FDA仿制药研发思路案例2-缓释制剂
- 格式：docx
- 大小：2.22 MB
- 文档页数：132
下载文档原格式
合集下载
FDA指导原则翻译稿-口服缓释制剂体内
口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 体外/体内相关性分类 (2)A. A级 (2)B. B级 (3)C. C级 (3)D. 多重C级 (3)IV. 一般考虑 (3)V. A级体外/体内相关性的创建和评价 (5)A. 创建相关性 (5)B. 相关性的预测能力的评价 (6)VI. C级体外/体内相关性的创建和评价 (9)VII. IVIVC模型的应用 (9)A. 药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免 (10)B. 制定溶出度质量标准 (14)有关名词定义口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则I. 前言本指南的目的是为制药申请者提供有关建议，帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释（ER）制剂的体外/体内相关性（IVIVC）结论，此建议适用于新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）或抗生素药物申请（AADA）。
本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC模型的创建及其可预测性的评价方法；（2）依据IVIVC模型制定溶出度质量标准；（3）在初期批准阶段或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将IVIVC模型作为体内生物等效性试验的替代指标。
II. 背景药学专家已对IVIVC模型概念（特别是针对缓控释制剂ER药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测ER产品生物利用度是一个探索良久的目标。
根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下：•1987年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“CR制剂研讨会报告：问题与争议”（1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对ER制剂做出一致的、有效的IVIVC，只是鼓励将IVIVC模型作为将来的目标。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中关于多规格豁免BE药学
BE“”原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。
药学评价方法包括：1）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；2）各规格制剂的处方比例相似。
其中处方比例相似是指以下两种情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。
2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。
为更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高研发效率，现对该指导原则中的“处方比例相似性”的相关问题进行解读。
一、“不同规格”、“各规格”的具体所指？答：“不同规格”、“各规格”是指仿制药拟豁免规格与仿制药BE规格相比。
二、“组成比例相似”如何理解？答：对于常释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性和活性组分组成比例完全相同；②不同规格之间所有非活性成分和活性成份比例基本相同，即在处方等比放大或缩小的基础上，不同规格之间非活性成分的变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（试行）》辅料用量变更中的普通口服固体制剂中等变更允许的范围内;③不同规格之间非活性成分和活性成分的比例不相似，如申请人申请豁免，应提供可视为处方相似的充分理由，监管机构在审评期间进行综合评估。
[8]对于调释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性成分与活性成份的比例完全相同；②不同规格之间非活性成分与活性成分的比例不完全相同，如申请人申请豁免，应证明比例是合理的，且与产品的药物释放机制相适应。
04、复方烟酸缓释片研究综述
复方烟酸缓释片主要研究结果的总结及评价复方烟酸缓释片是美国Kos Pharmaceuticals公司首先开发的复方降脂药物（Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets），为双层缓释制剂，其中烟酸层为缓释部分，洛伐他汀层为普通释放部分。
美国FDA于2001年12月17日批准该产品以商品名Advicor TM上市，适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）的治疗。
上市剂型为缓释片剂烟酸/洛伐他汀500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。
目前国内未见开发及上市的报道。
因此开发复方烟酸缓释片按《药品注册管理办法》（试行）属化学药品第3类（2）已在国外上市销售的复方制剂。
为填补国内空白、满足国内需要，开发复方烟酸缓释片实属必要。
故我们组织有关人员研制并开发了复方烟酸缓释片，本资料申报的复方烟酸缓释片为每片含烟酸500毫克、洛伐他汀20毫克。
其他规格在以后申报。
在立项开发该产品后，我们对复方烟酸缓释片的各方面情况进行了详细调研，根据文献撰写了综述部分的资料和本品的中文说明书。
一、药学部分根据国外本品上市剂型及规格，并参照国外英文说明书中制剂所用辅料,我们研究开发了复方烟酸缓释片，经过处方筛选与放大生产,表明处方合理,工艺简便易行,最终确定处方如下:1、缓释片芯处方：烟酸500gHPMC 185g17.2gPVPK90硬脂酸7.0g水适量制成1000片2、包衣液处方洛伐他汀40gHMPC 86.4gPEG-400 2.4ml聚山梨酯80 3.2ml钛白粉8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml制成3200ml根据《化学药品指导原则(修订稿)药学部分》中的基本要求，在制备工艺成熟后对复方烟酸缓释片的有关物质、溶出度、释放度、含量等方面进行了系统研究，并制定了《临床用药品质量标准草案》，试制三批本品经检验，符合《临床用药品质量标准草案》。
缓释制剂的设计、评价与应用
1、缓释制剂的设计
1.1缓释制剂设计的药动学基础 药物t 1/2与缓释制剂的设计 生物利用度问题 血药浓度波动问题 1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础 消化道运动与缓释制剂的设计 药物吸收部位与缓释制剂的设计 药物吸收速度与缓释制剂的设计 1.3 剂量设计
1.1缓释制剂设计的药动学基础
2.1 释放度的定义
释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂 及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。
释放度是一种模拟口服缓释制剂在胃肠道中崩解、释放 的体外试验方法，是评价口服缓释制剂质量的重要指标。
2.2 释放度测定结果的影响因素
•试验因素 释放介ห้องสมุดไป่ตู้的种类； 释放介质的量与测定中的挥发； 搅拌条件； 温度； 取样位置与取样时间； 溶入介质的气体的去除； 释放液的过滤与滤膜的吸附； 释放介质中药物浓度的测定方法； …… •产品因素 辅料和胶囊壳干扰
• ••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR ••••••••制剂 浓度 ••••••••••• •••••••• D＝DP ••••••••••• D＝DT 排泄 DU ••••••••••• D＝DM DMU ••••••••••• ••• •图 1 血药浓度与药物效应示意图 药物 效应
华西药学院 临床药学研究中心
1.1 缓释制剂设计的药动学基础
缓释制剂的生物利用度问题
缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透 膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即： Ka » Kr。 对于一些吸收很快的药物（ Ka » 0.25h-1 ），如果缓释制剂的 Kr 在 0.17～0.25 h –1之间，则可有适宜的生物利用度；而Kr 0.17h-1 ，则 生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（Kr » Ka ），则难于制备生物利 用度高的缓释制剂。
缓释控释制剂课件
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
总结词
采用高分子材料作为药物载体
详细描述
骨架型缓释控释制剂通常采用高分子材料作为药物载体，如纤维素衍生物、聚乙烯醇等。这些高分子 材料具有较好的生物相容性和可降解性，能够保证药物在体内缓慢释放，同时减少副作用和药物相互 作用的风险。
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
渗透泵型缓释控释制剂的优点是药物释放速度稳定，受外 界环境影响较小，但制备工艺较为复杂，需要精确控制各 组分的比例和粒径。
生物降解型缓释控释制剂的制备工艺
生物降解型缓释控释制剂是指能够在 体内降解的高分子材料作为药物的载 体，通过材料的降解控制药物的释放 速度。
制备方法包括溶液法、乳化法和喷雾 干燥法等，其中溶液法是将药物与高 分子材料溶解在有机溶剂中，然后进 行干燥；乳化法是将药物与高分子材 料混合后进行乳化，形成稳定的乳剂 ；喷雾干燥法则是将药物与高分子材 料的溶液或悬浮液喷洒在热空气中， 进行干燥。
总结词
制备工艺简单，易于工业化生产
详细描述
骨架型缓释控释制剂的制备工艺相对简单，通常采用湿法制粒或直接压片的方式制备。 这些工艺在制药工业中已经非常成熟，易于实现工业化生产，从而降低生产成本，提高
药品的可及性。
案例二：某膜控型缓释控释制剂的应用与评价
总结词
通过控制药物的释放速率实现长效作用
详细描述
03
膜控型缓释控释制剂的优点是控制药 物释放效果较好，但制备工艺较为复 杂，需要使用较多的有机溶剂。
渗透泵型缓释控释制剂的制备工艺
01
渗透泵型缓释控释制剂是通过渗透压差控制药物的释放速 度，通常由药物储库、渗透压驱动孔和释放孔组成。
02 03
药物制剂中的缓释剂的制备与优化研究
药物制剂中的缓释剂的制备与优化研究药物制剂中的缓释剂在现代药学领域扮演着至关重要的角色。
通过合理选择和制备缓释剂，可以延长药物的释放时间，并提高药物在体内的生物利用度。
本文将介绍药物制剂中缓释剂的制备方法和优化研究的相关内容。
一、缓释剂的选择与特点缓释剂是指能够缓慢释放药物的材料。
它们可以分为天然缓释剂和合成缓释剂两种。
天然缓释剂通常是来源于植物或动物，如壳聚糖、明胶等；而合成缓释剂则是通过化学合成得到的材料，如聚乳酸、聚羟基酸等。
缓释剂的特点主要包括以下几个方面：a. 良好的生物相容性：缓释剂应当具备良好的生物相容性，以确保在体内应用时不会引起不良反应或组织损伤。
b. 可控的释放速率：缓释剂应当具备可调控释放速率的特性，以满足不同药物需要的缓释效果。
c. 长时间的稳定性：缓释剂应当具备长时间的稳定性，以确保药物的缓缓释放过程不受外界环境的干扰。
d. 易于制备和加工：缓释剂应当具备易于制备和加工的特点，以提高制剂的生产效率和降低成本。
二、缓释剂的制备方法1. 输运缓释剂输运缓释剂是指通过与目标药物产生物理或化学相互作用，来延缓药物的释放速度的缓释剂。
常见的制备方法包括：a. 化学共价结合：将缓释剂与药物进行化学反应，使其形成共价结合，从而延缓药物的释放速度。
b. 物理吸附：利用缓释剂的表面活性或离子交换性能，使其吸附药物，并通过控制缓释剂与药物之间的相互作用力来调节释放速率。
c. 筛分控释：通过孔径大小的筛分作用，使缓释剂中的药物只能通过较小的孔径释放，从而延缓整体的释放速率。
2. 包埋缓释剂包埋缓释剂是将药物包裹在缓释剂中，通过缓释剂的骨架结构来控制药物的释放速率。
常见的制备方法包括：a. 浸渍法：将药物浸渍在缓释剂的溶液中，待溶液蒸发后，形成固体颗粒，其中药物被缓释剂包埋。
b. 凝胶法：将缓释剂和药物的混合物溶解在适当的溶剂中，并通过凝胶或聚合的方式使其形成固体颗粒，其中药物被缓释剂包埋。
c. 包覆法：将药物包裹在缓释剂的表面上，通过控制包埋的厚度和材料的渗透性来调节释放速率。
仿制药评审策略及案例
仿制口服固体制剂审评策略
• CMC审评—质量研究与标准
质量研究项目的全面性 研究项目的方法学验证
（溶出度/释放度、有关物质、含量） 溶出度/释放度、有关物质对比研究 质量标准项目和限度的可行性 省所复检验报告
仿制口服固体制剂审评策略
• CMC审评—稳定性研究
考察指标的设置 试验样品制备规模 影响因素试验 加速试验 长期试验 包装材料的选择 有效期确定
不同释药机制，原研药的释放曲线为重要参 考信息
溶出度/释放度研究与评价
• 溶出度/释放度研究与处方工艺
——处方工艺决定溶出度/释放度 ——溶出度/释放度是处方工艺的重要评价工具 ——处方工艺与溶出度/释放度方法的分辨力 ——应重视溶出度/释放度研究与处方工艺的互 动
• 多种介质中溶出度/释放度对比研究
企业A仿制： 参照原研药标准中方法考察溶出度，自制品与原研 产品溶出行为相似
BE试验：生物利用度低于原研药，不等效
企业B仿制： 进行了多种介质中的溶出度比较。 Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致 ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药！
提纲
• 口服固体制剂体内过程特点 • 口服固体制剂的研发 • 仿制口服固体制剂审评策略 • 溶出度/释放度研究与评价 • BE试验与评价
口服固体制剂的体内过程
崩解 崩 解 时 限
溶出/释放 溶释 出放 度度
吸收 生生 物物 利等 用效 度性
体循环
仿制口服制剂的研发
处方前工作
处方工艺
制剂基本特性
溶出度/释放度
溶出度/释放度研究与评价
• 溶出度/释放度研究的意义
①处方工艺筛选的重要指标 另一重要指标是有关物质（稳定性）
缓释片 制剂开发流程
缓释片制剂开发流程Developing sustained-release tablet formulations is a complex and comprehensive process that involves various stages from formulation design to commercial production. 缓释片制剂的开发是一个复杂而全面的过程，涉及从配方设计到商业生产的各个阶段。
First and foremost, the development process begins with the identification of the active pharmaceutical ingredient (API) and the selection of suitable excipients for the formulation. 首先，开发过程始于对活性药物成分（API）的鉴定以及对配方选择适当辅料的调配。
Once the formulation components are finalized, extensive research and development work is conducted to optimize the drug release profile. 一旦配方组分确定，将进行大量的研究和开发工作，以优化药物释放的特性。
This includes the evaluation of various release mechanisms such as matrix systems, osmotic systems, and coated pellets, to ensure the desired sustained-release effect. 包括评估各种释放机制，如基质系统、渗透系统和包衣颗粒，以确保所需的缓释效果。
缓释药物制剂的研究与开发
缓释药物制剂的研究与开发药物治疗是一个广泛应用于临床医疗领域的重要手段。
在过去的几十年中，药物技术得到了很大的发展，其中，缓释药物制剂是一种非常重要的系列。
缓释药物制剂是指一类能够控制药物在体内释放速度的类型，能够提高药物的生物利用度并减少给药次数。
本文将介绍关于缓释药物制剂的研究与开发的相关内容。
1.缓释药物制剂的类型缓释药物制剂根据其释放机制的不同可以分为三种类型: 控释型、延时型和复合型。
其中，控释型可以继续进行长期释放，而延时型和复合型对药物进行更加精确的释放，以完全满足患者的需求。
控释型制剂通常通过物理或化学手段控制药物的释放速度。
例如，药物可以被包装在聚合物微球中，这些微粒通过不同大小的孔，使药物逐渐地被释放出来。
延时型和复合型制剂则使药物在特定的时间和地点得到释放。
例如，胃肠道缓释药物制剂，可将药物释放到小肠或大肠，从而避免药物在胃酸的作用下被降解。
2.缓释药物制剂的优点随着医疗技术的发展，越来越多的疾病需要通过长期治疗来控制。
而传统治疗需要多次给药，会给患者带来不便和痛苦。
缓释药物制剂可以减少药物给药频率，有助于提高患者的依从性，进而提高治疗效果。
此外，缓释药物制剂还可以减少药品不良反应发生的机会。
一些药物比如NSAIDs，长期的使用会对消化道产生不可逆的伤害，而采用缓释药物制剂，药物得以在肠道内释放，减少了胃酸的影响，从而降低不良反应的风险。
3.缓释药物制剂的研究与开发需要多学科的合作，包括物理化学、药学、生物医学和材料科学等。
在缓释药物制剂的研究和开发过程中，有两个重要的方面需要考虑：一个是药物本身特性的研究，另一个是药物的载体设计和性能评价。
药物的本身特性包括溶解度、稳定性、酸碱性、药效等特性。
需要大量的实验和调查，以便选择适合的载体和制剂类型。
药物的载体设计也是非常关键。
研究者需要找到恰当的载体来容纳药物，并实现合适的释放速度。
如耐久性、稳定性和生物可降解性都要考虑在内。
缓释药物制剂的研制与应用展望
缓释药物制剂的研制与应用展望随着现代医学的不断深入和完善，药物疗效的提高成为了人们越来越关注的话题之一。
然而，很多药物的效果并不仅仅取决于药物本身，而是在于药物的制剂和使用方法。
在这方面，缓释药物制剂的研制和应用展望尤为重要。
本文将从药物的制剂、应用前景等方面综述缓释药物制剂的发展现状和未来发展方向。
一、什么是缓释药物制剂？缓释药物制剂，也称控释制剂，是指可以将药物持续释放出来，以维持其有效浓度，从而保证长效治疗效果的药物制剂。
特别是对于需要反复或持续使用的药物，采用缓释制剂可以更好地控制药物浓度，减少药物使用频率，缓解患者的疼痛和不适。
缓释药物制剂分为多种类型，包括控释型、缓释型、延时型、归零型等。
这些药物的制剂形式也多种多样，有胶囊、注射液、贴片、片剂、鼻喷雾剂等。
二、缓释药物制剂的应用前景1、长效治疗：缓释药物制剂的作用机制是在一定的时间内将药物的有效成分缓慢释放出来。
这样可以提高药物的治疗效果和药物在体内的利用率，从而实现长效治疗。
这种持续性控释制剂可以减少药物的使用频率和治疗次数，让患者更好地享受治疗带来的好处。
2、改善患者的生活质量：很多慢性病的治疗需要依赖长期用药，而且部分药物的使用频率较高，药效容易波动。
使用缓释药物制剂可以有效地消除这些不良反应，改善患者生活质量，提高治疗的效果。
3、降低食品与药品管理局的药物审批成本：在现代药物研究中，药物的审批流程非常复杂，需要消耗大量的时间和资源。
使用缓释药物制剂可以大大减少药物申请和重新审批的成本，为医药研究和生产提供经济和技术保障。
三、缓释药物制剂的发展趋势缓释药物制剂在现代医学中具有广泛的应用前景，同时也对药物的研究和开发提出了新的要求。
以下是缓释药物制剂的未来发展趋势。
1、药物控释技术的不断提高：目前，很多药物的制剂形式和药物控释技术尚不足够成熟，需要进一步完善和提高。
随着科技水平的提高，药物的常规剂型和控释剂型将会越来越完善，药物的使用效果和质量也将有所提高。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
QbD示例缓释制剂“质量源于设计”在ANDA中的应用：缓释制剂示例QbD实践情况点评在药品生产过程中，广泛存在变异。
FDA推行QbD并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中与GMP条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。
这两个详尽的QbD示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。
然而，过分照搬QbD示例，或为迎合审评要求被动的增加QbD信息，这些常见的误区均应避免——Garth Bohem 更多讨论请见讨论——QbD案例的实践情况评论者信息Garth Bohem 博士简介示例介绍这是一份药品研发示例报告，描述ANDA申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。
这个示例的目的是说明ANDA申请人如何在其研发过程中实践QbD，并讨论FDA仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。
尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能与这一示例有所差别。
该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。
在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。
对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。
文中的斜体字部分是请读者注意的内容。
如有问题和意见，可发至********************.gov。
目录1.1 摘要1.2 参照药品的分析1.3 ANDA产品的目标产品的质量概况1.4 溶出方法研发和生物等效性研究2.1 药品组分2.2 药品2.3 生产工艺研发2.4 容器密闭系统2.5 微生物学特性2.6 相容性2.7 控制策略A.1 附录I缩略语表1.1 摘要这份药品研发报告总结了一个规格为10 mg的缓释片仿制药的开发，其参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为10 mg的缓释片品牌药。
在示例中我们应用QbD的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。
最先要界定目标产品的质量概况（QTPP）。
这要基于原料药属性和参照药品的产品特性，还要考虑参照药品（RLD）的和预期的患者人群。
示例缓释片旨在实现目标产品的质量概况中所描述的所有属性。
然而，在药品研发过程中，我们的研究主要集中在会受到药品处方和生产工艺影响的那些质量属性（CQAs）。
对于示例缓释片，这些属性包括物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度和释放度。
示例缓释片含有原料药Z，为化学稳定的BCS I级化合物。
为与参照药品一致，设计的示例缓释片含有速释（IR）颗粒和缓释包衣微丸，外加粒间缓冲剂与其它辅料，一起压制成刻痕片。
已批准的速释颗粒处方及生产工艺参见ANDA “aaaaaa”。
我们选择Kollicoat SR 30 D作为控制释放的聚合物，并用实验设计（DOE）对处方进行优化。
使用比例优化的两种规格的微晶纤维素，来防止速释颗粒和缓释包衣微丸分层。
再确定适宜用量的崩解剂（羧甲淀粉钠）和润滑剂（硬脂酸镁），从而得到一个可靠的处方。
一个具有可预测性的释放度检测方法是我们开发项目的关键因素。
尽管最初的原型制剂（F-1）在第一次实验性生物等效性研究中归于失败，我们却用这个原型制剂，对溶出条件进行了大量的筛选，获得了现行的释放度测定方法（即在250 mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，搅拌速度为10 dpm，使用USP 3型溶出仪）。
随后的生物等效性研究证实了要与参照药品的释放度一致所需的理论聚合物包衣水平。
利用从生物等效性研究中收集的药代动力学数据，建立了体内体外相互关系（IVIVR）。
这一具有预测性的释放度检测方法将被用于成品药品的质量控制。
在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究以增加我们对处方工艺的了解。
进一步的风险评估会反映出，相应的风险随着我们对产品和工艺的理解不断提高而降低。
由于事先已经建立了速释制粒工艺，因此这份研发报告仅关注与缓释微丸及最终片剂工艺研发有关的四个关键方面：1）层积上药；2）缓释聚合物包衣；3）混合及润滑，以及4）压片。
我们选择底喷流化床工艺进行缓释微丸的层积上药及聚合物包衣。
在将混料压制成为刻痕片前，使用扩散混合方法进行总混。
对于每一个单元操作，均进行风险评估，然后利用实验设计（DOE）对识别出的高风险变量进行研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）。
在线近红外（NIR）方法经验证合格后，用于监测混合均匀度，以减少与混合步骤相关的风险。
我们的工艺优化有助于在中试规模建立设计空间。
中试规模的申报批在BE研究中证明，我们的产品与参照药品之间是生物等效的。
我们商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。
随后的研究表明，由于工艺效率不同，在商业化大生产规模下生产的微丸，薄膜包衣厚度与中试规模相比有所增加。
在生产第二个验证批时，就把理论聚合物包衣水平从30%降低到28%，因为商业化生产时提高了工艺效率，进而达到了对既定的关键质量属性的要求。
在最初的风险评估阶段，某些投入物料属性和工艺参数，被确定为潜在的高风险变量。
这些物料属性和工艺参数被囊括在控制策略当中。
控制策略还包括了在加工（in-process）产品和成品的质量标准。
在产品生命周期内，对工艺进行监控，而由此获得的额外知识，将会用于对控制策略进行适当调整。
1.2.1 临床参照药品为品牌缓释片，规格为10 mg，是速释和缓释部分组成的缓释（MR）剂型。
参照药品于2009年在美国获批（NDA aaaaaa），用于治疗性缓解。
片剂含有活性成分Z，它通过中枢神经系统起作用；但其作用机制还不明确。
10 mg品牌缓释片是基于2005年获批准的（NDA bbbbbb）3 mg品牌速释片研发的。
示例速释片（ANDA aaaaaa）于2010年获得ANDA批准。
品牌缓释片为每日一次给药，既能提供与速释产品类似的速效治疗，同时还可维持疗效。
说明书的推荐剂量为成人10 mg，每日1次，但最大剂量可逐步递增至20 mg，每日1次。
药片刻痕允许以5 mg剂量服用，特别用于老年患者或肝功能不全患者，因为他们不能像正常人一样快速清除药物。
药品说明书警告，与酒精同时摄入有可能引发剂量突释。
1.2.2 药代动力学Z代谢为相应的无活性代谢产物Z*，半衰期约为5小时。
品牌Z速释制剂半衰期短，限制了其保持疗效的能力，需要每隔8小时给药以保持疗效。
为克服这一限制，品牌缓释制剂设计为分两个阶段释放药物：速释阶段和随后的缓释阶段。
根据药品说明书，速释阶段在前两个小时迅速起效达到与速释药品（3毫克）相当的血药浓度。
缓释阶段可以保持24小时的血药浓度以维持疗效。
药品上指出，由于不存在食物效应，无论是否进食都可服用。
根据公开发表的信息（按照《信息自由法案》FOI）和有关这一药品的文献，图1显示了品牌缓释片的药代动力学曲线。
图1. 品牌缓释片-10 mg的血药浓度-时间曲线1.2.3 药物释放品牌缓释片药物溶出度的检测，使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，溶出液体积为900 mL。
如图2所示，四种溶出介质包括水、0.1 N的盐酸，pH 4.5的磷酸盐缓冲液和pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
图中包括整片和分割片的药物释放曲线。
图2. 品牌缓释片整片和分割片药物释放曲线，美国药典第二法（桨法），50 rpm，900 mL溶出液药物释放曲线揭示出该参照药品的三个关键特征：1. 两阶段体外药物释放显示品牌缓释片设计包含速释（标定剂量的30%）和缓释（标定剂量的70%）两部分。
首先，速释部分达到图1所示的第一个血药峰浓度，负责初始起效。
缓释部分促成第二个峰浓度，持续释放药物从而维持疗效。
2. 药物释放与pH值无关。
3. 整片和分割片的药物释放特性是相似的。
为获得与参照药品一致的溶出曲线，10 mg示例缓释片的药物释放目标定为，部分活性成分（标定剂量的30％）快速释放（不超过30分钟），然后（从30分钟到24小时）延迟释放其余的缓释组分（标定剂量的70％）。
最初的溶出方法使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，900 mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
1.2.4 理化特性品牌缓释片的理化特性总结见表2。
通过观察崩解情况，及通过光学显微镜和扫描电子显微镜（图3a、3b和3c）层的聚合物包衣。
根据参照药品（RLD）、专利文献、产品特点和对药品的逆向工程分析，表3列出了10 mg品牌缓释片的组成。
1.3 ANDA产品的目标产品质量概况请读者注意:“目标产品的质量概况”（QTPP）是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。
”1目标产品的质量概况（QTPP）是QbD方法的一个基本要素，构成了产品研发的设计基础。
对于ANDA产品，该目标应当在产品研发的早期，依据原料药（DS）Z的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书和预期的患者人群来设定。
采用以终为始的方法，产品研发的结果是获得一个具有确保药品性能的具有可接受的控制策略的可靠的制剂处方及生产工艺。
关键质量属性（CQA）是“产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能保障所期望的产品质量。
”1。
在QTPP中确认关键质量属性（CQA），是根据该性质或特点落在可接受范围之外时，对患者产生危害的严重程度来确定。
所有的质量属性都是药品的目标要素，应当通过一个良好的质量管理体系、合理的处方/工艺设计和研发来获得。
从药品研发的角度看，我们仅研究极有可能受处方和工艺变量影响的药品CQA的子集。
我们的研究最终会建立一个合理的控制策略。
1《ICH三方协调指南:Q8(R2) 药品研发》，2009年8月。
根据品牌缓释片的产品说明书和品牌药的体外溶出度、理化性质及临床和药代动力学特点，确定了如表4中所列在随后的处方和工艺开发研究中，对产品的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度（整片和分割片）和药物释放（整片、分割片及乙醇引起的剂量突释等）进行了详细的研究与讨论。
另一方面，那些不太可能被处方和工艺变量影响的关键质量属性，将不会在药品研发报告中详细讨论，包括鉴别、产品降解产物和微生物限度。
然而，这些关键质量属性仍然是QTPP的目标要素，可通过产品和工艺设计及质量分进行详细研究和讨论。
然而，该关键质量属性仍然是目标产品的质量概况中一个目标要素，并通过产品、工艺设计及质量控制策略来保证。
请读者注意：为准确测量在加工产品和成品的产品性质，应就所用分析方法进行评估，以确保测试数据能反映真实情况。
对于一个给定产品，在研究制剂或生产工艺前，应当对分析方法进行评价；相对于产品内在的变异程度，确定测试数据的变化在多大程度上受到分析方法本身的影响。