医学课件--药物基因组学

03
对可能出现不良反应的患者进行监测和干预，减轻 不良反应的严重程度。
新药研发与筛选
利用药物基因组学研究药物的靶标和 作用机制，加速新药的研发进程。
结合基因组学和蛋白质组学等技术， 发现新的药物靶点和创新的治疗策略 。
通过基因检测评估新药在不同个体内 的疗效和安全性，为临床试验提供依 据。
04 药物基因组学研究方法与 技术
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶是人体内催化药物代谢反 应的一类酶，其基因多态性可影响酶 的活性，进而影响药物代谢过程。
常见的药物代谢酶基因多态性包括细 胞色素P450酶系（CYP450）基因多 态性等。
药物转运蛋白基因多态性
药物转运蛋白是人体内负责药物转运 的一类蛋白质，其基因多态性可影响 蛋白功能，进而影响药物的分布和转 运。
转化医学
将药物基因组学的研究成果转化为临床实践 ，需要加强基础研究与临床应用的衔接，促
进转化医学的发展。
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药物基因组学
目 录
• 药物基因组学概述 • 药物基因组学基础知识 • 药物基因组学在临床上的应用 • 药物基因组学研究方法与技术 • 药物基因组学面临的挑战与展望
01 药物基因组学概述
定义与特点
定义
药物基因组学是一门研究药物与基因相互作用关系的学科，旨在预测和优化药物治疗效果，降低不良反应风险。
药物代谢
药物进入人体后，经过一系列代谢过 程才能发挥药效。这些代谢过程由特 定的酶催化，而这些酶往往由特定基 因编码。
基因多态性与药物反应
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基因多态性是指基因序列中存在 多种等位基因的现象，这些等位 基因可能导致个体间药物反应的 差异。

二、单核苷酸多态性与单体型
人类基因组计划揭示了个体之间DNA序列约有 0.1%的差异，这些差异是导致药物个体差异的 遗传基础。
单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单 个核苷酸的变异【转换(transition)或颠换 (transversion)】所引起的DNA序列多态性。它 是人类可遗传的变异中最常见的一种。
巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人 可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至 引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况， 对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。过 敏反应和特异质反应即是个体差异的表现。
（二）遗传药理学与药物基因组学
50年代以后，遗传因素对药物应答的影 响日益受到重视，诞生了遗传药理学。 既研究个体遗传差异与药物应答的关系。
特异质反应：红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢 酶缺乏是一种遗传性生物化学缺陷，这 种病人服用有氧化作用的药物如磺胺等 就可能引起溶血。
药物应答的个体差异
药物应答的个体差异：不同个体对同一 药物同一剂量的反应存在量和质的差别。
影响药物效应差异的因素
典例
男性病人用水杨酸钠（止痛药和风湿药）治疗， 引起不良反应的剂量在不同个体中相差可达10 倍。
电影《我不是药神》。
药物基因组学：研究基因本身及其突变 体与药物效应相互关系的一门科学。
目的：个体化医疗和精准医疗。
（一）药物效应的个体多样性
药物不良反应（adverse drug reactions,ADR）:指正常治疗药物用量和正常 用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应 （包括副作用、毒性反应、过敏反应等）。不 包括过量用药及用药不当引起的反应。
慢性粒细胞白血病：9号染色体与22号染色体之间发 生易位。95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有 BCR-ABL的产生。

ppt课件
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实验室和（或）公司 1. Aeiveos Sciences Group (Seattle, WA) 2. Avitech Diagostics (Malvern, PA) 。 3. Eurona Medical, AB (Upsala 瑞典) 4. Gemini Research, Ltd (Cambridge, 英国) 5. Genaissance Pharaceeuticals, Inc
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CYP2C19基因多态性影响临床疗效的另一 实例是质子泵抑制剂。 奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵 抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢， 主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4 代谢。 CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制 剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的 临床效果。
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CYP2D6：异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研 究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍 （抗高血压）、三环类抗抑郁药、镇痛药 (可待因、右美沙芬)、抗心律失常药。奎 尼丁和选择性5－羟色胺 为抑制剂 CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶）： 负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟 醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯 和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑 热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与多种麻醉药物的代谢
药物基因组学
ppt课件
1
概述 药物相关基因的分类
药物基因组学的研究方法
药物基因组学的应用
基因芯片技术在药物基因组学
研究中的应用
ppt课件 2
概述
1. 药物基因组学的定义

更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
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药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
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药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
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新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。

个体化用药
通过分析个体差异的蛋白质组特征，实现个体化用药，提高药物的疗效和安全性。
药物蛋白质组学在药物研发中的应用
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药物蛋白质组学的研究方法和技术
蛋白质分离和鉴定技术
利用色谱、质谱等分离和鉴定技术，分离和鉴定生物体中的蛋白质。
蛋白质相互作用研究
利用酵母双杂交、免疫共沉淀等技术研究蛋白质之间的相互作用，揭示药物的作用机制。
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药物基因组学在药物研发中的应用
药物基因组学的研究方法主要包括基因表达谱分析、基因突变检测、基因组关联分析和表型组学等。
药物基因组学的研究技术包括高通量测序、微阵列分析、质谱分析和生物信息学等。
这些技术为药物基因组学的研究提供了强大的工具，有助于揭示药物的基因组学奥秘。
这些方法和技术有助于深入了解药物的基因组学基础，揭示药物的疗效和安全性机制。
研究蛋白质与药物的相互作用，深入了解药物的作用机制。
在药物作用机制研究中的应用
药物基因组学
根据个体的基因型差异，预测患者对特定药物的反应，实现个体化用药。
药物转录组学
分析疾病状态下基因表达的改变，为个体化治疗提供依据。
药物蛋白质组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用，有助于个体化用药的优化。
药物基因组学
分析药物对基因表达的影响，发现新的药物靶点和作用机制。
药物转录组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用。
药物蛋白质组学
在新药发现中的应用
确定基因变异如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
药物基因组学
药物转录组学

2.1 心血管药物基因组学与高血压治疗
肾素-血管紧张素系统(RAA)基因携带α- 内收蛋白Trp460 杂合突变
的高血压患者的血浆平均肾素活性低于 Trp460 纯合突变患者，低
肾素性高血压患者对利尿疗法的敏感性明显高于正常或高肾素性高 血压，利尿剂的抗高血压作用与肾素-血管紧张素- 醛固酮（RAS） 系统的调节活性程度呈负相关， 推测该系统基因可用于预测血压 的变化。有研究显示，血压对饮食摄入钠的应答与编码血管紧张素 原和血管紧张素转换酶(ACE)基因相关，基因变异与限制钠摄入后 的血压恢复密切相关。
1.3 药物基因组学的研因多态性的统计学上
的关联性。
根据基因多态性和患者表型进行疾病易感性和药物反应 分类。 在临床上针对易感人群进行疾病防治。
1.4 药物基因组学的优越性
① 生产更有效的药物:制药公司根据与基因和疾病相关的蛋白、酶和核苷 酸分子制造药物。这将加速药物的发现，生产出对疾病更具有靶向性 的药物。 ② 治疗开始就选用更好、更安全的药物:与标准的药物试验方法不同，医 生从开始就能够分析患者的遗传特性选择最合适的药物。不仅能发现 有效药物，而且，能缩短筛选有效药物时间、增加药物的安全性、减
水平和低HDL2-胆固醇水平、高总胆固醇水平相关。规范降脂治疗能降低HL活性， 降低LDL-胆固醇和增高HDL-胆固醇及逆转冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)。 Zambon等检验了CC基因型个体致动脉粥样硬化的脂结构，通过药物干预使CAD 逆转更明显。他们研究了49例血脂异常和确诊为冠心病的中年患者，进行规范的降 脂治疗。冠状动脉的狭窄程度的变化通过冠状动脉造影定量确定。HL多态性通过 PCR扩增，HL活性通过14C-标记的底物测定，LDL-胆固醇通过密度梯度超速离心 测定。不同HL启动子基因型对降脂治疗的效果有明显差异。CC基因型比TC和TT 型HL活性明显降低（P<0.005），治疗后LDL-胆固醇（P<0.005）和HDL2-胆固醇 (P<0.05)显著降低。这些患者冠状动脉造影有明显改善，96%的患者CAD逆转，而

• 具有已知性、可遗传性、可检测性，用于疾济学是一门新兴的学科，它不仅注重药物治疗的成本 ，同时也关注药物治疗的结果。药物基因组学的产品无疑具 有以下竞争的优势：节约医疗保险费用；增加首剂处方的有 效性，减少病人就诊次数；减少无效处方的可能性；避免毒 副反应等。
研究动态
基本原理
• 药物基因组学=基因功能学+分子药理学
• 不是以发现人体基因组基因为主要目的， • 而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。 • 也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标
，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。
药物基因组学研究内容与目的
• 研究内容
药物基因组学研究药物效应 的个体间差异，以基因多态 性为基础，针对不同个体基 因型进行个性化治疗。其研 究内容包括药物效应的基因 型预测和基因组学在医药上 的应用，在分子水平上证明 和阐述药物疗效、药物作用 的靶位、作用模式和毒副作 用。
药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为 复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可 能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物 动力学或药效学差异。
个性化治疗
Michael Kauffman预言，未来疾病的划分将基于生物 作用机制和分子标记。利用药物基因组学的技术和方法 ，实现个性化、可预测、可预防的治疗策略，由此可发 展为临床药物基因组学(clinical pharmacog-enomics) 。
药物基因组学
张巍
概念及研究背景 研究内容与目的 研究方法和技术 案例
药物基因组学概述
药物基因组学的诞生
早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致 药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺 陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。 1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的 一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和 药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。

药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗 传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基 因多态性(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作 用靶点的基因多态性)和对已有蛋白质的结构和功 能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有 关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的 基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研 究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在 联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人” 的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选 择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“个体 化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和 避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成 本等。
（4）药物效应图谱
是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前
该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确
定患者是否对该不良反应具有易感性。
（5）芯片技术
芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研
究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确
定患者基因组中出现的多态性。
的基因组筛选中，可以考虑DNA序列突变，这为开发以疾病为靶
点的新药提供了思路。
续上页 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
此外，药物基因组学可根据基因型选择有效的治疗群体，
从Ⅰ期临床试验开始，试验对象就被划分为不同的基因型，根
据试验数据和结果，在进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验时，就确切地知
2．药物基因组学的概念、研究内容以及 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 研究任务
（1）概念 药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门 研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药 物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研 究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基 因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物 反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新 的用药方法的科学。

研究心血管疾病的发病机制，以确定潜在的 治疗靶点。
药物筛选
基于疾病机制，筛选可能具有治疗潜力的候 选药物。
临床前研究
进行药物的安全性、药效和药代动力学等研 究，为药物进入临床试验提供依据。
临床试验
进行多阶段的临床试验，评估药物的安全性 和有效性。
基于药物基因组学的心血管药物发现新方法
基因组学研究
利用基因组学技术，研究心血管疾病的遗传学基础， 发现新的治疗靶点。
药物基因组学和心血管药物的联合应用
疾病分子的靶向治疗
通过药物基因组学技术，识别导致心血管疾 病的特定基因和蛋白质，开发出能够精确靶 向这些分子的药物，提高治疗效果。
个体化治疗的实现
根据每个患者的基因组信息，为其量身定制 最合适的治疗方案，实现个体化治疗。
药物基因组学和心血管药物的未来展望
新药研发效率的提升
随着药物基因组学技术的发展，新药的研发 周期将大幅缩短，研发效率得到显著提升。
患者治疗体验的改善
通过个体化治疗和精确靶向治疗，能够显著 提高患者的治疗效果和生活质量，改善患者
的治疗体验。ຫໍສະໝຸດ 05案例分析案例一
确定药物作用靶点
通过基因组学研究，确定与心血管疾病 相关的基因靶点，为药物开发提供目标
。
药效学研究
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作者：张三，李四，王五
THANKS
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要点二
机遇
随着基因组学和生物技术的发展，我们可以更深入地了解 疾病的发病机制和药物的作用机制，为新药研发提供更多 的思路和方法。同时，随着医药市场的不断扩大和人们对 健康的关注度提高，对新药的需求也在不断增加，为创新 药物研发提供了更广阔的市场前景。
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参考文献