化导致线粒体功能破坏。

2020.08科学技术创新碱联合处理，但酸-碱预处理后污泥混合液的碳氮磷比值对后续厌氧消化更有利。

先酸（pH 值4.0，4d ）后碱（pH 值10.0，4d ）处理，乙酸产量为74.4mg/g ，这比单独碱（pH 值10.0，8d ）处理产乙酸效果好，更利于后续厌氧消化。

3结论与展望联合预处理方法还处于发展阶段，是目前研究的热点，也是主要研究方向之一。

每一种联合预处理各有其利弊，联合预处理的研究效果往往比单一的研究效果要好。

虽然联合预处理的效果较好，但是其能耗或药耗的付出也比单一预处理的要多，不一定得到相应的回报。

因此，将不同的联合预处理方法进行优化，找到最佳的预处理条件，得到最优的研究效果，是目前较好的研究方向之一。

实际的工程应用应综合考虑，能耗低、效益高的预处理方法应成为研究重点，使联合预处理方法更具有工业化应用的意义。

参考文献[1]赵传军.城市污泥厌氧消化前处理技术研究概况[J].中国环保产业，2013（2）：57-60.[2]杜艳，孙德栋，郭思晓，等.Fenton 试剂用于剩余污泥好氧消化的研究[J].大连工业大学学报，2011（30）：274-277.[3]Serkan S ，Mehmet F.Sono -thermal pre -treatment of waste activated sludge before anaerobic digestion [J].Ultrasonics -Sonochemistry ，2013（20）：215-219.[4]高永青，彭永臻，王建龙，等.剩余污泥水解酸化过程中胞外聚合物的影响因素研究[J].中国环境科学，2010（30）：58-63.[5]王承宾.城市污水处理中污泥资源化的利用途径[J].科学技术创新，2019.[6]王亚炜，魏源送，肖本益，等.微波-过氧化氢联合作用处理污泥的影响因素[J].环境科学学报，2009（29）：697-702.[7]康威，潘丽娟，赵浩，等.微波-过氧化氢联用预处理化工剩余污泥[J].知识经济，2011（17）：90-92.[8]李学军，梁英，黄国平，等.微波、碱及其联合技术预水解市政污泥的研究[J].环境工程，2013（31）：522-526+516.[9]章涛.超声波预处理耦合技术改善污泥厌氧发酵产酸的研究[D].苏州：苏州科技学院，2015.[10]焦明龙.碱与臭氧预处理剩余污泥厌氧产气的研究[D].哈尔滨：哈尔滨工业大学，2015.[11]何玉凤.热碱处理促进剩余污泥水解的试验研究[D].大连：大连理工大学，2007.[12]郑镇，刘彬，虞旭.碱-热法预处理改善污泥厌氧消化性能的试验研究[J].水资源与水工程学报，2011（22）：110-112.[13]袁光环，周兴求，伍健东.酸-碱预处理促进剩余污泥厌氧消化的研究[J].环境科学，2012（33）：1918-1922.青蒿素及其衍生物通过铁死亡途径发挥抗肿瘤作用的研究进展易仁鑫1王歆悦2王汉东1*（1、东南大学医学院第二临床学院（东部战区总医院）神经外科，江苏南京2100002、生物电子学国家重点实验室，江苏省生物材料与器件实验室，生物科学与医学工程学院，东南大学，江苏南京210000）1铁死亡通路的介绍铁死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式，其发挥作用的途径不同于目前的凋亡、自噬、坏死等机制。

青蒿素及其衍生物抗肿瘤机制青蒿素(artemisinin) 是目前最常用的抗疟特效药，尤其是对脑型疟疾和抗氯喹疟疾，其治疗作用显著并确切。

近年来发现青蒿素及其衍生物具有较强的抗肿瘤作用，关于青蒿素抗肿瘤作用机制，以及能否将其开发为抗肿瘤新药的研究已成为青蒿素研究领域的热点。

1 青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用青蒿素及其诸多衍生物在体外对多种肿瘤细胞，如小鼠艾氏腹水瘤细胞、人鼻咽癌细胞、人宫颈癌细胞、白血病细胞等具有抑制作用。

Efferth[1]等选择55种癌细胞株研究青蒿素青衍生物蒿琥酯(ART)体外抗癌活性时，发现ART对其中结肠癌、白血病细胞株IC50值分别为（2.13±0.74）μmol/l，（1.11±0.56）μmol/l，显示出最强的抗癌活性，亦测得黑色素瘤乳腺癌细胞等约10种IC50值表明抗瘤谱广泛。

有研究认为增加细胞内Fe2+水平可显著提高ART对肿瘤细胞的敏感性，同时对其它药物耐药的肿瘤细胞并未对ART显示出交叉耐药性[1，2]。

另外，青蒿素类药物还可抑制裸鼠人卵巢癌移植性瘤、转基因鼠前列腺腺癌等瘤体的生长。

鉴于青蒿素及其衍生物的抗癌作用，美国国家癌症研究所已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划之中。

2 目前发现的青蒿素抗肿瘤作用机制2．1 与Fe2+产生自由基致细胞毒作用和氧化应激有关：青蒿素类药物分子内多含有过氧化桥结构，这种结构与亚铁原子起反应后断裂可产生以碳为核心的自由基或亲电子中间产物,此产物攻击细胞膜及细胞内其它膜性结构，或直接氧化应激造成蛋白质分子的损伤，导致细胞死亡[3]。

铁的存在是其发挥细胞毒作用的必要条件，此为抗肿瘤的主要机制。

研究发现与正常细胞相比,癌细胞的核酸代谢旺盛，需要大量铁质，大多数肿瘤细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，正常细胞转铁蛋白受体较少。

如恶性乳腺肿瘤细胞所摄取的铁量比正常乳腺细胞多，其表面的铁转运蛋白受体数量是正常乳腺细胞的5～15倍，并且铁转运蛋白受体只存在于恶性乳腺肿瘤细胞的表面，在良性乳腺肿瘤细胞表面并不存在。

青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展周慧;于海霞【期刊名称】《中国执业药师》【年(卷),期】2015(000)008【摘要】青蒿素及其衍生物是一类高效、速效、低毒的抗疟药物，近年来的研究发现，青蒿素及其衍生物除了具有抗疟作用外，其在体内外亦对多种肿瘤细胞具有选择性抑制和/或杀伤作用。

本文对近几年来国内外对其抗肿瘤活性及抗肿瘤作用机制的实验研究进行综述。

%Artemisinin and its derivatives are known as the first class anti-malaria drugs with high effectiveness,quick action and low toxicity. Recent studies have found that in addition to the anti-malaria effect, artemisinin and its derivatives also have selective inhibition and (or) killing effects on various tumor cells bothinvitro andinvivo. In this article,a review was made on the resent researches of antitumor activity and the mechanism of antitumor effect in China and abroad.【总页数】5页(P32-36)【作者】周慧;于海霞【作者单位】山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室，山西太原030001;山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室，山西太原 030001【正文语种】中文【相关文献】1.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展 [J], 徐春芳;胡小龙;岳小庆;杨丹;谢丹;赵楠(综述);朱文赫(审校)2.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制研究进展 [J], 徐春芳;胡小龙;岳小庆;杨丹;谢丹;赵楠;朱文赫;3.青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展 [J], 刘丹;孙洪胜4.青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展 [J], 于朋涛; 李之拓; 王鹏飞; 孙海军5.青蒿素及其衍生物通过铁死亡途径发挥抗肿瘤作用的研究进展 [J], 易仁鑫; 王歆悦; 王汉东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。