手性药物

14_手性药物的合成工艺及结构确证

手性药物是指具有手性结构的药物，即分子中的官能团围绕一个手性中心呈现不对称的立体构型。由于手性药物的立体构型对其治疗效果和副作用有重要影响，因此合成工艺和结构确证对于手性药物的研究和开发至关重要。

手性药物的合成工艺可以通过化学合成和生物合成两种方法来实现。化学合成是利用有机合成化学方法，通过合成反应将手性药物从简单的原料合成而来。生物合成则是利用生物体内的生物酶或酶类系统，通过生物催化合成手性药物。

化学合成手性药物的方法可以分为对映体选择合成和对映体分离两个步骤。对映体选择合成是指通过合成方法和条件选择性地合成出其中一对映体。通常采用手性诱导合成催化剂、手性配体或手性活化剂来实现对映体选择合成。对映体分离是指通过物理或化学手段将混合物中的对映体分离出来。常见的对映体分离方法包括晶体分离法、对映体选择性液体相分配法、高效液相色谱法等。

生物合成手性药物的方法主要利用生物体内的特定酶催化进行。生物体内许多酶能够选择性地催化对映体合成，从而合成手性药物。例如，利用酶的催化作用，可以将非手性底物在酶的作用下选择性地转化为手性产物，实现手性药物的生物合成。

手性药物的结构确证是指通过物质分析技术来确定手性药物分子的立体构型。常见的结构分析方法包括X射线单晶衍射、核磁共振（NMR）方法、红外光谱（IR）方法等。这些方法能够准确地确定手性药物的空间构型，从而帮助研究人员更好地理解其药效和毒性。 总之，手性药物的合成工艺和结构确证对于药物研究和开发具有重要意义。合成工艺的研究能够提供一种可行的方法来合成手性药物，而结构确证的研究则能够帮助科研人员更好地理解手性药物的作用机制，从而为药物研发提供指导和依据。不断发展和完善手性药物的合成工艺和结构确证方法，将有助于优化手性药物的合成过程和提高其治疗效果，从而更好地满足临床需求。

科技术语研究第４卷第２期２ｏｏ２年　

关注“手性药物”　

苑可　戴立信　

（中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室上海２０００３２）　

随着人们对自身健康的日益关注．各种　用于临床的合成药物越来越引起人们的重　视　目前，临床所用的合成药物多为低于５Ｏ　个原子组成的有机小分子。其中大部分都是　手性化合物，它们的药理作用多是通过与生　物体内大分子之间的严格手性匹配和分子识　别来实现的；　

一、手性是自然界的属・眭及立体化学　手性，英文名为Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，它是三维物体　的基本属眭、指一个物体不能与其镜中的影　像相重合，就如同人的左手与右手，彼此互为　实物与镜像的关系而不能重叠　物体具有这　样的性质就具有了手性。在化学中，手性是　用来表示化合物分子由于组成原子的三维排　列引起的结构不对称性的术语　一对互成镜　像的化合物具有“对映关系”，被互称为“对映　体”　如果该化合物具有一个手性中心，或一　个不对称因素，它就有一对对映体，若有ｎ个　手性中心，则至多会产生２　个立体异构体．　即有２…对对映体　互为对跌体的一对手性化合物具有基本　相同的物理、化学性质，但有一种性质是彼此　不同的，那就是它们旋转平面偏振光的方向。　因此，对映体也被称作光学对映体。它们具　有相反的光学活性，能使平面偏振光按顺时　针方向旋转的对映体称为右旋体（ｄｅｘｔｒｏｉｓｏ—　ｍｅｒ　Ｊ，记作（＋）或ｄ；反之则称为左旋体（１ｅ—　ｖｏｉｓｏｌｎｅｒ），记作（一）或２。当等量的一对对跌　体混合在一起时，则不再引起平面偏振光的　旋转，无旋光性，称为外消旋体（ｒａｃｅｍａｔｅ），记　作（±）或　。也有一种情况，由于化合物本　身手性中心的相互抵消．使得其也无旋光性，　则称之为内消旋体（ｍｅｓｏｆｏｒｍ）　手性化合物　的旋光度受温度、入射光频率、溶剂、浓度等　因素的影响而有所不同。因此往往以比旋光　度来表示旋光物质的特性。　目前，常用Ｃａｈｎ—Ｉｎｇｏｌｄ—Ｐｒｅ｜ｏｇ规则来描　述手性化合物的绝对构型　在手性分子中．　与手性中心连接的基团按照定序规则进行排　列，沿着由手性中心与最小基团组成的直线　方向观察，基团由大到小若按顺时针排列．则　为　构型，逆时针则为ｓ构型。如图１。　

什么是手性药物？

四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。

手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。

一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。

以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。后来经过研究发现，反应停是包含一对对映异构体的消旋药物，它的一种构型R-（+）对映体有镇静作用，另一种构型S-（-）对映体才是真正的罪魁祸首——对胚胎有很强的致畸作用。

有机化学

——手性分子和手性药物

12应化一班

高钰（120911103）

胡傲（120911106）

文正（120911118）

鲍敏（120911126）

李梦园（120911132）

张艳（120911146）

郑丽（120911150）

手性分子

手性：实物和其镜像不能重叠的现象

手性碳：连有4个不同的原子或基团的碳原子（“*”）

手性分子：不能与其镜像重合的分子

如何判断一个分子是否有手性？

 最直接法：画其对映体，看是否重合

 观察有无手性碳：

 若分子中只含有一个手性碳，即为手性分子

 若分子中含有2个以上手性碳，视情况分析

 观察其结构中是否具有对称因素（对称面、对称中心及其它对称因素）；一般说来，如果分子既没有对称面有无对称中心，分子就具有手性。

 最直接法

两者不能重合，是手性分子

两者能重合，不是手性分子

观察有无手性碳

有手性碳，是手性分子

有手性碳，但不是手性分子

有手性碳（两个及两个以上）的不一定是手性分子

对称性

（一）对称面：假想有一个平面它可以把分子分割成互为镜像的两半，这个平面就叫对称面。

(二）对称中心：在分子中取一点P，画通过P点的任一直线，若在与P点等距离的此直线两端为相同原子（团），则P点即为该分子的对称中心。

（三）对称轴：如果穿过分子画一条直线，分子以它为轴旋转一定角度后，可以获得与原来分子相同的形象，这一直线即为该分子的对称轴。

R/S构型标记法

（一） R/S构型标记法命名规则

1、根据次序规则，排列成序，a>b>c>d;

2、把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己；

3、观察abc顺序,若呈顺时针为R-构型；呈逆时针为S-构型。

（二）由费歇尔投影式确定R/S构型的方法

优先顺序：a>b>c>d 优先顺序：a>b>c>d