危重症肌病的研究进展

ｍｕｓｃｌｅ
ａｃｔｉｏｎ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＣＡＭＰ）波幅异
ｎｅｒｖｅ
常减低并时程延长，而感觉神经动作电位（ｓｅｎｓｏｒｙ
ａｃｔｉｏｎ
等㈦。
六、治疗及预后 目前ＣＩＭ尚无特效的治疗方法。及时识别并尽量控制 该病的危险因素，是预防ＣＩＭ发生发展的最有效措施。首 先要积极治疗脓毒症等原发病，并加强支持疗法，包括营养 支持、抗氧化应激及免疫球蛋白的应用等以预防ＭＯＤＳ的发 生。其次，要争取尽早撤除呼吸机，并早期加强康复锻炼（包
ｏｒｇａｎ
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）的患者中，ＣＩＭ的发生率可高达１００％－５ Ｊ。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．３３．０２２
浆网钙离子的释放增加，导致钙离子依赖钙蛋白酶活性增 强，首先裂解少量肌肉收缩关键蛋白，然后激活泛素一蛋白酶 体降解通路，进而导致大部分肌原纤维蛋白的降解¨“。但
因此认为泛素．蛋白酶体通路的激活，导致膈肌纤维肌小节 收缩蛋白表达下降及相应横桥数目的减少，从而促使机械通 气诱发膈肌无力的发生。也有研究持不同观点，认为细胞凋 亡关键蛋白酶ｃａｓｐａｓｅ一３能够通过降解钙蛋白酶抑制剂 ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ而激活钙蛋白酶，进而在机械通气诱发的膈肌无 力中起关键作用¨…。由于ｃａｓｐａｓｅ．３和钙蛋白酶之间的相 互作用，理论上抑制上述任何一种蛋白酶均能够保护膈肌在 机械通气过程中所造成的损伤¨“。 肌肉线粒体的功能障碍同样参与ＣＩＭ的发生。研究发 现，在严重脓毒症患者中常伴随肌肉线粒体的能量代谢障 碍，其具体机制包括：细菌毒素直接损伤线粒体或通过ＮＯ 及其他活性氧抑制电子转运酶复合体等¨８｜。一项最新研究 发现¨…，在ＩＣＵ大鼠模型中线粒体动态（包括线粒体融合和 分裂）以及线粒体自噬相关的一些基因均在转录水平上有 明显改变。而采取相应措施以维持线粒体动态平衡，促使线 粒体再生以提供新的有功能的线粒体，同时促进坏变线粒体 的清除，将有利于恢复肌细胞的氧化代谢旧ｏ。 三、临床和电生理特征 ＣＩＭ的主要临床特征为ＩＣＵ危重症患者在原发病治疗 过程中出现四肢及躯干骨骼肌的急性受累，表现为四肢对称 性肌无力，同时累及近端和远端，呈弛缓性瘫痪，因此早期常 称之为急性四肢瘫性肌病Ｈ Ｊ，可伴有显著的肌萎缩。肌无力 常累及呼吸肌，造成ＩＣＵ患者撤机困难，为ＣＩＭ最常见的临 床表现，也是早期所注意的一个征象，但头面部肌肉及ＨＩ／；，Ｉ－ 肌一般不受累。１…。在意识清醒的患者中，手工或应用测力 计检查肌力，能够发现显著的肌无力，但轻度的肌无力常难 以检测。呼吸肌肌力可通过最大呼气压、最大吸气压及潮气 量来评估。如果患者能够配合，在ＣＩＭ患者中进行感觉系 统检查通常无异常发现。 ＣＩＭ电生理特征表现为：（１）神经传导速度：复合肌肉 动作电位（ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｂｌｏｃｋｉｎｇ
（ｃｒｉｔｉｃａｌ
ｉｌｌｎｅｓｓ
ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＰ），但两者亦可同时存在，
ｉｌｌｎｅｓｓ
ａｇｅｎｔｓ，ＮＭＢＡｓ）、机械通气、制

称之为危重症多发性神经肌肉病（ｃｒｉｔｉｃａｌ
动等治疗措施，又可细分为两大类：即药物相关危险因素及 非药物相关危险因素。（１）药物相关危险因素：长期大剂量 应用皮质类固醇激素能够诱导肌肉的分解代谢并抑制其合 成代谢，从而导致粗肌丝的缺失以及类固醇相关肌病的发 生ｏ“。竞争性非去极化型ＮＭＢＡｓ能够阻断神经肌肉接头 处的突触传递，致使肌肉与其支配神经的联系中断，进而阻 断神经调节蛋白对于肌细胞的营养作用，而且ＮＭＢＡｓ也会 降低运动终板钠离子通道的活性从而降低肌细胞膜兴奋性， 从而产生肌松作用‘８ Ｊ。通常ＮＭＢＡｓ所致肌无力的时效维 持在数小时内，如果出现持续数天的肌无力则应该考虑是否 合并有ＣＩＭ和（或）ＣＩＰ的可能坤ｏ。（２）非药物相关危险因 素：制动或活动受限所致废用性肌萎缩和肌力的下降在危重 症患者中最为常见，严重时患者可丧失一半以上的肌容积， 从而导致严重的肢体功能残障。９ Ｊ。在机械通气的过程中，由 于膈肌主动做功减少，类似膈肌的制动或活动受限，亦可造 成膈肌的废用性萎缩和无力。１ ０‘“ｏ。另外，过度镇静也是造 成ＩＣＵ患者活动受限的主要因素，并降低肌肉的兴奋性‘１“。 在上述两大类危险因素中，其中脓毒症、ＳＩＲＳ以及 ＭＯＤＳ等严重基础疾病以及机械通气的应用被证实为ＣＩＭ 的独立危险因素‘２ ｏ。 二、病理生理与发病机制 目前ＣＩＭ病理生理机制尚不明确。通常认为，脓毒症、 ＭＯＤＳ、药物（大剂量皮质类固醇及神经肌肉阻断剂）的应 用、高血糖以及肢体（膈肌）的活动受限等因素通过多种相 互关联的病理生理过程共同作用最终造成肌肉蛋白质分解 代谢增强及其合成减少为ＣＩＭ发生的主要原因￣９ Ｊ。 在脓毒症及ＭＯＤＳ等危重症疾病中，已经明确促炎症因 子的表达显著上调，而促炎症细胞因子，包括ＴＮＦ．ａ、ＩＦＮ．１ 和ＩＬ一１已被证实能够通过激活钙蛋白酶和泛素．蛋白酶体系 统两种途径促进肌肉蛋白的分解¨…。但目前这两种途径的 先后激活顺序尚不清楚。有研究认为，在ＣＩＭ中首先是肌
５。
时程以及多相运动单位电位。（３）肌膜兴奋性的减低为ＣＩＭ 另一个重要的电生理特征。在此种情况下，直接刺激肌肉结 合常规神经传导速度研究能够应用于意识不清醒等无法配 合的患者中。在ＣＩＭ中，直接刺激肌肉或常规表面电极刺 激运动神经所获得ＣＭＡＰ波幅通常减低或消失，而在ＣＩＰ 中，常规表面电极刺激周围运动神经所致ＣＭＡＰ波幅减低或 消失，但直接刺激肌肉所致ＣＭＡＰ则正常‘２２１。有研究认为： 如果通过常规刺激神经与直接肌肉刺激所得ＣＭＡＰ波幅之 比＜０．５，且直接刺激肌肉所致ＣＭＡＰ波幅＜３ ｍｖ，则可以认 定存在肌膜兴奋性减低，支持ＣＩＭ的诊断‘２２１。 四、肌肉组织病理特征 鉴于患者原发病的不同以及在病程的不同阶段，ＣＩＭ患 者肌肉损害程度亦不相同。常规肌活检病理上，轻型ＣＩＭ 可仅表现为非特异性的选择性Ⅱ型纤维萎缩，而ＣＫ水平多 正常或轻度升高，严重者可表现为弥漫性肌纤维坏死，呈急 性横纹肌溶解样改变，伴ＣＫ水平显著升高、肌红蛋白尿和 或肾功能衰竭旧Ｊ。电镜下则表现为较为特征性的选择性粗 肌丝（肌球蛋白）缺失，而ｚ线及细肌丝（肌动蛋白）相对完 整‘２ Ｊ。但需强调的是，电镜结果常耗时较长且存在取材局限 性所致假阴性及假阳性等可能。 五、诊断与鉴别诊断 ２０１１年Ｌａｔｒｏｎｉｃｏ及Ｂｏｌｔｏｎ旧１提出ＣＩＭ诊断标准如下： （１）存在原发危重病（包括脓毒症、ＭＯＤＳ等）；（２）病程中出 现急性四肢无力和（或）呼吸机撤机困难；（３）在两条或两条 以上运动神经中，ＣＭＡＰ波幅低于正常下限的８０％，且无传 导阻滞；（４）感觉神经动作电位波幅高于正常下限的８０％； （５）在意识清醒且能够配合的患者中，ＥＭＧ示短时程、低波 幅多相运动单位电位，伴或不伴纤颤电位；在昏迷等不配合 患者中，ＣＭＡＰ时程延长或直接刺激肌肉肌膜的兴奋性减 低；（６）重频刺激无递减反应；（７）肌肉病理示选择性Ⅱ型纤 维萎缩、粗肌丝缺失或不同程度的肌纤维坏死等特征。该标 准认为：肯定ＣＩＭ诊断需满足上述７条诊断标准，而可能 ＣＩＭ诊断需满足第１条及第３～６条诊断标准。如果患者仅 满足第１和第２条诊断标准，则可以诊断ＩＣＵＡＷ。 鉴于该病的多种病因及危重症病程中的多重影响因素， ＣＩＭ的确诊比较困难，因此其诊断在一定程度上为排除性诊 断，并需要动态观察和综合性分析。首先需要排除其他原因 所致肌无力，如应与ＣＩＰ相鉴别，两者在临床上均可表现为 四肢及呼吸肌无力，而肌电图则常能够鉴别两者。另外，尚 需与ＩＣＵＡＷ的其他病因相鉴别，包括吉兰．巴雷综合征、重 症肌无力、Ｌａｍｂｅｒｔ—Ｅａｔｏｎ综合征、肌萎缩侧索硬化、颈髓病变
作者单位：２５００１２济南，山东大学齐鲁医院神经内科 通信作者：焉传祝，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｕａｎｚｈｕｙａｎ＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
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也有研究持相反的观点，认为泛素一蛋白酶体通路的激活为 ＣＩＭ中肌原纤维降解的始动途径¨“。 肢体的制动或活动受限在数天内即可导致骨骼肌容积 的减少以及肌力的下降’９ ｏ，而在机械通气过程中，膈肌的活 动受限和镇静剂的应用则促进了膈肌无力的发生。在机械 通气大鼠模型中，研究发现肌肉特异性环指蛋白１（ＭｕＲＦ一 １）和肌肉萎缩盒Ｆ蛋白（ＭＡＦｂｘ）的表达显著增加¨“。作为 骨骼肌特异性Ｅ３连接酶，ＭｕＲＦｌ和ＭＡＦｂｘ负责将泛素准确 连接到被降解靶蛋白上¨…。而ＭｕＲＦ一１基因敲除小鼠则能 够免于机械通气所致膈肌萎缩和无力０１５］。Ｈｏｏｉｊｍａｎ等‘１
（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ ｍｙｏｐａｔｈｙ，ＣＩＭ）和危重症多发性周围神经病
系统，则称为脓毒症脑病（ｓｅｐｔｉｃ ｅｎｃｈｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ），如累及肌 肉和周围神经，则为ＣＩＭ和ＣＩＰ。另外，前瞻性研究尚发现 高血糖与ＣＩＭ的发生亦明显相关，而且强化胰岛素治疗可 降低ＣＩＭ／ＣＩＰ发生率，减少呼吸机应用及ＩＣＵ的住院天 数‘引。 ２．临床诊疗相关危险因素：主要包括激素、神经肌肉阻 滞剂（ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ
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．综述．
危重症肌病的研究进展
戴廷军焉传祝
近年来，随着重症监护病房（ＩＣＵ）医疗技术的提升，越 来越多的危重症患者得以幸存，但许多患者出院后常伴有长 达数月至数年的肌无力。这种危重症患者在ＩＣＵ住院期间 获得的肌无力被称之为ＩＣＵ获得性肌无力（ＩＣＵ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｗｅａｋｎｅｓｓ，ＩＣＵＡＷ），其中最常见的病因为危重症肌病
（ａｃｕｔｅ ｑｕａｄｒｉｐｌｅｇｉｃ ｍｙｏｐａｔｈｙ）、急性坏死性肌病、粗肌丝肌病
以及急性类固醇肌病等旧…，目前ＣＩＭ这一术语被普遍所 接受。 然而，目前临床医师对ＣＩＭ的认识程度尚不够，以致其 诊断常常被忽视或低估，这其中固然有其原发病以及并发症 的影响，另外尚包括危重症患者的病情常常不允许做仔细的 检查，因此经常导致ＣＩＭ诊断的遗漏或延误。 故此，本文综述了近年来ＣＩＭ临床研究方面的进展，包 括发病率及危险因素、病理生理机制、临床、电生理及病理学 特征等，以期提高临床医师对ＣＩＭ患者的诊治水平。 一、发病率及危险因素 由于目标人群、诊断标准以及评价时机等因素的不同， 目前ＣＩＭ的发病率尚不明确，各文献报道不一，从３３％一 １００％不等旧’“。如仅纳入ＩＣＵ危重症人群，ＣＩＭ单独或伴 发ＣＩＰ的发病率在３３％～５０％之间忙Ｊ，而在脓毒症伴休克、 脓毒症伴多器官功能障碍（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＣＩＭ的危险因素可粗分为以下两大类： １．基础疾病相关危险因素：主要包括脓毒症、全身炎症 反应综合征、ＭＯＤＳ等严重基础疾病¨Ｊ。以脓毒症为例，体 内炎性因子被激活后，脑、心、。肾、肝、肺等多个器官，包括周 围神经及肌肉组织，均有不同程度的受累，如累及中枢神经