脓毒症患者的免疫状况 我们如何评估

脓毒症患者免疫功能评估及其临床意义姚咏明[作者单位] 100048 北京，解放军总医院第一附属医院创伤研究中心严重脓毒症的发生机制涉及炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列基本问题，并与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。

其中对于失控性炎症反应的作用和意义了解较多，但长期以来对于严重创伤等应激打击造成机体免疫功能紊乱的确切机制及其在感染并发症中的作用认识不足，临床上缺乏切实有效的免疫状态监测手段和免疫调理措施。

新近研究显示，机体天然防御反应在脓毒症的病理生理过程中发挥重要作用。

当病原微生物入侵时，天然免疫系统首先感知到，并动员相应的细胞及介质，防止其进一步入侵直至将其清除。

同时可能导致局部的炎症反应，激活特异性免疫反应。

天然免疫反应可有效清除各种微生物侵入，如细菌、酵母、真菌、病毒及原虫等。

因为病原微生物具有一些共同的抗原，可被天然免疫系统识别。

这些抗原分子主要来自于病原微生物的细胞壁成分、鞭毛、核糖核酸等，即病原体相关模式分子（PAMP）。

天然免疫系统在全身和组织局部均可发挥作用。

存在于循环中的PAMP可被血中巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞及中性粒细胞识别，这些炎性细胞再进一步激活细胞内的炎症信号通路，释放多种炎性细胞因子。

天然免疫系统还存在于与外界直接接触的上皮细胞，这些系统可根据不同的入侵微生物作出相应的反应。

天然免疫系统是机体防御系统的重要组成部分，它可进一步激活特异性免疫反应，引起炎症、过敏或一些急性期反应等。

获得性免疫系统又称为特异性免疫系统，该系统的组成包括经典的抗体、淋巴细胞和免疫器官，其主要特点为对外来抗原具有特异性识别、免疫记忆和清除的生物学功能。

其中，免疫器官分为中枢与外周两大部分，骨髓、腔上囊（禽类）及胸腺属于中枢免疫器官，淋巴结、脾脏及粘膜相关淋巴组织属于外周免疫器官。

淋巴细胞系统主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞等。

研究表明，免疫功能紊乱是脓毒症的重要特征，其中抗原特异性T、B淋巴细胞的清除或失活在其中起着重要作用。

脓毒症诊断标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：脓毒症是一种严重的感染性疾病，通常由细菌、真菌或其他病原体引起。

脓毒症的临床表现多样，如高热、心率加快、呼吸急促、低血压等，容易被误诊或延误治疗。

准确诊断脓毒症至关重要。

本文将介绍脓毒症的诊断标准及其临床应用。

一、SIRS标准SIRS（全身炎症反应综合征）是脓毒症的早期表现，通常表现为体温升高或降低、心率加快、呼吸急促、白细胞计数异常等。

根据美国感染病学会（IDSA）的建议，SIRS标准包括以下四个项目：1. 体温异常：体温＞38摄氏度或＜36摄氏度；2. 心率异常：心率＞90次/分；3. 呼吸异常：呼吸频率＞20次/分或动脉二氧化碳分压＜32mmHg；4. 白细胞计数异常：白细胞计数＞12×10^9/L或＜4×10^9/L，或中性粒细胞比例＞10%。

满足以上四项中的两项以上即可认为患者存在SIRS，提示有可能发展为脓毒症。

但SIRS并不特异，不能确诊脓毒症，需要进一步评估。

二、SOFA评分SOFA评分（多器官功能评估）是评估脓毒症严重程度和预后的重要指标。

SOFA评分包括呼吸系统、循环系统、肝脏、凝血、肾脏等五个方面的评分，总分为0-24分。

患者每项指标异常一分，评分越高表示病情越严重。

根据IDSA的建议，SOFA评分≥2分可诊断为脓毒症。

SOFA评分既包括了全身炎症反应，又反映了多器官功能障碍，对于脓毒症的诊断有更高的准确性和可靠性。

三、血培养及其他实验室检查脓毒症的诊断还需依靠血培养和其他实验室检查。

通过血培养可以确定感染的致病菌种，指导抗菌治疗的选择。

其他实验室检查如C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎症标志物也有助于脓毒症的诊断。

血培养的时效性和准确性对于脓毒症的诊断和治疗非常重要。

建议在患者出现SIRS标准后尽快进行血培养，及时获得结果，并根据细菌耐药情况选择适当的抗菌药物。

四、影像学检查除了临床表现和实验室检查外，影像学检查也有助于脓毒症的诊断。

长期以来，由于临床医师对于烧〔创〕伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识缺乏，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。

新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反响和多器官损害的结局。

1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测严重烧〔创〕伤、外科大手术后随着炎症反响的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反响调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。

在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。

1.1 中性粒细胞中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。

严重脓毒病症态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌去除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的开展。

中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反响。

这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。

新近的研究结果显示：中性粒细胞可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在局部严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。

因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反响细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的开展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。

1.2 巨噬细胞巨噬细胞作为机体免疫反响中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。

在脓毒症的发生与开展过程中，除存在T 淋巴细胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。

评价脓毒症免疫抑制生物标志物的4个标准免疫抑制是造成脓毒症患者不良预后的关键环节。

免疫状态评估是识别免疫抑制患者和明确免疫治疗时机的先决条件。

探索脓毒症免疫状态评估的生物标志物成为目前的研究热点。

然而，近年来大量生物标志物的出现却给临床医生造成选择的困扰。

脓毒症免疫抑制理想生物标志物有4个标准。

脓毒症是感染导致宿主反应失调引起危及生命的器官功能障碍，具有高发生率、高病死率和高花费特点，为全球医疗负担造成巨大挑战。

近年来，宿主免疫反应失调是脓毒症病理生理机制的核心，免疫抑制已经成为制约脓毒症患者不良结局的重要危险因素。

尽管目前多种生物标志物被用于脓毒症免疫状态的评估，但是缺乏明确诊断免疫抑制的生物标志物。

一、理想生物标志物需要具备的4个标准生物标志物是指可以反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的客观测量或评价指标。

生物标志物多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变。

疾病常有多种可以用于诊断疾病或者评估疾病状态的生物标志物，如何从众多指标中选择出最合适的指标，在疾病监测和治疗中就显得极其重要。

理想的生物标志物需要具备以下4个标准：（1）用作诊断指标，即用于识别患者；（2）用作疾病分期或分级的指标；（3）用作疾病预后的指标；（4）用作预测或者监测治疗干预的临床反应指标。

二、评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的4个标准临床及临床前研究发现众多可用于监测脓毒症免疫抑制的生物标志物，近年来，我们团队联合国内外专家对脓毒症免疫监测指标进行了多次探讨，形成了国际首部脓毒症免疫监测和治疗相关的专家共识。

该共识中，单核细胞人白细胞抗原-DR和淋巴细胞数目被认为是目前脓毒症免疫监测的理想标志物。

接下来，我们将利用上述2种标志物来介绍评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的“4个标准”。

（一）可以识别脓毒症免疫抑制患者mHLA-DR是评估脓毒症患者免疫状态的最佳指标之一。

目前，通过标准化的流式细胞仪检测可以实现快速检测及在不同实验室推广。

最新：国际脓毒症诊疗指南脓毒症是一种威胁生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。

脓毒症和脓毒性休克是主要的卫生保健问题，每年影响全球数百万人，其中三分之一到六分之一的人死亡。

在脓毒症发生后的最初几个小时内进行早期识别和适当管理可改善预后。

本文件中的建议旨在为临床医生在医院环境中护理患有脓毒症或脓毒症休克的成年患者提供指导。

这些指南中的建议不能取代临床医生在呈现独特患者临床变量时的决策能力。

这些准则旨在反映最佳做法。

1 .对于医院和卫生系统，我们建议使用脓毒症绩效改进计划，包括对急性病、高危患者的脓毒症筛查和标准治疗操作程序。

从最佳实践声明中改变了强、中等质量的证据（用于筛查）强有力、质量极低的证据（用于标准操作程序）〃我们建议医院和医院系统针对脓毒症制定绩效改进计划，包括对急性病、高危患者进行脓毒症筛查。

〃2 .与SIRS、NEWS或MEWS相比，我们建议不要使用qSOFA作为脓毒症或脓毒症休克的单一筛查工具。

强有力、中等质量的新证据3 .对于怀疑有脓毒症的成年人，我们建议测量血乳酸。

证据薄弱，质量低下初期复苏4 .脓毒症和脓毒性休克属于医疗紧急情况,我们建议立即开始治疗和复苏。

最佳实践声明5 .对于脓毒症引起的低灌注或脓毒症休克患者，我们建议3小时内予以至少30m1∕kg的晶体液复苏。

弱、低质量证据从强、低质量证据降级〃我们建议在脓毒症引起的低灌注的初始复苏中，至少在前3小时内给予30m1∕kgIV晶体液〃6 .对于脓毒症或脓毒性休克的成年人，我们建议使用动态措施指导液体复苏，过度体检，或仅使用静态参数。

证据薄弱，质量极低7 .对于脓毒症或脓毒性休克的成人，我们建议在乳酸水平升高的患者中指导复苏以降低血清乳酸，而不是不使用血清乳酸。

证据薄弱，质量低下8 .对于感染性休克的成年人，我们建议使用毛细血管再灌注时间来指导复苏，作为其他灌注措施的辅助手段。

新证据弱、质量低平均动脉压9 .对于使用升压药的成人感染性休克，我们建议初始目标平均动脉压(MAP)为65mmHg高于更高的MAP目标。

脓毒症治愈标准
脓毒症是一种严重的全身感染，常常危及生命。

在脓毒症的治疗过程中，确定治愈标准是非常重要的。

以下是脓毒症治愈标准的主要内容：
1.生理指标正常
患者的体温、血压、心率等生理指标应保持正常。

这些指标恢复正常表明患者的身体状况稳定，没有出现持续的炎症或感染。

2.病毒抗体血清学检查阴性
通过宠物斑疹病毒（FPV）抗体血清学检测，若结果为阴性，则表示病人没有感染FPV，其脓毒血症已经得到控制。

这项检查的阴性结果说明患者体内没有病毒复制，即病毒已经被清除。

3.血液检查恢复正常
血液检查中，白细胞总数及其各种细胞比例、血小板数量、脓毒血症生化指标（如抗原、对照物等）应恢复正常。

这些指标的恢复正常表明患者的免疫系统功能已经恢复，身体对感染的抵抗能力已经恢复正常。

总结：
脓毒症治愈标准包括生理指标正常、病毒抗体血清学检查阴性和血液检查恢复正常。

这些标准是评估患者是否已经彻底治愈脓毒症的重要指标。

当这些标准全部满足时，可以认为患者已经成功地战胜了脓毒症。

脓毒症的器官交互和功能障碍背景什么是生命？我们可以把生命定义为任何具有组织、新陈代谢、生长、繁殖、环境适应和对刺激做出反应能力的实体。

生物系统在面对外部变化时保持内部平衡的能力被定义为稳态。

在复杂的生物体中，维持平衡需要通过器官间的交流来调节和同步不同器官和系统的多种功能。

器官串扰是不同器官之间错综复杂的远距离通信网络，由细胞通路、溶质、神经激素作用和细胞外囊泡(EVs) 促进。

脓毒症是一种不受控制的感染免疫反应，会导致器官功能障碍。

脓毒性休克是脓毒症的一种严重形式，伴有明显的循环、细胞和代谢功能障碍。

脓毒性休克是重症监护病房（ICU）的常见病，器官功能衰竭可能发展为多器官功能障碍综合征（MODS）并导致死亡。

一项研究报告称，重症监护室中败血症的发生率从13.6% 到39.3% 不等，重症监护室和医院的死亡率分别为25.8% 和35.3%。

脓毒症相关器官功能障碍涉及器官串联的破坏，但这一过程的内在机制尚未完全阐明。

有必要制定一个涉及所有器官之间同步交流机制的综合框架，以创建一个更精确的模型来预测脓毒症患者的器官功能障碍。

脓毒症中的炎症反应和代谢重编程脓毒症的炎症反应始于损伤和损害，通过多种机制促进先天性免疫系统中的炎性体活化。

这导致强烈的促炎反应，释放白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ干扰素（IFN-γ），并激活凝血系统。

这种免疫系统的激活需要进行代谢重编程，将代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解表型作为主要的能量产生途径。

这导致能量使用减少，可能影响器官细胞功能，可能导致器官衰竭并破坏器官串联 . 从糖酵解转向氧合OS对恢复器官的正常功能至关重要。

适应性免疫和反调节机制控制着炎症反应的强度和持续时间。

皮质醇参与调节炎症亢进与免疫抑制之间的平衡，由于病情严重，细胞皮质类固醇活性不足的患者会出现危重病相关皮质类固醇不足（CIRCI）。

一项荟萃分析表明，皮质类固醇可降低脓毒症和脓毒性休克的死亡率。

脓毒症的免疫监测和免疫治疗脓毒症是病原体和宿主免疫系统之间的一场死亡竞赛[1]。

尽管在早期识别、预防和治疗方面已经取得了巨大进展，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。

2017年，全球有4 890万例患者发生脓毒症，其中有1 100万例与脓毒症相关的死亡，占当年死亡人数的19.7%[2]。

动物实验和临床研究表明，脓毒症不仅会引起过度炎症，还会同时导致免疫系统功能障碍和抗菌免疫力受损。

因此，免疫治疗是提高宿主感染抵抗力最有希望的潜在方法。

本文主要聚焦脓毒症免疫紊乱的主要机制、免疫监测的手段，以及新型免疫诊疗进展。

一、脓毒症免疫紊乱机制脓毒症除早期对感染产生炎症反应或部分发生过度炎症反应外，代偿性抗炎反应引起的严重免疫抑制是脓毒症死亡的主要原因，而宿主的免疫失调是脓毒症发病以及进展的关键机制[3]。

脓毒症早期促炎反应的特点是激活多个复杂的分子和细胞过程，进一步促进炎症反应，引发"细胞因子风暴"，共同导致微循环和大循环失调，包括毛细血管渗漏、组织水肿、血管扩张和凝血功能障碍等，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。

过度炎症仅仅是脓毒症的开始，一旦免疫紊乱得不到及时稳定，后续将发生严重的免疫麻痹状态。

脓毒症免疫抑制期间发生淋巴细胞消耗和衰竭、抗炎免疫细胞扩增、人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD1/PD-L1)表达异常以及代谢和表观遗传学改变，这些机制共同作用形成了复杂的免疫抑制环境，从而导致继发感染甚至死亡风险的增加。

二、脓毒症免疫抑制识别监测脓毒症常用的生物标志物为降钙素原、C反应蛋白和白细胞。

然而，这些标记物的主要缺陷是特异性不高，既不能反映宿主对感染反应的严重程度，也不能帮助识别参与免疫失调的细胞或组织。

在脓毒症状态下，先天免疫细胞通过介导病原体清除，有助于激活和调节适应性免疫反应。

因此，中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC和NK细胞等数量和功能状态的改变以及细胞亚群间的不平衡是监测脓毒症先天性免疫应答的关键指标，而T细胞和B细胞是获得性免疫系统功能障碍的主要监测对象。

重视对脓毒症免疫状态的监测与评估脓毒症是一种失控的、持久性炎症反应，是由感染因素诱发的全身性炎性反应综合征(SIRS)。

基于这种认识，人们应用大量抗炎措施治疗脓毒症，虽然在动物实验中取得了一定的疗效，但是临床应用并没有收到明显的效果。

失败的原因是多方面的，但主要原因是动物模型并不能完全反映临床病情改变，人们对于机体复杂的炎症与免疫反应本质认识不足。

近年来，脓毒症免疫障碍机制的研究日益受到关注，其状态与脓毒症的发展及转归息息相关。

在脓毒症的发生与发展过程中，机体的免疫状态并不是一成不变的。

在受到严重创伤打击后，机体可能开始处于一种免疫激活状态，而随着病情的进一步发展，可能进入免疫抑制状态，也可能自始至终机体就处于免疫紊乱状态。

因此，阐明引起脓毒症免疫功能障碍的发病机制，进而明确机体所处的免疫状态，可能为脓毒症的早期诊断和合理防治提供新思路。

1 免疫状态监测的重要性感染依然是创伤、烧伤、大手术后常见并发症，在1CU中大部分急危重症患者发生感染与继发性免疫缺陷密切相关。

事实上，感染进一步发展可导致脓毒症甚至脓毒性休克，使患者的死亡率明显增加。

正常情况下，机体免疫系统保持着高效和平衡，但是在发生严重脓毒症或脓毒性休克时，必然出现免疫功能严重紊乱。

严重创伤、大手术或心肌梗死等可导致暂时性器官功能障碍甚至衰竭。

但在很多情况下，由于监护仪器可动态监测多项重要生命器官的功能改变，故多数患者经过积极处理得以生存。

在发生严重的器官功能障碍或衰竭时，我们有多种方案可支持、纠正或替代这些失常的功能。

然而，尽管免疫功能紊乱在脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)损害中占有重要的地位，但其作用在很长一段时间内却被忽视。

与其他器官衰竭一样，尤其是脓毒症时出现免疫功能紊乱对于ICU患者的生存产生极其有害的影响。

如严重创伤等多种急危重症那样，导管监测或气管插管也可使患者天然屏障遭受破坏，进而明显增加了侵入性感染的可能性。

此外，应激、炎症、病原体和年龄等因素同样也可以抑制天然及继发性免疫反应，因此应提前预防此类感染的发生。