儿童哮喘控制水平评估及TRACK临床应用--NS 审批

小儿支气管哮喘中药新药临床试验设计与评价技术指南中华中医药学会儿科分会临床评价学组*摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。

采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。

本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿支气管哮喘中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。

关键词：中药新药；小儿支气管哮喘；临床评价；技术指南中图分类号：R 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 02 - 0120 - 08DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2014.05.002Guideline on evaluation of Chinese materia medica research for treatment of bronchial asthma in childrenClinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, ChinaAbstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Medical Research for Treatment of Common Disease in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections, anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This Bronchial Asthma Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of asthma in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for the sponsor and investigators of clinical trials.Key words: new drugs in Chinese materia medica; bronchial asthma in children; clinical evaluation; guideline1 制定依据根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《中华人民共和国中医药行业标准：中医病证诊断疗效标准》（1995）[5]、全球哮喘防治创议（GINA，2010）[6]、《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（2008）[7]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[8]等制定本指南。

哮喘控制评估表(ACT-C-Assessment)哮喘控制评估表 (ACT-C-Assessment)简介哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响着患者的生活质量。

为了更好地评估哮喘患者的病情控制程度，目前广泛使用的是哮喘控制评估表（Asthma Control Test，简称ACT）。

本文档将详细介绍ACT-C-Assessment，一种专门针对儿童的哮喘控制评估表。

ACT-C-AssessmentACT-C-Assessment是基于ACT而开发的专门用于儿童哮喘控制评估的工具。

它包含了一系列问题，旨在评估儿童哮喘症状的严重程度和对生活质量的影响。

以下是ACT-C-Assessment的主要内容：1. 日常症状- 哮喘发作频率：询问儿童在过去4周内哮喘发作的频率。

- 夜间症状：询问儿童在过去4周内夜间因哮喘而醒来的频率。

- 发作期间的活动限制：询问儿童哮喘发作期间是否受到了活动限制。

2. 肺功能- 最佳呼气流量（PEF）：询问儿童在过去4周内的最佳呼气流量情况。

3. 哮喘控制- 用药情况：询问儿童在过去4周内是否按照医嘱正确使用哮喘药物。

- 哮喘控制情况评价：询问儿童自我感觉的哮喘控制情况。

4. 健康相关生活质量- 日常活动受限情况：询问儿童哮喘对日常活动的影响程度。

- 睡眠质量：询问儿童哮喘对睡眠质量的影响程度。

- 神经行为问题：询问儿童是否因哮喘导致神经行为问题的出现。

使用ACT-C-AssessmentACT-C-Assessment是一种简单而有效的工具，可用于评估儿童哮喘的控制程度。

在使用ACT-C-Assessment时，医生或医护人员会根据儿童的回答情况，评估其哮喘的控制情况，从而制定相应的治疗方案。

通过定期使用ACT-C-Assessment，可以监测儿童哮喘的控制效果，并及时调整治疗计划。

结论ACT-C-Assessment是一种便捷且可靠的工具，用于评估儿童哮喘的控制程度和对生活质量的影响。

实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice2020年第24卷第3期・90・呼出气一氧化氮检测在小儿支气管哮喘早期诊断及病情评估中的应用高永伟(延安大学附属医院儿科，陕西延安，716000)摘 要：目的 探讨呼出气一氧化氮(FeNO )对早期诊断小儿支气管哮喘及病情评估的应用价值。

方法 前瞻性选取 163例支气管哮喘患儿作为研究对象，将99例急性发作期患儿纳入急性期组，将40例缓解期患儿纳入缓解期组，并将急性期组患儿按病情程度的不同分为轻度组5 = 30)、中度组( = 35)和重度组( = 23)。

比较急性期组和缓解期组、不同病情程度急性期患儿的FeNO 、最大呼气流量占预计值百分比(PEF% )、第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV 】％ )和免疫球蛋白E(IgE)水平,并采用Peano 法分析FeNO 与PEF%、FEV] %、IgE 水平的相关性。

结果 急性期组FeNO (68. 33 ±9.21) ppb 、IgE(277.32±78.05) kU/L 分别高于缓解期组(33.07 ±5.38) ppb.(185. 77 ±50. 33) kU/L ,而 PEF% (77. 50 ±9. 35)%. FEV]% (7.53 ±9.30)%分别低于缓解期组(59.05 ±0.33) %、( 90.12 ± 6. 74) %，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度组、中度组和重度组患儿FeNO 、PEF%、FEV]%、IgE 组间两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

Peano 法分析显示，急性期支气管哮喘患儿FeNO 与PEF%、FEV]%呈显著负相关(=- 0. 927、- 0. 793 , P < 0. 05),与血清IgE 呈显著正相关(厂=0.79, P<0.05)。

（四）哮喘长期规范化治疗管理原则①坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则；②发作期快速缓解症状：平喘抗炎；③缓解期防止症状加重或反复：抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理。

根据哮喘的严重程度决定开始剂量，如治疗初期选择较大剂量吸入型糖皮质激素，应在 1 – 3 个月内较快减量到能控制哮喘发作的本级别中最适有效剂量。

在各级治疗中，每1-3 个月审核一次治疗方案，一旦症状得到控制应巩固至少 3 个月，然后降级治疗，直至确定维持哮喘控制的最小剂量。

如果哮喘没有得到控制，要立即升级治疗，但首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方案的情况（避免变应原和其它促发因素）等，此即哮喘的阶梯式治疗方案。

1. 降级治疗当患者达到哮喘临床控制并至少维持 3 个月以上，可在确保维持哮喘控制状态下，考虑进行减量治疗。

当使用 ICS 联用 LABA 达到哮喘控制状态并维持 3 个月以上，首选的减量治疗方案是减少联合治疗中 50% 的 ICS 剂量，同时继续使用 LABA 。

若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试将 ICS 的剂量继续减少直至最低有效维持剂量，此后停用LABA ；或将联合治疗的剂量减少到每日一吸，达 1 年可考虑停药。

2. 升级治疗如果控制没有达到，要考虑升级治疗，但最先应该：① 审核病人用药技术及遵循用药计划的情况和环境控制情况；② 避免变应原和其他触发因素。

3. 临床缓解期的处理为了巩固疗效，维持患儿病情长期稳定，提高其生活质量，应加强临床缓解期的处理。

① 鼓励患儿坚持每日定时测量 PEF 、监测病情变化、记录哮喘日记；② 注意有无哮喘发作先兆，如咳嗽、气促、胸闷等，一旦出现应及时用药以减轻哮喘发作症状。

（五）哮喘的教育哮喘是一种慢性疾病，通过对患儿及家长进行哮喘基本防治知识的教育，调动其对哮喘防治的主观能动性，提高依从性，避免各种触发因素，巩固治疗效果，提高生活质量。

同时，加强对医护人员的教育并更新其哮喘防治知识，也是哮喘防治中不可缺少的一环节。

㊃论著㊃基金项目:广西自然科学基金项目注意缺陷多动障碍哮喘儿童脑功能及相关影响因素的研究(桂科自2013G X N S F A A 019266);广西卫健委科研课题哮喘儿童睡眠紊乱与注意力缺陷关系的临床研究(Z 20170302)通信作者:谢庆玲,E m a i l :x i e ql 9@163.c o m 哮喘儿童睡眠紊乱和注意缺陷多动障碍特征及相关性研究谢庆玲a ,刘淑君a ,秦 岭b ,秦海娇b ,谭 颖a ,张迪雯a ,黎重清a ,陈泓伶a ,庞小容a(广西壮族自治区人民医院a .儿科;b .认知睡眠中心,广西南宁530021) 摘 要:目的 探讨哮喘患儿睡眠障碍与注意缺陷多动障碍的特点及关联性㊂方法 选择6~14岁哮喘慢性持续期患儿35例,通过肺功能及哮喘控制测试评分(A C T )分为哮喘基本控制组和未控制组㊂对患儿进行儿童睡眠紊乱量表评分和夜间睡眠监测,并完成视听整合持续操作测试(I V A -C P T )和戴斯-纳格利尔里认知评估系统(D -N :C A S )检测㊂结果 两组的儿童睡眠紊乱量表(SD S C )总粗分㊁入睡或维持睡眠障碍㊁睡眠-觉醒转换障碍㊁睡眠出汗过多指标比较差异有统计学意义(P <0.01)㊂夜间睡眠监测参数多项指标两组比较差异有统计学意义(P <0.05)㊂I V A -C P T 检测哮喘未控制组综合反应控制力商数(F S C Q )㊁综合注意力商数(F S A Q )较哮喘基本控制组明显减低(P<0.01);D -N :C A S 参数指标中哮喘基本控制组和哮喘未控制组患儿的计划力(P L A N )㊁同时性加工能力(S I M )㊁注意力(A T T )㊁继时性加工能力(S U C )㊁认知水平得分(F S ),比较均有统计学意义(P <0.05)㊂I V A -C P T 指标中F S C Q ㊁F S A Q 和D -N :C A S 中P L A N ㊁S I M ㊁A T T ㊁S U C ㊁F S 与睡眠参数中的S D S C 总粗分㊁入睡或维持障碍㊁睡眠-觉醒转换障碍㊁A H I 呈负相关(均P <0.05),与睡眠效率㊁最低血氧呈正相关(均P <0.05)㊂结论 哮喘患儿易出现睡眠结构紊乱和注意缺陷多动障碍,两者存在关联性影响㊂关键词:哮喘;睡眠障碍;注意力缺陷障碍伴多动;儿童中图分类号:R 25.63 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)07-0633-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.07.011C h a r a c t e r i s t i c s a n d c o r r e l a t i o no f s l e e p d i s o r d e r a n da t t e n t i o n d e f i c i t h y p e r a c t i v i t y di s o r d e r i n c h i l d r e nw i t ha s t h m a X i eQ i n g l i n g a ,L i uS h u j u n a ,Q i nL i n g b ,Q i nH a i j i a o b ,T a nY i n g a ,Z h a n g D i w e n a,L i Z h o n g q i n g a ,C h e nH o n g l i n g a ,P a n g X i a o r o n gaa .D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ;b .C o g n i t i v eS l e e p C e n t e r ,t h eP e o p l e 'sH o s p i t a l o fG u a n g x iZ h u a n g A u t o n o m o u sR e g i o n ,N a n n i n g 530021,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X i eQ i n g l i n g ,E m a i l :x i e ql 9@163.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T oe x p l o r et h ec h a r a c t e r i s t i c sa n dc o r r e l a t i o no fs l e e p d i s o r d e r sa n da t t e n t i o nd e f i c i t h y p e r a c t i v i t y d i s o r d e r i nc h i l d r e n w i t ha s t h m a .M e t h o d s T h i r t y -f i v ec h i l d r e nag e d6t o14w i t hch r o ni cd u r a t i o no f a s t h m aw e r e s e l e c t e da n dd i v i d e d i n t o a s t h m ab a s i c c o n t r o l g r o u p a n da s t h m an o n -c o n t r o l g r o u p a c c o r d i n g t o t h e l u n g f u n c t i o na n da s t h m ac o n t r o l t e s t (A C T )s c o r e s .T h ec h i l d r e n 'ss l e e p d i s o r d e rs c a l ew a ss c o r e da n dt h e i rn i g h t -t i m e s l e e p m o n i t o r i n g w a s p e r f o r m e d .T h e i n t e g r a t e dv i s u a l a n d a u d i t o r y c o n t i n u o u s p e r f o r m a n c e t e s t (I V A -C P T )a n dD a s -N a g l i e r i c o g n i t i v e a s s e s s m e n t s y s t e m (D -N :C A S )w e r e c o m p l e t e d .R e s u l t s T h e r ew e r e s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e s i nt h e i n d i c a t o r s o f S l e e p D i s t u r b a n c e sS c a l ef o rC h i l d r e n (S D S C )t o t a l s c o r e ,d i s o r d e r so f i n i t i a t i n g o r m a i n t a i n i n g s l e e p,s l e e p -w a k e t r a n s i t i o nd i s o r d e r s a n de x c e s s i v e s l e e p s w e a t i n g b e t w e e n t w o g r o u p s (P <0.01).T h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i nt h en i g h ts l e e p m o n i t o r i n gp a r a m e t e r sb e t w e e nt w o g r o u p s (P <0.05).F u l l s c a l er e s p o n s ec o n t r o l q u o t i e n t (F S C Q )a n df u l l s c a l ea t t e n t i o n q u o t i e n t (F S A Q )i na s t h m an o n -c o n t r o l g r o u pde t e c t e db y I V A -C P T w e r e s i g n if i c a n t l y l o w e rt h a nt h o s e i nb a s i cc o n t r o lg r o u p (P <0.01).A m o n g th eD -N :C A S p a r a m e t e r s ,t h e r e w e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n p l a n n i n g a b i l i t y (P L A N ),s i m u l t a n e o u s p r o c e s s i n g a b i l i t y (S I M ),a t t e n t i o na b i l i t y (A T T ),s u c c e s s i v e p r o c e s s i n g a b i l i t y (S U C )a n d f u l l c o g n i t i o ns c o r e (F S )o f c h i l d r e nb e t w e e nt w o g r o u ps (P <0.05).F S C Q a n dF S A Qi n I V A -C P T p a r a m e t e r sa n dP L A N ,S I M ,A T T ,S U Ca n dF S i nD -N :C A S p a r a m e t e r sw e r en e g a t i v e l yc o r r e l a t e dw i t hS D S Ct o t a l s c o r e ,d i s o r de r s of i n i t i a t i ng o rm a i n t a i n i n g s l e e p ,s l e e p -w a k e t r a n s i t i o nd i s o r d e r s a n dA H I i n th e s l e e p p a r a m e t e r s (a l l P <0.05),a n d p o si t i v e l y c o r r e l a t e dw i t h s l e e p e f f i c i e n c y a n d l o w e s t b l o o d o x y g e n v a l u e (a l l P <0.05).C o n c l u s i o n C h i l d r e nw i t ha s t h m a a r e p r o n e t os l e e p s t r u c t u r ed i s o r d e r a n da t t e n t i o nd e f i c i t h y p e r a c t i v i t yd i s o r de r ,w h i c ha r e r e l a t e d t o e a c ho t h e r .K E Y W O R D S :a s t h m a ;s l e e p d i s o r d e r s ;a t t e n t i o nd e f i c i tw i t hh y p e r a c t i v i t y;c h i l d r e n ㊃336㊃‘临床荟萃“ 2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 20,2020,V o l 35,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.哮喘是咳嗽喘息症状以夜间和晨起发作尤为严重的儿童常见慢性呼吸道疾病,规范治疗多数患儿能得以良好控制,而反复持续哮喘的频繁发作和急诊就医将导致生活节律改变㊂优质和充足的睡眠对儿童生长发育至关重要㊂国内外研究表明,睡眠紊乱在哮喘患儿中普遍存在,严重影响患儿生活质量[1-2]㊂注意缺陷多动障碍是以注意力缺陷为特征的活动过度和冲动常伴学习困难和适应不良的一组临床综合征㊂其有较高的睡眠异常发生率,甚至需要睡眠药物治疗[3]㊂本研究通过对哮喘慢性持续期儿童睡眠状况监测以及注意力与行为控制执行力的认知过程检测,探讨睡眠紊乱和注意缺陷多动障碍的特征及关联性㊂1资料与方法1.1病例选择2018年7月至2019年8月在广西壮族自治区人民医院儿科门诊就诊的哮喘慢性持续期患儿35例,其中诊断符合‘儿童支气管哮喘诊断与防治指南“[4],同意进入研究设计流程并签署知情同意书㊂男18例,女17例,年龄(9.6ʃ1.7)岁㊂入组时哮喘患儿已接受规范化治疗7例,未规范化治疗28例,所有患儿均处于哮喘慢性持续期[5]㊂根据肺功能及哮喘控制测试(a s t h m ac o n t r o lt e s t, A C T)评分分基本控制组(n=14,男5例,女9例,年龄(9.90ʃ1.46)岁,体重(28.32ʃ6.08)k g,身高(134.15ʃ7.34)c m和未控制组(n=21,男13例,女8例,年龄(9.50ʃ1.81)岁,体重(29.01ʃ7.86) k g,身高(131.27ʃ10.27)c m两组,两组身高㊁体重及年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)㊂排除严重躯体疾病包括合并慢性心肝肾疾病和肿瘤者㊁神经系统疾病㊁精神发育迟缓等精神疾患者㊂1.2研究方法1.2.1肺功能测定用德国耶格公司J a e g e r M a s t e r S c r e e n肺功能仪对35例哮喘慢性持续期儿童行肺功能检查,观察指标:第1秒用力呼气量(f o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e,F E V1),呼气峰值流量(p e a ke x p i r a t o r y f l o w,P E F),最大呼气中期流量(m a x i m u m m i d-e x p i r a t o r y f l o w,MM E F75/25)㊂F E V1㊁P E F㊁MM E F75/25均依照实际值%预计值判断,F E V1㊁P E Fȡ80%预计值为正常,MM E F75/25ȡ65%预计值为正常[6]㊂1.2.2 A C T评分由专业人员与哮喘儿童和(或)家长对A C T评分表问题逐一问答评分,结果判断[5]:25分为完全控制;20~24分为基本控制;低于20分即未得到控制㊂1.2.3儿童睡眠紊乱量表(S l e e p D i s t u r b a n c e s S c a l e f o rC h i l d r e n,S D S C)采用1人1卷的儿童睡眠紊乱量表[7],由专业指导员现场指导㊂量表26个条目均有5个选项,睡眠异常问题归纳为6种维度睡眠紊乱:(1)入睡或维持睡眠障碍;(2)睡眠呼吸障碍;(3)睡眠唤醒障碍;(4)睡眠-觉醒转换障碍;(5)过度嗜睡障碍;(6)睡眠出汗过多㊂总分为上6因子相加之和,分值越高提示睡眠紊乱情况越严重㊂1.2.4夜间睡眠监测采用北京德海尔医疗技术有限公司的D H R998睡眠呼吸监测系统通过手指佩戴的血氧传感器探头监测6~12小时夜间睡眠过程,包括开始记录时间㊁入睡时间㊁最后睡眠时刻㊁记录结束时间㊁睡眠觉醒次数(次)㊁睡眠呼吸暂停低通气指数(s l e e p a p n e ah y p o p n e a i n d e x,A H I)(次/h)㊁睡眠效率(%)㊁睡眠阻塞型呼吸事件(件)㊁阻塞型呼吸事件的时间(s)㊁心率(次/m i n)㊁睡眠潜伏期(m i n)㊁血氧饱和度(%)等生理参数㊂数据导入计算机分析出睡眠参数指标包括:睡眠效率(%)㊁睡眠潜伏期(m i n)㊁睡眠觉醒次数(次)㊁睡眠中阻塞型呼吸事件(件)㊁A H I(次/h)㊁阻塞型呼吸事件的时间(s)㊁心率(次/m i n)㊁脉率㊁基准血氧值(%)㊁平均血氧值(%)㊁最低血氧值(%)㊁最高血氧值(%)㊁夜间血氧90%以下占比值㊂1.2.5视听整合持续操作测试(i n t e g r a t e dv i s u a la n d a u d i t o r y c o n t i n u o u s p e r f o r m a n c e t e s t,I V A-C P T)受试者接受反复的声音和视觉刺激任务包括对目标或干扰作出反应的500个考验,系统生成结果㊂(1)控制力商数包括:①综合反应控制力商数(f u l l s c a l e r e s p o n s ec o n t r o l q u o t i e n t,F S C Q);②听觉反应控制力商数(a u d i t o r y r e s p o n s e c o n t r o l q u o t i e n t,A R C Q);③视觉反应控制力商数(v i s u a l r e s p o n s e c o n t r o l q u o t i e n t,V R C Q)㊂(2)注意力商数包括:①综合注意力商数(f u l ls c a l ea t t e n t i o n q u o t i e n t,F S A Q);②视觉注意力商数(v i s u a l a t t e n t i o n q u o t i e n t,V A Q);③听觉注意力商数(a u d i t o r y a t t e n t i o n q u o t i e n t,A A Q)以及22个单独商数包括慎商数㊁毅力商数㊁一致性商数㊁警醒商数㊁注意集中商数和速度商数等㊂所有商数均值为100,任一商数均不可<85分,否则视为异常㊂1.2.6戴斯-纳格利尔里的认知评估系统(D a s-N a g l i e r i:C o g n i t i v e A s s e s s m e n t S y s t e m,D-N: C A S)由专职人员用计算机系统完成,包括4个分量表及各分量表又含3种不同测验㊂(1)计划力(p l a n n i n g a b i l i t y,P L A N)包含:①数字匹配;②计划编码;③计划连接㊂(2)注意力(a t t e n t i o na b i l i t y, A T T)包含:①表达性注意;②数字检测;③接受性㊃436㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.注意㊂(3)同时性加工能力(s i m u l t a n e o u s p r o c e s s i n g a b i l i t y,S I M)包含:①矩阵分测验;②言语-空间关系分测验;③图形记忆分测验㊂(4)继时性加工能力(s u c c e s s i v e p r o c e s s i n g a b i l i t y,S U C)包含:①单词系列测验;②句子复述测验;③句子提问测验,最终获得认知水平得分(f u l l c o g n i t i o n s c o r e,F S)㊂1.3统计学方法采用S P S S23.0软件进行统计学分析㊂计量资料以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,采用独立样本t检验,组间资料进行P e a r s o n相关性分析;P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1哮喘患儿睡眠参数比较患儿哮喘基本控制组和哮喘未控制组S D S C总粗分㊁入睡或维持睡眠障碍㊁睡眠-觉醒转换障碍㊁睡眠出汗过多指标,比较两组差异有统计学意义(P<0.01)㊂夜间睡眠呼吸监测指标中睡眠效率(%)㊁睡眠觉醒次数(次)㊁A H I(次/h)㊁阻塞型呼吸事件(件)㊁阻塞型呼吸事件最长时间(s)㊁最快脉率(次/m i n)㊁平均血氧值(%)㊁基准血氧值(%)㊁最高血氧值(%)㊁最低血氧值(%)㊁平均血氧值(%)㊁血氧<90占比值,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1~2㊂2.2哮喘患儿注意缺陷多动障碍参数比较I V A-C P T检测哮喘未控制组F S C Q㊁F S A Q较哮喘基本控制组明显减低(P<0.01)㊂D-N:C A S研究中两组哮喘患儿P L A N㊁S I M㊁A T T㊁S U C㊁F S,比较均有统计学意义(P<0.05)㊂见表3~4㊂2.3哮喘患儿注意缺陷多动障碍参数与睡眠参数相关分析 35例哮喘患儿I V A-C P T中F S C Q㊁F S A Q和D-N:C A S中P L A N㊁S I M㊁A T T㊁S U C㊁F S 指标均与S D S C总粗分㊁入睡或维持障碍㊁睡眠-觉醒转换障碍㊁A H I(次/h)呈负相关,与睡眠效率(%)㊁最低血氧(%)呈正相关(均P<0.05),见表5㊂表1两组睡眠参数比较(x-ʃs,分)睡眠参数哮喘基本控制组(n=14)哮喘未控制组(n=21)t值P值S D S C总粗分44.929ʃ6.94457.667ʃ8.929-4.5000.000入睡或维持睡眠障碍12.929ʃ2.33617.238ʃ3.477-4.0570.000睡眠呼吸障碍5.929ʃ2.1657.238ʃ2.448-1.6220.114睡眠唤醒障碍4.143ʃ1.1674.667ʃ1.111-1.3400.190睡眠-觉醒转换障碍9.071ʃ2.64512.143ʃ2.762-3.2770.002过度嗜睡障碍8.357ʃ2.7639.667ʃ2.689-1.3960.172睡眠出汗过多4.500ʃ1.8296.714ʃ2.171-3.1410.004表2两组夜间睡眠呼吸监测参数比较(x-ʃs)睡眠呼吸参数哮喘基本控制组(n=14)哮喘未控制组(n=21)t值P值睡眠效率(%)67.343ʃ7.73248.229ʃ9.5956.2190.000睡眠潜伏期(m i n)20.571ʃ11.29123.571ʃ10.298-0.8130.422睡眠觉醒次数(次)17.286ʃ3.68822.857ʃ9.784-2.3690.025呼吸阻塞事件(件)22.714ʃ22.15145.238ʃ10.858-4.0120.000 A H I(次/h)5.407ʃ4.71712.124ʃ4.169-4.4320.000阻塞事件最短时间(m i n)10.214ʃ0.42610.000ʃ0.0001.8830.082阻塞事件平均时间(m i n)15.614ʃ1.41015.881ʃ1.808-0.4650.645阻塞事件最长时间(m i n)29.214ʃ7.39234.952ʃ9.129-1.9590.059平均脉率(次/m i n)78.229ʃ9.92082.990ʃ15.250-1.1190.271最慢心率(次/m i n)39.786ʃ11.32241.619ʃ11.124-0.4740.638最快心率(次/m i n)116.714ʃ9.409127.476ʃ11.089-2.9820.005平均脉压差(mmH g)7.914ʃ1.8588.848ʃ2.098-1.3480.187基准血氧(%)97.500ʃ1.35295.895ʃ1.3473.4480.002平均血氧值(%)96.750ʃ1.15295.229ʃ1.2033.7270.001最低血氧(%)89.429ʃ5.52983.524ʃ6.5702.7690.009最高血氧(%)100.00ʃ0.00099.381ʃ0.8653.2810.004血氧90%以下占比(%)0.079ʃ0.2944.157ʃ9.563-1.9530.065㊃536㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.表3两组I V A-C P T检测参数比较(x-ʃs,分)认知参数哮喘基本控制组(n=14)哮喘未控制组(n=21)t值P值F S C Q84.286ʃ19.86366.619ʃ17.9732.7350.010F S A Q88.429ʃ20.69873.048ʃ15.7782.4930.018H Q 103.000ʃ7.686101.190ʃ9.7500.5830.564表4两组D-N:C A S检测参数比较(x-ʃs,分)认知参数哮喘基本控制组(n=14)哮喘未控制组(n=21)t值P值P L A N量表(分)82.286ʃ12.14372.857ʃ7.8182.5720.018 P L A N百分比(%)17.793ʃ15.5775.300ʃ5.6222.8780.011数字匹配(分)8.357ʃ2.7906.762ʃ1.8412.0430.049计划编码(分)6.214ʃ2.0825.524ʃ2.1120.9530.348计划连接(分)7.143ʃ2.7975.095ʃ1.7292.4450.024 S I M量表分(分)124.500ʃ12.660111.143ʃ11.7743.1910.003 S I M百分比(%)89.214ʃ11.51772.424ʃ20.4152.7870.009非言语矩阵(分)12.571ʃ3.83711.619ʃ2.7830.8520.400言语空间关系(分)12.857ʃ2.74211.571ʃ2.9761.2910.206图形记忆(分)15.500ʃ3.10712.714ʃ2.7232.8030.008 A T T量表分(分)84.643ʃ12.11971.810ʃ9.6883.4720.001 A T T百分比(%)24.500ʃ16.80510.386ʃ8.2312.9180.010表达性注意(分)7.214ʃ1.7185.524ʃ1.6622.9090.006数字检测(分)6.929ʃ2.4334.476ʃ1.6923.5250.001接受性注意(分)7.143ʃ2.1794.429ʃ1.6904.1450.000 S U C量表分(分)110.571ʃ8.419101.714ʃ9.3232.8590.007 S U C百分比(%)72.071ʃ16.61153.905ʃ22.2572.6040.014词语序列(分)18.143ʃ1.83415.238ʃ2.9313.6050.001句子复述(分)7.643ʃ1.4997.286ʃ1.7070.6360.529词语复述/句子问题(分)9.429ʃ2.4098.048ʃ2.1091.7930.082 F S量表分(分)101.786ʃ9.23477.429ʃ9.2177.6540.000 F S总体水平占比(%)53.929ʃ20.95613.895ʃ9.5366.7000.000表5急性哮喘发作期的认知指标与睡眠指标相关性分析认知参数统计值S D S C总粗分入睡或维持障碍睡眠呼吸障碍睡眠唤醒障碍睡眠-觉醒转换障碍过度嗜睡障碍睡眠出汗过多睡眠效率(%)睡眠觉醒次数呼吸阻塞事件AH I(次/h)平均血氧值(%)最低血氧值(%)最高血氧值(%)血氧90%以下占比值F S C Q r-0.476-0.476-0.003-0.064-0.446-0.464-0.1690.501-0.226-0.242-0.3520.3970.5500.155-0.225P0.0040.0040.9860.7150.0070.0050.3330.0020.1920.1610.0380.0180.0010.3730.194 F S A Q r-0.477-0.414-0.146-0.104-0.406-0.354-0.2900.472-0.154-0.305-0.4390.3550.4330.297-0.196P0.0040.0130.4010.5500.0150.0370.0910.0040.3760.0750.0080.0370.0090.0840.260 HQ r-0.123-0.2810.1200.128-0.016-0.057-0.1970.3210.126-0.102-0.2730.3580.1100.103-0.245 P0.4800.1030.4920.4640.9260.7450.2580.0600.4700.5620.1120.0340.5300.5550.157 P L A N量表r-0.445-0.426-0.3860.067-0.235-0.182-0.3980.390-0.336-0.331-0.5310.5300.4540.268-0.318 P0.0070.0110.0220.7020.1740.2960.0180.0210.0480.0520.0010.0010.0060.1200.063 S I M量表r-0.444-0.4480.0080.134-0.438-0.349-0.3310.385-0.052-0.292-0.4190.3460.2930.104-0.193 P0.0080.0070.9640.4440.0080.0400.0520.0220.7650.0890.0120.0420.0880.5530.268 A T T量表r-0.343-0.240-0.207-0.033-0.520-0.178-0.0010.438-0.259-0.336-0.4040.3260.4510.350-0.145P0.0440.1650.2340.8490.0010.3060.9940.0090.1320.0480.0160.0560.0070.0390.407 S U C量表r-0.576-0.522-0.245-0.115-0.498-0.378-0.2950.508-0.275-0.276-0.5850.4710.4140.449-0.506 P0.0000.0010.1550.5120.0020.0250.0850.0020.1100.1080.0000.0040.0130.0070.002 F S r-0.667-0.672-0.414-0.203-0.492-0.330-0.3080.687-0.322-0.507-0.7370.6220.4900.490-0.358P0.0000.0000.0130.2420.0030.0530.0720.0000.0590.0020.0000.0000.0030.0030.0353讨论3.1睡眠与疾病睡眠是儿童生长发育过程的重要环节,由觉醒期㊁非快速动眼睡眠期与快动速眼睡眠期组成㊂正常儿童自上床就进入睡眠周期,从快速动眼睡眠期开始经非快速动眼睡眠期再轮回的循环过程㊂不同睡眠期大脑活动性质各具特点,快波睡眠除㊃636㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.眼球快速跳动现象外,有全身肌肉放松㊁脑血流及代谢增加以及梦境出现等利于记忆储存,信息整理和新的学习以及维持组织;慢波睡眠期最特征是生长激素分泌释放增加,促进儿童体格发育,增强体能恢复,加强记忆功能,保证认知的良好发展㊂良好的睡眠是在睡眠-觉醒循环周期中保证快波眼睡眠期的启动发生而后转入慢波睡眠期的产生和维持㊂期间受环境㊁心理因素和机体疾病干扰影响会出现睡眠结构紊乱㊂研究发现学龄期哮喘儿童睡眠质量差和睡眠障碍发生率较高,特别是严重哮喘患者,睡眠质量下降与哮喘控制及生活质量下降相关[8-10]㊂本研究发现哮喘慢性持续期学龄儿童入睡或维持睡眠障碍表现不愿上床㊁在床上难以入睡或入睡时感到焦虑和害怕,每晚醒来超过2次而且醒后难以再入睡;有哮喘儿童入睡时身体不适出现惊跳或反复踢被动作甚至抽动伴梦境和梦话连篇,提示哮喘未良好控制患儿的睡眠潜伏期延迟,较慢进入快速动眼睡眠期,故转入非快速动眼睡眠期困难,难以达深度睡眠期,导致睡眠觉醒次数增多,夜间全程睡眠无法保证,睡眠效率降低㊂在夜间睡眠监测中患儿睡眠呼吸低通气事件出现伴平均血氧值下降㊂已知哮喘基本病理特征是慢性气道炎症,当哮喘患儿治疗方案不依从㊁治疗方法不规律或诱导因素长期存在时,均可导致哮喘控制不佳,进而存在以喘息咳嗽或症状加重为特征的夜间哮喘发作㊂哮喘患者的睡眠障碍可能与气道炎症的昼夜节律变化有关[10],此时睡眠结构紊乱难以避免㊂亦有学者分析尚无法建立哮喘和睡眠呼吸障碍之间的因果关系,未发现任何研究显示哮喘与睡眠呼吸障碍之间存在时间性或方向性[11]㊂而涉及睡眠㊁警觉和记忆等调节的神经递质如5-羟色胺不仅直接通过5-羟色胺能神经元影响睡眠周期,还可能通过支配去甲肾上腺能和胆碱能神经元参与睡眠的调节[12-13],所以,哮喘患儿的睡眠-觉醒脑功能紊乱是哮喘疾病自身或脑内神经递质和内分泌激素调节因素的作用影响有待进一步研究㊂3.2听觉和视觉本组资料通过I V A-C P T检测发现哮喘患儿在执行同一任务时听觉和视觉注意功能损伤,尤其哮喘未控制患儿注意力商数指标异常率明显增高,与我们前期的研究一致[14]㊂在评估控制能力和整体协调能力的综合控制力商数哮喘未良好控制患儿也明显异常,提示哮喘患儿存在注意力缺陷多动障碍和行为多动障碍㊂D-N:C A S注意力量化参数显示哮喘未良好控制患儿注意力的集中㊁选择和维持能力下降,对某关注事件中抑制干扰和控制冲动的能力不足,执行任务中注意力的分配转换和控制及持续保持能力减弱,定向力缺陷;同时认知过程计划和执行能力中哮喘患儿对任务计划形成及当任务要求改变时如何转变计划的能力受限,阅读理解能力下降,产生未经严谨思考的冲动行为事件,任务执行效率随之降低㊂显然哮喘患儿对问题解决方案的决策和选择,实施和对决策执行过程的监控和调整能力损害,进一步导致限定时间内执行任务完成不理想㊂揭示哮喘儿童存在以注意力缺陷为核心损伤的较全面性认知过程损伤㊂有研究证实哮喘患儿容易出现注意力缺陷㊁冲动/多动障碍,行为问题程度随哮喘病情程度加重而严重,尤其注意力缺陷更明显[15]㊂另一组针对哮喘与注意缺陷多动障碍关系追踪研究发现哮喘患儿进入青春早期后多动/冲动和注意力不集中的概率较高,发生风险几乎是无哮喘儿童的2倍,表明哮喘控制效果不理想随时间推移哮喘患儿易共患注意缺陷多动障碍[16],事实上哮喘儿童显著增加发生发育㊁情绪和行为问题,尤其是严重哮喘儿童易出现行为障碍和学习障碍[17]㊂哮喘的严重程度成为对事件处理速度和能力,注意力和学习及记忆等认知缺陷影响的关键因素[18],总之,随发育年龄增长儿童心理情绪活动增加,强调哮喘儿童治疗的重要性和必要性,对减少成年后社会生活能力不足的可能有非常积极意义㊂3.3睡眠状况与情绪和行为睡眠状况与情绪和行为问题的关联研究明确指出学龄前儿童的夜间睡眠时间短及睡眠质量差对其产生负面影响[19],香港地区资料显示儿童睡眠不足时情感成熟度较低㊁语言和认知能力发育较差,而多动症或注意力不集中发生率较高[20]㊂伴随以夜间发作特征疾病的学龄儿童疾病与学习压力双重因素对睡眠与行为的影响无法忽略㊂本资料显示哮喘儿童存在明显睡眠紊乱问题,同时伴注意力缺陷和计划执行力下降㊂注意缺陷多动障碍参数指标均与睡眠觉醒转换障碍呈负相关,与睡眠效率和最低血氧呈正相关㊂揭示随夜间睡眠异常问题的增多和加重,哮喘患儿的注意力,完成任务的计划和执行过程均受影响㊂可能原因之一是哮喘儿童正常睡眠结构和睡眠质量受损呈低效率睡眠,身体疲劳无法完全消除,觉醒后对环境要求和应变能力及应答反应速度减弱,注意力下降,任务的短时记忆产生困难,理解力降低致计划力自然不足,执行功能障碍;其二是疾病和睡眠不良中的低氧状态对发育中儿童脑细胞损伤的可能,促进脑功能紊乱影响睡眠和注意行为的缺陷㊂导致患有注意力缺陷多动障碍的儿童比同龄人表现出更多的睡眠问题㊂多动症多动-冲动症状与更多的夜间醒来和更多的睡眠异常行为有㊃736㊃‘临床荟萃“2020年7月20日第35卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y20,2020,V o l35,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.关[21];可见注意力缺陷多动障碍与睡眠之间的具有系联性㊂但也有学者发现在多动症的亚型/表现之间并没有出现睡眠问题发生率的差异[21]㊂儿童睡眠问题是焦虑严重程度的重要独立预测因子而不是注意力缺陷多动障碍的,睡眠困难与焦虑的关系大于与注意力缺陷多动障碍的关系[22-23]㊂由此注意力缺陷多动障碍综合征与睡眠之间相关性孰因孰果则需要跟踪㊂基于注意力缺陷多动障碍患儿高发的睡眠异常发生率是加重其病情的危险因素[24-25]㊂哮喘与注意力缺陷多动障碍可能是临床的共患疾病,两者互为诱发或协同对睡眠结构产生影响㊂所以,学龄期儿童哮喘㊁睡眠紊乱和注意力缺陷多动障碍存在相关性的提示早期规律有效的抗哮喘治疗是关键要素㊂参考文献:[1] L iL,X u Z,J i n X,e ta l.S l e e p-d i s o r d e r e d b r e a t h i n g a n da s t h m a:e v i d e n c ef r o m al a r g e m u l t i c e n t r i c e p i d e m i o l o g i c a ls t u d y i nC h i n a[J].R e s p i rR e s,2015,16:56.[2] K o n g D L,Q i nZ,S h e n H,e ta l.A s s o c i a t i o no fo b s t r u c t i v es l e e p a p n e aw i t ha s t h m a:A m e t a-a n a l y s i s[J].S c iR e p,2017, 7(1):4088.[3] E f r o nD,L y c e t tK,S c i b e r r a sE.U s eo fs l e e p m e d i c a t i o ni nc h i ld re nw i t hA D H D[J].S l e e p M e d,2014,15(4):472-475.[4]中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J].中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.[5]中华医学会儿科学分会呼吸学组.支气管哮喘诊断标准㊁临床分期和严重程度分级[J].疑难病杂志,2006,5(3):180.[6]张皓,邬宇芬,黄剑峰,等.儿童肺功能检测及评估专家共识[J].临床儿科杂志,2014,32(2):104-114.[7] B r u n iO,O t t a v i a n o S,G u i d e t t i V,e t a l.T h e s l e e p d i s t u r b a n c es c a l e f o rc h i l d r e n(S D S C).C o n s t r u c t i o na n dv a l i d a t i o no fa ni n s t r u m e n tt o e v a l u a t e s l e e p d i s t u r b a n c e si n c h i l d h o o d a n da d o l e s c e n c e[J].JS l e e p R e s,1996,5(4):251-261.[8] F a g n a n oM,B a y e rA L,I s e n s e eC A,e t a l.N o c t u r n a l a s t h m as y m p t o m s a n d p o o r s l e e pq u a l i t y a m o n g u r b a ns c h o o l c h i l d r e nw i t ha s t h m a[J].A c a dP e d i a t r,2011,11(6):493-499. 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