文章编号㊀１６７２Ｇ６６３４(２０１９)０５Ｇ００９４Ｇ１２D O I ㊀１０．１９７２８/j．i s s n １６７２Ｇ６６３４．２０１９．０５．０１５雷公藤红素的抗肿瘤作用及结构改造研究进展王红敏１㊀刘玉玉２㊀李晓静１㊀柳仁民１(１．聊城大学药学院,山东聊城２５２０５９;２．山东齐都药业有限公司,山东淄博２５５４００)摘㊀要㊀雷公藤红素是从中药雷公藤中分离得到的五环三萜类化合物,具有广泛的生物学活性,特别是抗肿瘤作用比较显著,但因其毒副作用大㊁水溶性差,受限于临床应用．笔者查阅了２００９年Ｇ２０１８年以来国内外文献,对雷公藤红素抗肿瘤作用及其结构改造工作进行综述,旨在为进一步开展结构改造工作和抗肿瘤新药研发奠定基础．关键词㊀雷公藤红素;抗肿瘤作用;结构改造中图分类号㊀R ２８５文献标识码㊀A ０㊀引言癌症的发生和发展是一个多步骤多阶段的复杂过程,严重威胁人类的健康和生命．虽然目前临床上有多种抗癌药物供使用,但是癌症病因复杂㊁易产生耐药性,而且由于抗癌药物的毒副作用等原因使得现有药物不能满足妥善治疗或个体化治疗的需要[１]．天然产物一直是抗肿瘤药物发现的重要来源,萜类化合物是一类骨架庞杂㊁种类繁多㊁数量巨大㊁结构千变万化又具有广泛生物学活性的一类重要的天然药物化学成分[２,３]．雷公藤红素(C e l a s t r o l ),又称为南蛇藤素,来源于传统中药卫矛科植物雷公藤(T r i p t e r y gi u m w i l f o r d i i H o o k f ),为红色针状晶体,是醌甲基型五环三萜类化合物[４,５]．雷公藤红素具有抗炎,抗病毒,免疫调节,抗肿瘤等多种药理活性,其中抗肿瘤作用尤为显著．雷公藤红素对肺癌㊁卵巢癌㊁肝癌㊁胃癌㊁白血病㊁结肠癌㊁乳腺癌等多种癌细胞具有抑制作用．自２００６年Y a n g H J 等[６]首次报道了雷公藤红素可以诱导前列腺癌细胞凋亡,引发了对雷公藤红素抗癌机制的研究．尽管雷公藤红素具有显著的抗肿瘤作用,但因其水溶性较差,生物利用度较低,且毒副作用大[７],目前仍未有单体药物上市的报道．通过对雷公藤红素进行结构改造,提高其溶解度和生物利用度,降低其毒副作用,成为雷公藤红素结构修饰工作的一个重要方向．笔者查阅国内外相关文献,对雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造工作展开论述,旨在为进一步开展雷公藤红素结构改造工作及其药理活性研究提供参考．１㊀雷公藤红素的结构分析分析雷公藤红素的结构(结构见图１)可以看出,其A /B 环的醌甲基㊁C Ｇ３位羟基和C Ｇ２９位羧基为主要药效基团．国内外所做的改造工作主要集中在这三个部位,使其成酯㊁成酰胺㊁成盐等,以期能够合成高效低毒的雷公藤红素衍生物．图１㊀雷公藤红素的结构收稿日期:２０１８Ｇ０８Ｇ２６基金项目:国家自然科学基金项目(２１６７５０７１);山东省自然科学基金项目(Z R ２０１６H B ０５)资助通讯作者:柳仁民,男,汉族,博士,教授,研究方向:药物化学,E Ｇm a i l :l i u r e n m i n ＠l c u ．e d u ．c n ．第３２卷㊀第５期２０１９年１０月㊀㊀㊀聊城大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fL i a o c h e n g U n i v e r s i t y (N a t ．S c i ．)V o l ．３２N o ．５O c t ．２０１９２㊀雷公藤红素的抗肿瘤作用研究２．１㊀诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是在生理或病理条件下,由细胞内基因及细胞外一些因子调控所引起的细胞主动死亡的过程．雷公藤红素可以通过多种途径,诱导多种肿瘤细胞凋亡(诱导途径如图２所示)．M o uH B 等[８]研究发现雷公藤红素通过激活线粒体和F a s /F a s L 介导的信号通路,诱导非小细胞肺癌A ５４９凋亡．Z h a n g H Y 等[９]研究发现雷公藤红素通过下调m i c r o R N A Ｇ２１,阻滞P I ３K /A k t ＧN F ＧκB 信号通路,从而诱导人卵巢癌细胞(O V C a R ３)发生凋亡．C h a d a l a p a k aG 等[１０]研究发现雷公藤红素通过下调表面活性蛋白(S p 蛋白)和成纤维细胞生长因子受体３(F G F R ３)的表达,诱导膀胱癌(K U ７㊁２５３J B ＧV )细胞凋亡．L uW Z 等[１１]研究发现雷公藤红素通过激活WN T /βＧc a t e n i n 通路介导的βＧ链蛋白(βＧc a t e n i n )的表达诱导人结肠腺癌(H T ２９)细胞凋亡,雷公藤红素可维持经典WN T /βＧc a t e n i n 途径家族的表达水平以诱导H T ２９细胞凋亡．R O S 是活性氧簇,是需氧细胞在代谢过程中产生的,在肿瘤细胞中,高浓度的R O S 会对其产生很大的损伤作用[１２]．R O S 可以通过激活下游的一些信号通路,诱导肿瘤细胞发生凋亡[１３]．黄志平等[１４]研究表明雷公藤红素通过R O S /J N K 途径激活半胱氨酸蛋白酶Ｇ９(c a s p a s e Ｇ９)和半胱氨酸蛋白酶Ｇ３(c a s pa s e Ｇ３)诱导人骨肉瘤细胞S a o s Ｇ２发生凋亡．而丁成国[１５]研究也指出雷公藤红素可以通过激活R O S /J N K 信号通路诱导人胶质母细胞瘤(T ９８G )细胞发生细胞凋亡．H a nX X 等[１６]研究发现雷公藤红素通过激活R O S /A k t /p７０S ６K 信号通路,增强缺氧诱导因子Ｇ１ɑ(H I F Ｇ１ɑ)蛋白的表达,提高肝癌(H e p G ２)细胞和肺癌(H １２９９)细胞中H I F Ｇ１因子的活性,从而促进细胞凋亡．N F ＧκB 信号通路在癌细胞的增殖和凋亡过程中发挥着重要的作用[１７]．徐佳等[１８]研究表明雷公藤红素在m R N A 和蛋白质水平上均可上调人抑癌基因p ５３的表达以及抑制N F ＧκB 信号通路,且在m R N A 和蛋白质水平上都抑制X 连锁凋亡抑制蛋白(X I A P )的表达,从而诱导非小细胞肺癌H １２９９细胞发生凋亡．而张乙川等[１９]研究也表明雷公藤红素能通过激活C a s p a s e Ｇ３及抑制N F ＧκB 通路诱导人肝癌(S MM C Ｇ７７２１)细胞凋亡．细胞凋亡通路有线粒体通路㊁死亡受体通路和内质网应激通路[２０]．研究发现,细胞受到刺激后会发生长时间和高强度的内质网应激,继而发生凋亡[２１,２２]．陈艳阳等[２２]研究表明雷公藤红素通过激活内质网应激相关通路,使内质网应激介导凋亡相关蛋白C H O P ㊁c Ｇc a s p a s e Ｇ１２和c Ｇc a s pa s e Ｇ３的表达水平升高,从而诱导人骨肉瘤(H O S )细胞发生凋亡．S h r i v a s t a v aS 等[２３]首次报道了雷公藤红素通过调节P I ３K /A k t 通路,促进细胞凋亡相关基因的表达以及通过线粒体通路诱导人类乳腺癌(T N B C )细胞的凋亡．K i mJ H 等[２４]研究指出雷公藤红素通过激活AM P K /p５３/P L K Ｇ２途径抑制人乳腺癌细胞M C F Ｇ７的生长．L uC 等[２５]研究发现m i R Ｇ２２３基因可参与肿瘤的细胞调控,雷公藤红素可以下调m i R Ｇ２２３,从而诱导人乳腺癌细胞M C F Ｇ７和人胰腺癌细胞P C ３发生凋亡．图２㊀雷公藤红素诱导癌细胞凋亡的途径２．２㊀阻滞细胞周期癌细胞的细胞周期调控处于失控状态,这是癌细胞可以无限增殖的原因之一,因此可通过阻滞细胞周期,将癌细胞阻滞于某一细胞周期,可达到治疗癌症的目的．雷公藤红素通过调节多种信号通路和靶蛋白,阻滞癌细胞于某一周期(如图３所示)．J iN 等[２６]研究发现,雷公藤红素可以下调与h E R G 通路相关蛋白和基５９第５期王红敏,等:雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造研究进展因,从而使前列腺癌(D U １４５)细胞周期阻滞于G ０/G １期．S h a M 等[３７]研究发现,雷公藤红素通过阻滞m i R Ｇ２１Ｇm T O R 信号通路,上调P ２蛋白的表达水平,将胃癌(B G C Ｇ８２３和MG C Ｇ８０３)细胞阻滞于G ２/M 期．c y c l i nB Ｇc d c ２复合物能促进G ２/M 转化,从而促进细胞分裂[２８]．许阳贤等[２９]研究发现雷公藤红素作用于肝癌(S MM C Ｇ７７２１)细胞,使失活的c d c ２增加,c y c l i n B 积聚,c yc l i nB Ｇcd c ２复合物不能正常活化分裂中期各种相关下游分子,细胞阻滞在G ２/M 期．闫燕艳等[３０]研究表明雷公藤红素通过上调P ２７,下调p ＧR b ㊁C y c l i nD １,使人乳腺癌(M D A ＧM B Ｇ４５３)细胞周期阻滞于G ０/G １期．倪海雯等[３１]研究发现雷公藤红素可将人多发性骨髓瘤L P Ｇ１细胞周期阻滞于G １期,从而抑制其后续的D N A 合成及有丝分裂．张志强等[３２]研究表明雷公藤红素通过下调人卵巢癌S W ６２０细胞内的p ＧA k t ㊁N F ＧκB ㊁S u r v i v i n 蛋白表达,激活c a s p a s e Ｇ７㊁c a s pa s e Ｇ３和P A R P 信号,阻滞细胞周期于G ２/M 期,从而抑制细胞增殖．此外,雷公藤红素可以将人卵巢癌(S K O V Ｇ３)[３３]㊁人急性髓性白血病(H L Ｇ６０)[３４]㊁急性T 淋巴细胞白血病(J u r k a t)[３４]等细胞周期阻滞于G ０/G １期．图３㊀雷公藤红素阻滞癌细胞周期的途径２．３㊀抑制肿瘤细胞侵袭和转移肿瘤细胞的侵袭指的是恶性肿瘤从原发瘤或继发瘤向邻近的宿主组织侵犯或占领,而肿瘤的转移是肿瘤细胞由其原发部位侵入淋巴管㊁血管或体腔部位,肿瘤细胞被血流㊁淋巴流带到另一部位或器官继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤．侵袭是转移的一个重要部分,二者都属于肿瘤细胞恶性行为．上皮Ｇ间质转化是癌细胞发生侵袭和转移的关键阶段．K a n g H 等[３５]研究指出雷公藤红素通过抑制转录因子(S n a i l )和调节E Ｇ钙粘蛋白表达来抑制T G F Ｇb １诱导的上皮Ｇ间充质转化,从而抑制肺癌A ５７９细胞的侵袭和转移．Y u X L 等[３６]雷公藤红素通过下调P I ３K /A k t /N F ＧκB 信号通路,降低金属基质蛋白酶(MM P Ｇ２和MM P Ｇ９)的表达,从而抑制人成骨肉瘤(U Ｇ２O S )细胞的侵袭和转移．杜娜等[３７,３８]研究表明高浓度的雷公藤红素可以抑制胃腺癌(A G S)细胞和人肝癌(H e p G ２)细胞的迁移,但具体作用机制需要进一步研究．目前有关雷公藤红素抑制肿瘤细胞侵袭和迁移的作用机制报道较少,但我们不可否定雷公藤红素在抑制侵袭和迁移方面的影响,因此对于这方面的研究还需进一步深入探讨．２．４㊀抑制血管新生血管生成是恶性实体肿瘤突破上皮基底膜后进一步生长所必须的,血管新生后可以为肿瘤细胞提高充足的营养供给,因此通过抑制血管新生可以切断肿瘤细胞的营养供给,从而达到治疗的目的．缺氧性诱导因子(H I F Ｇ１ɑ)是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,肿瘤细胞在缺氧状态下,血管新生较快．H u a n g L L 等[３９]研究发现,在肝癌(H e pG ２)细胞和肺癌(A ５４９)细胞中,雷公藤红素通过抑制H I F Ｇ１ɑ蛋白及靶基因的表达,抑制缺氧介导的血管生成和转移．H u a n g S 等[４０]研究表明雷公藤红素通过抑制骨髓衍生的内皮祖细胞中血管内皮生长因子(V E G F )的分泌,从而抑制V E G F 诱导的功能活性来抑制血管再生．王淑静等[４１]研究指出雷公藤红素通过降低人胃癌(S G C Ｇ７９０１)细胞和人脐静脉内皮(E C V ３０４)细胞中H I F Ｇ１ɑ和单羧酸转运体(M C T Ｇ４)蛋白表达水平,抑制细胞增殖,从而达到抑制胃癌细胞生长和肿瘤血管生成的双重抗肿瘤作用．６９㊀聊城大学学报(自然科学版)３㊀雷公藤红素的结构改造３．１㊀A /B 环的结构改造及其抗癌活性雷公藤红素的生物活性与A /B 环有关,S r e e r a m u l uS 等[４２]研究表明,A /B 环含有迈克尔受体,A /B 环上的C Ｇ６位极易发生亲核加成反应,形成迈克尔加成产物,同时A /B 环发生结构变化,醌甲基结构变成芳香环结构(以半胱氨酸残基作为亲电基团,进行迈克尔加成反应,机理见图４)．此外C Ｇ３位的羟基,通过酯化反应,可以与酸酐或酰氯反应,合成一些酯类衍生物．图４㊀迈克尔加成反应机理[４２]３．１．１㊀A /B 环骨架改造．F i gu e i r e d oS A C 等[４３]对A /B 环㊁C Ｇ２９位羧基进行改造,合成了衍生物１Ｇ４(结构及I C ５０见图表１),并初步阐明了衍生物在人肺癌细胞(A ５４９)和胰腺癌细胞(M I AP a C a Ｇ２)中的构效关系,C Ｇ２９位羧基变成氨基甲酸酯后(化合物１)抗癌活性与雷公藤红素相当(雷公藤红素I C ５０＝０．４６Ｇ１．５６μm o l /L )．C Ｇ６位烯丙基发生氧化重排后(化合物２)抗癌活性下降,但是化合物２对肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性显著增加．C Ｇ３位羟基甲基化后(化合物３)抗癌活性大幅度降低．在C Ｇ２位㊁C Ｇ３位引入乙酰基,合成的二乙酸酯类化合物４,抗癌活性最佳,且对肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性最佳．表１㊀雷公藤红素衍生物１Ｇ４的结构及I C ５０值C o m po u n d s A /B 环I C ５０A ５４９M I AP a C a Ｇ２N o r m a l c e l lS e l e c t i v i t y１１．７４ʃ０．０５０．５８ʃ０．０５２６．５３ʃ０．４３６．５０ʃ０．４９＞３０ʏʏʏT u m o u r Ｇt o Ｇn o n Ｇt u m o u r s e l e c t i v i t y３＞１０＞１０４０．８８ʃ０．０４０．３３ʃ０．０２３．６８ʃ０．２０ʏʏʏT u m o u r Ｇt o Ｇn o n Ｇt u m o u r s e l e c t i v i t y７９第５期王红敏,等:雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造研究进展８９㊀聊城大学学报(自然科学版)３．１．２㊀CＧ６位结构改造．T a n g K Y等[７]通过碳酸化㊁磺化㊁硫化反应,对雷公藤红素的A环和CＧ６位进行了结构改造,设计合成了一系列雷公藤红素衍生物５Ｇ１０(结构见图５,活性见表２),抗癌活性测试表明,与先导化合物雷公藤红素相比,CＧ６位磺化(化合物８)和CＧ６位硫化(化合物９Ｇ１０)的衍生物对于人胃癌细胞系(B G C８２３,H４,B e l７４０１)抗癌活性提高５Ｇ８倍,且２㊁３位乙酰化比丙酰化活性好,其中化合物１０活性最好,而CＧ６位碳酸化时失去抗癌活性．图５㊀雷公藤红素衍生物５Ｇ１０为了进一步探索A/B环结构变化对抗肿瘤作用的影响,T a n g K Y等[４４]在CＧ６位引入了吲哚类似物合成了１０种衍生物１１Ｇ２０(结构见图６,主要衍生物活性见表２),并测定其对人恶性胶质瘤细胞(H４)和人肝癌细胞(B e l７４０２)的抗癌活性,与雷公藤红素相比,６位引入吲哚,抗癌活性较差;引入６取代吲哚基团比５取代抗癌活性更好;引入氟取代吲哚基团抗癌活性降低．由于仅在CＧ６位引入不同取代的吲哚基团,衍生物的抗癌活性降低,T a n g K Y等又在２９位和３位分别引入甲氧基,合成了衍生物２１Ｇ２９(结构见图６),抗癌活性指出,化合物２３㊁２６㊁２８对肝癌细胞(B e lＧ７４０２)抑制作用优于雷公藤红素,化合物２８对人恶性胶质瘤细胞(H４)和肝癌细胞(B e l７４０２)的抗癌活性最好．图６㊀雷公藤红素衍生物１１Ｇ２９表２㊀雷公藤红素衍生物的５Ｇ２８的I C５０值C o m p o u n d s细胞系I C５０(μM)B G C８２３H４B e l７４０２C e l a s t r o l３．７３２．０９１．５５５０．４９１．３７１．７３６０．７４１．１２２．３９７＞１５０＞１５０＞１５０８０．４７０．３７０．４５９０．４２０．３５０．４６１００．５００．４６０．５４１１ ５６．２２＞１００１４ ３１．７５３４．３１７ ６０．９０１１．８８２３ ４．５９０．５１２６ ７．８８０．０２２８ ２．０３０．０１３．１．３㊀CＧ３位羟基结构改造．孙红莉[４５]等以酯化反应为主,通过CＧ３位羟基与酰氯或酸酐反应,引入水溶性基团,合成了一系列雷公藤红素衍生物３０Ｇ３５(结构见图７),并通过大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞P C１２和大鼠神经胶质瘤细胞C ６测试体外抗癌活性,化合物３１Ｇ３４失去了抗癌活性(化合物３１Ｇ３４对两种癌细胞的I C ５０值均大于５０μm o l /L ),化合物３５对P １２细胞的I C ５０值小于雷公藤红素,(３５对P １２的I C ５０＝２．３７μm o l /L ,雷公藤红素对P １２的I C ５０＝３．１５μm o l /L )．图７㊀雷公藤红素衍生物３０Ｇ３５３．２㊀C Ｇ２９羧基的结构改造及其抗癌活性雷公藤红素的C Ｇ２９位是酸性基团,C Ｇ２９位可以通过酰化㊁酯化反应引入不同基团,合成一系列具有生物活性的酰胺类㊁酯类㊁脲类衍生物．３．２．１㊀酰胺类．为了提高雷公藤红素的水溶性,进一步阐明抗肿瘤方面的构效关系,T a n g WJ 等[４６]在保持醌甲基结构的基础上,在２９位羧基上进行结构改造,合成了一系列雷公藤红素酰胺类衍生物,并且进行了抗肿瘤抑制活性评价,合成的衍生物３６Ｇ４０(结构见图８)对人胃癌(S G C Ｇ７９０１),肝癌(S MM C Ｇ７７２１),胃癌(MG C Ｇ８０３和MG C Ｇ８０１)细胞系表现出较好的抗癌活性．化合物３６是在C Ｇ２９位引入亲水性片段,对S G C Ｇ７９０１㊁S MM C Ｇ７７２１㊁MG C Ｇ８０３㊁MG C Ｇ８０１细胞均表现出较高的抗癌活性,I C ５０分别为０．１６㊁０．３０㊁０．３９㊁０．６１μm o l /L ．在过去的十年里,热休克蛋白作为分子靶标被广泛用于肿瘤治疗．F e n J 等[４７]合成了一系列雷公藤红素酰胺类衍生物４１Ｇ４５(结构见图８),部分目标化合物抑制乳腺癌细胞M C F Ｇ７㊁胰腺癌细胞P a n c Ｇ１㊁肺癌细胞A ５４９的半数抑制浓度(I C ５０值)小于１μm o l /L ,抗癌活性优于雷公藤红素(I C ５０＝２．０２Ｇ２．８８μm o l /L ),研究指出这类衍生物能干扰热休克蛋白９０Ｇ辅助伴侣分子３７(H s p ９０ＧC d c ３７)相互作用,导致致癌激酶的降解,从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖．C Ｇ２９位引入含氮极性基团,对H s p ９０ＧC d c ３７具有很强的抑制活性,这些化合物提高了水溶性和渗透性．在这些衍生物中,化合物４２(对M C F Ｇ７㊁P a n c Ｇ１㊁A ５７９的I C ５０值为１．０２㊁１．１２㊁１．０１μm o l /L )抗癌活性最佳,对H s p ９０ＧC d c ３７具有较强的抑制作用,可用作研究H s p ９０ＧC d c ３７相互作用的新型探针分子．图８㊀雷公藤红素衍生物３６Ｇ４５氨基酸具有较好的生物相容性和较低的毒性,一些氨基酸可参与基因表达㊁蛋白质合成和信号通路,因此将氨基酸引入天然小分子化合物中,可以提高生物活性[４８]．P a n g C H 等[４９]在C Ｇ２９位羧基引入氨基酸取代物,设计合成了一系列雷公藤氨基酸酯类衍生物４６Ｇ５３(结构见图９,I C ５０见表３)．衍生物４６Ｇ５１对人宫颈癌细胞(H e L a )和肺癌细胞A ５４９的半数抑制浓度(I C ５０值)为０．１０９Ｇ０．８９５μm o l /L ,优于雷公藤红素(I C ５０＝０．９４７Ｇ１．０６９μm o l /L )．衍生物对H e L a 和A ５４９的抗癌活性明显强于肝癌细胞(H e pG ２)．研究表明,芳香族氨９９第５期王红敏,等:雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造研究进展００１㊀聊城大学学报(自然科学版)基酸取代物不是维持雷公藤红素抗癌活性的必须结构片段,引入芳香族氨基酸合成的衍生物５２和５３(I C５０＞１μm o l/L)抗癌活性明显降低．通过比较４７和４８㊁４９和５０㊁５２和５３的I C５０值,发现具有乙酯基团的衍生物比甲酯基团的衍生物活性更好．Z h a n g H J等[５０]设计合成了一系列氨基酸酯类衍生物５４Ｇ５８(结构见图９,I C５０见表３),并测试其在胃癌细胞(A G S,MG CＧ８０３,S G CＧ７９０１),人结肠癌(H C TＧ１１６),肺癌(A５４９),宫颈癌(H e L a),肝癌细胞(B e lＧ７４０２和H e p GＧ２)中的抗癌活性．研究表明,化合物５４,５６,５７,５８,对A G S,H C TＧ１１６,H e L a和H e p GＧ２抗癌活性优于雷公藤红素,抗癌活性与手性有一定的关系,L型化合物５５抗癌活性显著降低,而D型化合物５７则表现出良好的抗癌活性．化合物５８的抗癌活性最佳,研究者进行了分子对接,结合细胞凋亡和分子对接结果推测化合物５８可能是通过激活半胱氨酸蛋白酶Ｇ３(C a s p a s eＧ３)诱导肿瘤细胞发生凋亡．图９㊀雷公藤红素衍生物４６Ｇ５８表３㊀雷公藤红素衍生物４６Ｇ５８的I C５０值C o m p o u n d s细胞系I C５０/μMH e l a A５４９H e p GＧ２A G S H C TＧ１１６C e l a s t r o l０．９４７Ｇ１．５１１．０６９Ｇ３．０２１．３１Ｇ４．１２１１．４６３．４３４６０．３７１ʃ０．１６０．２３５ʃ０．０６２．０７７ʃ０．１――４７０．２７ʃ０．０９０．８９５ʃ０．１２．１１９ʃ０．１５――４８０．２２９ʃ０．１０．５４５ʃ０．１１．１８４ʃ０．１１――４９０．２９ʃ０．０３０．４５１ʃ０．０６２．０８６ʃ０．０６――５００．２３７ʃ０．０９０．１０９ʃ０．０５１．５９８ʃ０．０９――５１０．５６９ʃ０．１７０．６６８ʃ０．１９２．０９９ʃ０．０５――５２２．１４８ʃ０．１９２．１３４ʃ０．６０２．６５２ʃ０．８１――５３１．４６４ʃ０．０８２．５１２ʃ０．０７１．２７５ʃ０．０５――５４０．７３１．９９０．６６１．０１２．８３５５２１．４７６．８１７．３７２８．０４３．５２５６１．２７０．９６０．９７０．７４０．９０５７１．２６２．０２１．３９０．７２１．３０５８２．６３１．２２０．７６０．４４０．７８３．２．２㊀酯类．孙红莉[４５]以酯化反应为主对CＧ２９位进行修饰,合成了一系列雷公藤红素酯类衍生物５９Ｇ６４(结构见图１０),化合物５９㊁６１㊁６４对大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞P C１２和大鼠神经胶质瘤细胞C６的抑制活性优于雷公藤红素(化合物对两种细胞的I C５０为雷公藤红素:I C５０＝１．４８Ｇ３．１５μm o l/L,５９:I C５０＝０．５９Ｇ１．５６μm o l/L,６１:I C５０＝１．１４Ｇ２．１７μm o l/L,６４:I C５０＝１．３２Ｇ１．６８μm o l/L),化合物６０对P C１２细胞的抑制活性降低(６０:I C５０＞１０μm o l/L),化合物６２㊁６３对两种细胞的抗癌活性与雷公藤红素基本相当(６２:I C５０＝２．０２Ｇ３．０４μm o l/L,６３:I C５０＝３．０１Ｇ３．０４μm o l/L)．Z h a n g H J等[５０]通过用胺和三唑衍生物修饰CＧ２９位羧酸,设计并合成一系列新型雷公藤酰胺类衍生物６５Ｇ７６(结构见图１１,活性见表４),选择胃癌细胞(A G S,MG CＧ８０３,S G CＧ７９０１),人结肠癌(H C TＧ１１６),肺癌(A５４９),宫颈癌(H e L a),肝癌细胞(B e lＧ７４０２和H e p GＧ２),筛选衍生物的抗癌活性,研究表明,部分化合物具图１０㊀雷公藤红素衍生物５９Ｇ６４有很好的抗癌活性(I C ５０＜１μm o l /L )．化合物６５Ｇ６８引入酰胺基团,有效提高了抗癌活性,但随着氯原子,氟原子,甲氧基的引入,抗癌活性呈下降趋势．化合物６９Ｇ７１,R 位引入不同取代的哌嗪衍生物,当哌嗪上的氮原子和苯环直接相连时合成的化合物７０,抗癌活性最好．氮原子对发挥抗癌活性具有很重要的作用,化合物７２Ｇ７４引入含氮杂环,抗癌活性显著增强(I C ５０＜１μm o l /L )．化合物７３㊁７４在S G C Ｇ７９０１,H C T Ｇ１１６,B e l Ｇ７４０２细胞中抗癌活性比雷公藤红素提高３倍．三唑类衍生物７５Ｇ７６对抗癌活性影响较小．图１１㊀雷公藤红素衍生物６５Ｇ７６表４㊀雷公藤红素衍生物６５Ｇ７６的I C ５０值C o m p o u n d s 细胞系I C ５０/μM A G SM G C Ｇ８０３H C T Ｇ１１６S G C Ｇ７９０１B E L Ｇ７４０２A ５４９H E L A H E P G Ｇ２C e l a s t r o l １．４６４．５５３．４３５．７１４．０５３．０２１．５１１．３１６５０．４９０．７８０．８５１．５２０．９８２．０６０．６２１．０２６６１．９３１．３０２．７１．５７３．５２．１５２．８３１．８２６７１．４２１．０７０．９３１．９５１．６１３．８１１．６７４．６５６８２．２８１．５７１．６８２．１５１．９１５．２３３．６１５．８３６９１．０９１．７０１．３３４．１４１．９８１．７２１．０８１．１９７００．７５１．１９０．８８１．８１１．１４０．９１０．８１５０．９１７１１．３５１．６９２．００４．１９２．３５１．７７１．３１１．１８７２０．６８１．８１１．３８２．５４１．１８２．２３２．２５１．００７３０．８５１．１８０．８４２．１４１．１９１．７１０．７５０．８４７４０．８８２．３４１．７６１．９４２．２７２．２６２．２２１．４３７５０．９７㊀２．９５５．２３４．８１４．８９３．５２２．６６２．１９７６５．６６㊀５．７７１２．２５６１．７１Ｇ５４．９４２３．４７Ｇ３．２．３㊀脲类．F i gu e i r e d oS A C 等[５１]通过对C Ｇ２９位进行修饰改造,合成了一系列新型的雷公藤红素含脲衍生物,并分析了它们对人肺癌细胞(A ５４９)和胰腺癌细胞(M I A P a C a Ｇ２)的抗癌活性,在研究的细胞系中,几种衍生物比雷公藤红素具有更强的生长抑制作用,其中,衍生物７７,７８,７９(结构见图１２)表现出显著的抗癌活性(化合物对两种细胞的I C ５０为７７:I C ５０＝０．３１Ｇ１．４４μm o l /L ,７８:I C ５０＝０．４１Ｇ１．４５μm o l /L ,７９:I C ５０＝０．１０１第５期王红敏,等:雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造研究进展３５Ｇ１．２７μm o l /L ,雷公藤红素:I C ５０＝０．４６Ｇ１．５６μm o l /L ),且提高了肿瘤与非肿瘤细胞之间的选择性．研究发现,衍生物７９通过下调p ５３,激活外源性死亡受体途径,诱导人卵巢癌S K O V Ｇ３细胞发生凋亡,其有望成为新型的H s p９０抑制剂．图１２㊀雷公藤红素衍生物７７Ｇ７９３．３㊀雷公藤红素多位点同时改造及其抗癌活性为了提高抗癌活性和选择性,F i gu e i r e d oS A C 课题组[４３]合成了一系列新型的雷公藤红素C Ｇ２９位氨基甲酸酯衍生物８０Ｇ８３(结构见图１３),研究指出氨基甲酸酯基团是一个关键的结构单元,可作为氢键供体和水发生相互作用,从而有助于提高化合物整体水溶性和生物利用度．衍生物通过肺癌细胞(A ５４９)和胰腺癌细胞(M I AP a C a Ｇ２)进行活性评价,化合物８０(对两种细胞的I C ５０＝０．３３Ｇ０．８８μm o l /L )具有较高的抗癌活性,且在恶性肿瘤细胞和非恶性成纤维细胞之间具有很好的选择性．图１３㊀雷公藤红素衍生物８０Ｇ８３S h a n WG 等[５２]对C Ｇ２９位和C Ｇ３进行了结构改造,合成了一系列雷公藤红素酯类衍生物化合物８４Ｇ９２(结构见图１４),衍生物８４Ｇ８８(I C ５０＝０．２４Ｇ０．７８μm o l /L )对肝癌细胞(H e p G ２)㊁胃癌细胞(S G C ７９０１)㊁宫颈癌细胞(H e l a )的抗癌活性优于雷公藤红素(I C ５０＝０．５８Ｇ０．８７μm o l /L )．A 环的C Ｇ３位羟基对抗癌活性具有重要影响,当C Ｇ３位通过酯化反应引入含氮杂环化合物后,合成的衍生物９０Ｇ９２(I C ５０＝２．８２Ｇ１８．０１μm o l /L )抗癌活性明显降低．图１４㊀雷公藤红素衍生物８４Ｇ９２２０１㊀聊城大学学报(自然科学版)４㊀结语雷公藤红素作为雷公藤根皮中提取的第一个单体成分,抗癌活性广泛而显著,具有良好的开发前景．近年来国内外学者对其抗癌机制进行了深入的研究,研究表明,雷公藤红素可通过诱导肿瘤细胞凋亡㊁影响血管生成㊁调节肿瘤相关蛋白的表达㊁抑制蛋白酶体等多种机制抑制肿瘤细胞活性．雷公藤红素的结构改造工作已取得一些进展,大多数衍生物表现出显著的抗癌活性,但是,先导化合物雷公藤红素水溶性差㊁生物利用度低㊁毒副作用大等缺点亟待解决,目前国内外研究者针对其缺点进行结构改造的研究较少,有待进一步研究．现阶段,雷公藤红素衍生物的抗癌活性研究仅限于细胞水平,对癌细胞内具体的信号通路调节机制和作用靶点尚未阐明．为了更加深入的开展雷公藤红素结构修饰改造工作,保留其抗癌活性,克服自身缺点,今后的研究将集中于以下几个方面:(１)对雷公藤红素进行特定的结构改造,合成新的高效低毒的衍生物,从而克服先导化合物的缺点．(２)测试衍生物对肿瘤细胞的生长抑制活性,阐明构效关系．(３)阐明雷公藤红素衍生物的抗肿瘤作用机制,开发结构新颖的㊁作用机制明确的㊁靶向特定靶点的小分子药物．随着雷公藤红素结构改造工作及其衍生物抗肿瘤作用机制的深入研究,为其临床应用奠定基础,有望成为新型抗癌药物．参㊀考㊀文㊀献[１]㊀K o l c h W ,H a l a s z M ,G r a n o v s k a y a M．T h ed y n a m i cc o n t r o lo fs i g n a l t r a n s d u c t i o nn e t w o r k s i nc a n c e rc e l l s [J ]．N a t u r eR e v i e w C a n c e r ,２０１５,１５:５１５Ｇ５２７．[２]D a v i d JN ,G o r d o n M C ．N a t u r a l p r o d u c t s a s n e wd r u g s f o r m１９８１t o ２０１４[J ]．J o r n a l o fN a t u r a l P r o d u c t s ,２０１６(１):８０Ｇ８６．[３]徐任生,赵维民．天然产物活性成分分离[M ]．北京:科学出版社,２０１２．[４]K a n n a l y a nR ,S h a n m u g a n M K ,S e t h i G．M o l e c u l a r t a r g e t s o f c e l a s t r o l d e r i v e d f r o mt h u n d e r o f g o d v i n e :p o t e n t i a l r o l e i n t h e t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y d i s o r d e r s a n d c a n c e r [J ]．C a n c e rL e t t e r s ,２０１１,３０３(２):９Ｇ２０．[５]H u a n g Y ,Z h o uY ,F a nY ,e t a l ．C e l a s t r o l i n h i b i t s t h e g r o w t ho fh u m a n g l i o m ax e n o g r a f t s i nn u d em i c e t h r o u g hs u p p r e s s i n g V E G F R e x pr e s s i o n [J ]．C a n c e rL e t t e r s ,２００８,２６４(１):１０１Ｇ１０６．[６]Y a n g HJ ,C h w nD ,C u iQ C ,e t a l ．C e l a s t r o l ,a t r i t e r p e n ee x t r a c t e df r o mt h eC h i n e s e t h u n d e ro f g o dv i n e i sa p o t e n t p r o t e a s o m e i n h i b i t o r a n d s u p p r e s s e sh u m a n p r o s t a t e c a n c e r g r o w t h i nn u d em i c e [J ]．C a n c e rR e s e a r c h ,２００６,６６(９):４７５８Ｇ４７６５．[７]T a n g K Y ,H u a n g Q Q ,Z e n g JF ,e t a l ．D e s i g n ,s y n t h e s i s a n db i o l o g i c a l e v a l u a t i o no fC (６)Ｇm o d i f i e dc e l a s t r o l d e r i v a t i v e sa s p o t e n t i a l a n t i t u m o r a ge n t s [J ]．M o l e c u l e s ,２０１４,１９:１０１７７Ｇ１０１８８．[８]M o u H B ,Y iZ h e n g Y ,Z h a o P ,e ta l ．C e l a s t r o li n d u c e sa p o p t o s i si n n o n Ｇs m a l l Ｇc e l ll u n g c a n c e r A ５４９c e l l st h r o u g h a c t i v a t i o n of m i t o c h o n d r i a Ｇa n dF a s /F a s L Ｇm e d i a t e d p a t h w a y s [J ]．T o x i c o l og y i nV i t r o ,２０１１,２５:１０２７Ｇ１０３２．[９]Zh a n g H Y ,Li JH ,L iG ,e t a l ．E f f e c t s o f c e l a s t r o l o n e n h a n c i n g a p o p t o s i s o f o v a r i a n c a n c e r c e l l s v i a t h e d o w n r e gu l a t i o n o fm i c r o R N A Ｇ２１a n d t h e s u p p r e s s i o n o f t h e P I ３K /A k t ＧN F ＧκB s i g n a l i n g p a t h w a y i n a n i n v i t r om o d e l o f o v a r i a n c a r c i n o m a [J ]．M o l e c u l a rM e d i c i n eR e po r t s ,２０１６,１４:５３６３Ｇ５３６８．[１０]C h a d a l a p a k aG ,J u t o o r u I ,S a f e S ．C e l a s t r o l d e c r e a s e s s p e c i f i c i t y p r o t e i n s (S p )a n d f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r Ｇ３(F G F R ３)i nb l a d d e r c a n c e r c e l l s [J ]．C a r c i n o ge n e s i s ,２０１２,３３(４):８８６Ｇ８９４．[１１]L u W Z ,J i aGF ,M e n g X Y ,e t a l ．B e t a Ｇc a t e n i nm e d i a t e s t h e a p o p t o s i s i n d u c t i o n ef f e c t o f c e l a s t r o l i nH T ２９c e l l s [J ]．L i f e S c i e n c e s ,２０１２,９１,２７９Ｇ２８３．[１２]A n a v i S ,N iZ ,T i r o s h O ,e ta l ．S t e a t o s i s Ｇi n d u c e d p r o t e i n sa d d u c t s w i t hl i p i d p e r o x i d a t i o n p r o d u c t sa n dn u c l e a re l e c Ｇt r o p h i l i cs t r e s s i n h e p a t o c y t e s [J ]．R e d o xB i o l ,２０１５,４:１５８Ｇ１６８．[１３]K r a j a r n g A ,I m o t oM ,T a s h i r oE ,e t a l ．A p o p t o s i s i n d u c t i o n a s s o c i a t e dw i t h t h eE Rs t r e s s r e s p o n s e t h r o u g h u p Ｇr e g u l a t i o n o f J N K i nH e L a c e l l s b yg a m b o g i c a c i d [J ]．B M CC o m p l e m e n tA l t e r n M e d ,２０１５,１５:２６．[１４]黄志平,邵立龙,阮阳平．雷公藤红素通过R O S /J N K 途径诱导S a o s Ｇ２细胞发生c a s p a s e 依赖的凋亡[J ]．中国病理生理杂志,２０１５,３１(８):１４５７Ｇ１４６１．[１５]丁成国．雷公藤红素通过R O S /J N K 信号通路诱导T ９８G 细胞发生凋亡[J ]．浙江实用医学,２０１５,２０(５):３２５Ｇ３２８．[１６]H a nXX ,S u nSK ,Z h a oM ,e t a l ．C e l a s t r o l s t i m u l a t e s h y p o x i a Ｇi n d u c i b l e f a c t o r Ｇ１a c t i v i t y i n t u m o r c e l l s b y i n i t i a t i n g t h eR O S /A k t /p７０S ６K s i g n a l i n gp a t h w a y a n d e n h a n c i n g h y p o x i a Ｇi n d u c i b l e f a c t o r Ｇ１ɑp r o t e i n s yn t h e s i s [J ]．P L O SO N E ,２０１４,９(１１):１Ｇ１５．３０１第５期王红敏,等:雷公藤红素的抗肿瘤作用及其结构改造研究进展４０１㊀聊城大学学报(自然科学版)[１７]N a b e k u r aT,H i r o iT,K a w a s a k iT,e t a l．E f f e c t s o f n a t u r a l n u c l e a r f a c t o rＧk a p p aB i n h i b i t o r s o n a n t i c a n c e r d r u g e f f l u x t r a n s p o r t e r h u m a n PＧg l y c o p r o t e i n[J]．B i o m e dP h a r m a c o t h e r,２０１５,７０:１４０Ｇ１４５．[１８]徐佳,伍春莲．雷公藤红素诱导非小细胞肺癌H１２９９细胞凋亡及其机制研究[J]．中药材,２０１５,３８(９):１９２５Ｇ１９２８．[１９]张乙川,刘峰,王俊,等．雷公藤红素诱导人肝癌S MM CＧ７７２１细胞凋亡研究[J]．中国普外基础与临床杂志,２０１６,２３(１):４８Ｇ５１．[２０]C h i a n g CK,W a n g CC,L uT F,e t a l．I n v o l v e m e n to f e n d o p l a s m i c r e t i c u l u ms t r e s s,a u t o p h a g y,a n da p o p t o s i s i na d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s i n d u c e d g l o m e r u l a rm e s a n g i a l c e l l i n j u r y[J]．S c iR e p,２０１６,６:３４１６７．[２１]S i d h u A,M i l l e rJ R,T r i p a t h i A,e ta l．B o r r e l i d i ni n d u c e st h e u n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s ei n o r a lc a n c e rc e l l s a n d c h o pＧd e p e n d e n ta p o p t o s i s[J]．A C S M e dC h e m L e t t,２０１５,６(１１):１１２２Ｇ１１２７．[２２]陈艳阳,欧云生,陶勇,等．雷公藤红素通过内质网应激相关通路促进人骨肉瘤H O S细胞凋亡[J]．肿瘤,２０１７,３７:９０１Ｇ９０８．[２３]S h r i v a s t a v aS,J e e n g a rM K,R e d d y VS,e t a l．A n t i c a n c e r e f f e c t o f c e l a s t r o l o nh u m a n t r i p l e n e g a t i v e b r e a s t c a n c e r:p o s s i b l e i n v o l v e m e n t o f o x i d a t i v es t r e s s,m i t o c h o n d r i a ld y s f u n c t i o n,a p o p t o s i sa n d P I３K/A k t p a t h w a y s[J]．E x p e r i m e n t a la n d M o l e c u l a r P a t h o l o g y,２０１５,９８:３１３Ｇ３２７．[２４]K i mJ H,L e eJ O,L e e S K,e ta l．C e l a s t r o ls u p p r e s s e s b r e a s tc a n c e r M C FＧ７c e l lv i a b i l i t y v i at h e AM PＧa c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e (AM P K)Ｇi n d u c e d p５３Ｇp o l o l i k ek i n a s e２(P L KＧ２)p a t h w a y[J]．C e l l u l a r S i g n a l l i n g,２０１３,２５:８０５Ｇ８１３．[２５]C a oL,Z h a n g X,C a oFF,e t a l．I n h i b i t i n g i n d u c i b l em i RＧ２２３f u r t h e r r e d u c e s v i a b l e c e l l s i nh u m a n c a n c e r c e l l l i n e sM C FＧ７a n dP C３t r e a t e db yc e l a s t r o l[J]．B M CC a n c e r,２０１５,１５:８７３．[２６]J iN,L i J J,W e i ZX,e t a l．E f f e c to f c e l a s t r o l o n g r o w t h i n h i b i t i o no f p r o s t a t ec a n c e r c e l l s t h r o u g ht h er e g u l a t i o no fh E R Gc h a n n e l i n v i t r o[J]．B i o M e dR e s e a r c h I n t e r n a t i o n a l,２０１５,３０８４７５．[２７]S h aM,Y e J,L u a nZ Y,e t a l．C e l a s t r o l i n d u c e sc e l l c y c l ea r r e s tb y M i c r o R N AＧ２１Ｇm T O RＧm e d i a t e d i n h i b i t i o n p２７p r o t e i nd e g r a d a t i o n i ng a s t r i c c a n c e r[J]．C a n c e rC e l l I n t,２０１５,１５:１０１．[２８]H a r aM,A b eY,T a n a k aT,e t a l．G r e a t w a l l k i n a s e a n dc y c l i nBＧC d k１a r eb o t hc r i t i c a l c o n s t i t u e n t so fMＧp h a s eＧp r o m o t i n g f a c t o r[J]．N a tC o m m u n,２０１２,１０５９(３):１Ｇ９．[２９]许阳贤,宋海燕,季光．雷公藤红素对肝癌细胞S MM CＧ７７２１凋亡和周期的调控作用及机制[J]．中成药,２０１５,３７(６):１１５３Ｇ１１５７．[３０]闫燕艳,马存根,白建平．雷公藤红素诱导H E R２/n e u过表达人类乳腺癌M D AＧM BＧ４５３细胞周期阻滞及其机制[J]．中药药理与临床,２０１２,２８(６):３９Ｇ４１．[３１]倪海雯,孔祥图,孙雪梅．雷公藤红素阻断L PＧ１人多发性骨髓瘤细胞周期及抑制血管生成的实验研究[J]．安徽医药,２０１２,１６(１２):１７５４Ｇ１７５６．[３２]张志强,高体云,李暐,等．雷公藤红素通过活性氧诱导结肠癌S 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i o no f t h eh u m a n p r o t e i nc o m p l e x H s p９０ＧC d c３７,ak i n o m eC h a p e r o n eＧC o c h a p e r o n e,b y t r i t e r p e n e c e l a s t r o l[J]．A n g e wC h e mI n tE d,２００９,４８,５８５３Ｇ５８５５．[４３]F i g u e i r e d oS A C,S a l v a d o r J A R,C o r t e sR,e t a l．D e s i g n,s y n t h e s i s a n db i o l o g i c a l e v a l u a t i o no f n o v e l CＧ２９c a r b a m a t e c e l a s t r o l d e r i v a t i v e sa s p o t e n t a n d s e l e c t i v e c y t o t o x i c c o m p o u n d s[J]．E u r o p e a nJ o u r n a l o fM e d i c i n a l C h e m i s t r y,２０１７,１３９:８３６Ｇ８４８．[４４]T a n g K Y,H u a n g J W,P a nJF,e ta l．D e s i g n,s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a le v a l u a t i o no fC(６)Ｇi n d o l ec e l a s t r o ld e r i v a t i v e sa s p o t e n t i a la n t i t u m o r a g e n t s[J]．R S CA d v,２０１５,５:１９６２０Ｇ１９６２３．。
