从 阴虚-痰瘀-热毒 轴探讨射血分数保留的心力衰竭的中医病机及治疗要点樊佳溶1,王子涵1,张高钰1,何 清1,代天顾1,张久亮2,李 琳2摘要 总结射血分数保留的心力衰竭(HFpEF )的研究近况,结合现代病理生理学机制与中医证候分布,总结出HFpEF 阴虚-痰瘀-热毒 (虚-痰瘀-毒)的病机演变规律,并进一步提出需重视养阴㊁清热㊁解毒等治法的运用㊂从传统中医理论出发,结合现代分子生物学机制,对传统心衰病的认识进行补充和创新,以期为HFpEF 的深入研究提供理论支持㊂关键词 射血分数保留的心力衰竭;炎症;阴虚-痰瘀-热毒轴;理论探讨d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.11.037 射血分数保留的心力衰竭(HFpEF )指具有充血性心力衰竭的症状和(或)体征,伴左心结构功能异常㊁利钠肽升高,以左室射血分数正常而舒张功能异常为特征的一类临床综合征[1]㊂HFpEF 与射血分数降低的心力衰竭(HFrEF )在死亡率㊁住院率㊁医疗费用㊁预后等方面相仿[2]㊂研究表明,大部分改善HFrEF 再住院率㊁病死率的药物对于HFpEF 病人并无显著效果[3]㊂这表明两类心力衰竭的病理机制㊁治疗靶点等层面存在较大不同,提示内在中医机制有所不同㊂目前,中医治疗心力衰竭的指南共识多基于对HFrEF 的认识,将心力衰竭统归于 心衰 心水 范畴[4],并未区分射血分数是否降低,缺少对HFpEF 核心病机㊁病情演变规律的深入探讨,因此难以精准治疗㊂本研究回顾现代研究进展,发现HFpEF 与HFrEF 病人在病情轻重㊁证型分布等方面存在较大差异,并进一步探索发现 阴虚-痰瘀-热毒 (虚-痰瘀-毒)轴可能在HFpEF 的中医病因病机中发挥重要作用㊂1 HFpEF 的研究现状2018年欧洲心脏病学会(ESC )对HFpEF 的研究进展综述,将其机制概述分为血流动力学及细胞/分子机制两类,在心脏不能满足人体循环需求时,以提高左心室充盈压力为代价供应血流,ESC 指出心脏充血发展的最终共同途径即左室舒张末期压升高㊁左房高压㊁肺动脉高压和血浆容量扩张的基本血流动力学机制;细胞/分子机制包括微血管炎症㊁心脏代谢异常和细胞/细胞外结构变化[5]㊂细胞/分子机制的发现是研究基金项目 中日友好医院 菁英计划 人才培育工程(No.ZRJY2021-TD03)作者单位 1.北京中医药大学(北京100029);2.中日友好医院(北京100029)通讯作者 李琳,E -mail :****************引用信息 樊佳溶,王子涵,张高钰,等.从 阴虚-痰瘀-热毒 轴探讨射血分数保留的心力衰竭的中医病机及治疗要点[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(11):2103-2106.HFpEF 的巨大进步,为未来抗炎剂㊁线粒体激活剂㊁抗纤维化等药物和治疗策略带来了希望㊂越来越多的研究显示,共病诱导的微血管炎症在HFpEF 的发病机制中发挥了中心作用,单核细胞或巨噬细胞的聚集是HFpEF 发生的一个潜在的病理因素[6]㊂HFpEF 病人常伴有多个合并病,如超重㊁肥胖㊁高血压等[7],研究证明,一些合并病,包括糖尿病㊁高血压㊁心房颤动等可刺激冠状动脉微血管内皮细胞产生活性氧,局部释放如转化生长因子β(TGF -β)㊁白细胞介素-1(IL -1)㊁白细胞介素-6(IL -6)等炎性介质,从而引起系统炎症,进一步引起心肌细胞肥大㊁肌联蛋白低磷酸化和胶原蛋白沉积而出现心肌纤维化,最终引起心肌松弛功能障碍和僵硬度增加,导致左心室舒张功能下降和充盈压升高,而心脏收缩功能正常,出现心力衰竭的症状体征[5]㊂有研究表明,HFpEF 病人血清白细胞介素㊁C -反应蛋白(CRP )等炎性因子均高于HFrEF [8]㊂2 HFpEF 中医证型分布特点赵志强等[9-10]纳入2202例HFpEF 病人的研究显示,虚性证候要素依次为气虚>阴虚>阳虚,并基于回顾性和前瞻性调查研究,发现HFpEF ㊁HFrEF 两组病人的中医证候要素分布不同,发现相比HFrEF 病人,HFpEF 病人在气虚血瘀的基础上,阴虚更为突出,标实性证候要素中痰浊㊁热蕴较为突出㊂努力帕尔㊃再丁等[11]对100例HFpEF 病人进行证候要素分析后发现,HFrEF 以气虚或兼阳虚为主要证候,而HFpEF 病人气虚证程度不重㊂吴凌华[12]纳入479例心力衰竭病人,根据射血分数分组比较发现,HFpEF 组的中医证候以气虚㊁阴虚为本,血瘀㊁水停为标㊂本研究结合中西医对心衰病的研究认识,认为HFpEF 与HFrEF 均以气虚为主要证候,但在阴阳偏虚程度上显著不同,HFpEF 以气阴两虚为本,痰瘀㊁热毒为HFpEF 病情发展过程中病理因素的内在积累,发现HFpEF 病机存在阴虚-痰瘀-热毒 的动态演变㊂3 HFpEF 阴虚-痰瘀-热毒 病机轴 现代医学将心力衰竭分为A ㊁B ㊁C ㊁D 四期[13]㊂在心力衰竭风险期A期㊁心力衰竭前期B期两个阶段,病人存在心力衰竭的危险因素或肌钙蛋白升高㊁心脏充盈压升高㊁心脏结果改变,但尚未出现心力衰竭的症状或体征㊂若进一步发展到症状性心力衰竭C期,病人出现短暂或持续的喘憋㊁水肿等心力衰竭的症状体征㊂到了晚期心力衰竭D期,多药联合治疗也难见效果,休息时仍有气喘㊁憋闷等症状㊂本研究结合心力衰竭分期对HFpEF中医病机进行阐述㊂3.1气阴不足型(A㊁B期)从功能角度,阳主动,阴主静,根据中医象思维划分心脏搏动的阴阳属性,心脏收缩向外泵血属于外向㊁偏动,是心阳发挥作用,而心脏充盈向内纳血属于内向㊁偏静,则是心阴作用功能㊂心脏正常的舒缩是在心气的推动下,心阴与心阳之间相互协调制约而维持的生理机能,使得血液正常输布濡养全身[14]㊂心气合并心阴受损导致阴阳动态失衡,是HFpEF起始的根源㊂从物质角度,心脏的正常运转依靠心气推动㊁心阳的温煦,而背后的物质基础则是心血㊁心阴的濡养[15]㊂‘素问㊃阴阳应象大论“云: 年四十而阴气自半也,起居衰矣㊂ 随着年老体衰,气血津液相对不足㊂且心象火,为阳中之阳,‘素问㊃至真要大论“云: 火热受邪,心病生焉 ㊂‘圣济总录“云: 大抵心属火而恶热,其受病则易生热㊂ 可知心为火脏,病变与火热关系密切,邪气入侵易从火化生热伤阴㊂加之嗜好肥甘厚味㊁烟酒燥热之物㊁五志过极化火㊁利尿剂的应用等,使人体阴气逐渐耗乏, 阴成形 功能不及,血液等精微物质合成减少,造成心肌失养,久之心肌僵硬㊁弹性下降,导致心脏舒张功能减低,与西医血流动力学机制有相似之处[5]㊂HFpEF临床多发生于老年女性,常合并高血压㊁糖尿病㊁冠心病㊁心房颤动等疾病,这些常见合并症早期的中医证候特征均以阴虚最为常见[16-19],提示气阴不足在HFpEF早期发挥重要作用㊂较多临床医家亦认为气虚㊁阴虚是HFpEF的前期表现,杨靖义[20]认为该病以气虚为本,且心气虚应为舒张性心力衰竭的始动因素,气阴两虚㊁气虚血瘀为主要证候特点;汤岐梅等[21]认为阴虚是HFpEF的始动环节,并贯穿疾病发展的全过程,随着病情进展,日久损及气㊁阳,兼见血瘀㊁痰浊㊁热蕴㊁水饮;李晓[22]认为阴虚是HFpEF发生发展的重要因素,将本病的病程分为初期和后期,初期以气阴两虚㊁痰瘀互结为主,后期多为阴损及阳㊂3.2痰瘀内结型(C期)气虚血瘀证是心衰病最常见的证型之一,医家大多分析为心气虚㊁阳虚导致运血不力㊁阴寒内生,血液停滞成瘀,往往忽略了气阴两虚亦可致瘀㊂一方面,心阴虚则阳偏亢,虚热内生,如王清任言: 血受热则煎熬成块 ,虚火熬灼血液则血瘀内生,熬灼津液则化生痰热,痰瘀病理产物形成也会耗气伤阴,加剧阴虚内热[23]㊂‘医林改错“云: 元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀 [24]㊂气虚推动无力加之阴血不足,脉道涩滞,都会使血液㊁津液运化失常而生瘀痰㊂研究显示,心功能Ⅱ级病人中气阴两虚心血瘀阻证占优势,随着心功能恶化,气虚血瘀㊁肾阳虚血瘀比例越大,而HFpEF病人心功能多优于HFrEF病人,提示气阴两虚心血瘀阻症在HFpEF中占比更大[25]㊂郝丽颖等[26]认为本病宗气下陷是因,血脉瘀阻㊁痰浊壅塞是果㊂潘晓颖[27]认为,阴虚在本病发病过程中起重要作用,血瘀和痰饮可能是致病因素㊂3.3热毒炽盛型(D期)在 阴虚-痰瘀-热毒 病机轴中, 热毒 为疾病后期阴虚㊁痰瘀不断累积的结果㊂热毒具有潜伏时间长㊁缠绵难愈㊁易于痰瘀胶结等致病的特点,是多系统㊁多种危重病证发生㊁发展㊁演变的重要病理因素[28]㊂张伟等[29]认为心力衰竭核心病机为 虚瘀水毒 ,瘀水胶结日久化 毒 ㊂窦荣海等[30]认为心力衰竭 虚瘀毒 病机中 毒 可贯穿疾病发生发展的不同时期,前期以感触外邪之 外毒 常见,后期瘀痰水积聚于内,胶结为患日久化毒,为 内生之毒 ㊂王旨引等[31]认为慢性心力衰竭中瘀毒㊁热毒㊁水毒3者皆具备 毒 的特性,且互相关联,可以胶结及转化㊂如热甚灼络,可生瘀;痰湿内蕴,阻碍气机,亦可生瘀;痰瘀蕴久,皆可化热毒㊂病人常表现出烦躁㊁口干㊁口苦㊁水肿㊁失眠㊁不寐等临床征象,痰瘀胶结,顽固难愈,故祛痰利水法也难以排邪外出㊂现代中医学者认为,毒分外感与内生,HFpEF发病过程中炎性介质㊁高血脂㊁致癌因子㊁氧自由基㊁组织坏死后释放的毒性物质均可看成是中医的内生 毒邪 [32]㊂申维玺等[33]研究发现,阴虚证的机体白细胞介素-1(IL-1)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子基因表达水平增强㊁生物学活性相对升高,可引起细胞因子网络紊乱㊂也有研究认为,在慢性心力衰竭过程中,热 毒 的生物学内涵主要是CRP㊁细胞炎性因子㊁Toll样受体㊁核转录因子κB 等物质[34]㊂由此可见,在HFpEF中, 炎症反应 隶属为传统中医理论之 热 ,炎症介质属于 内毒 的微观实质体现,整体的炎症机制可归于中医 热毒 范畴㊂4基于 阴虚-痰瘀-热毒 病机轴治疗HFpEF在气阴两虚阶段,治疗以 益气养阴,调节阴阳 为原则,方以生脉散为代表方,方中君以人参,臣以麦冬,佐以五味子㊂三药相和,一补一润一敛,共奏益气养阴,生津止渴之功㊂原思敏[35]观察生脉散合桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗气阴两虚型HFpEF病人,结果显示治疗组血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平㊁6min 步行试验距离㊁心功能及中医症状都有明显改善㊂国医大师邓铁涛自创养心方治疗阴虚型心衰,由人参㊁麦冬㊁法半夏㊁三七组成,益气养阴,兼顾活血化痰,临床取得较好疗效[36]㊂在痰瘀互结阶段,治疗以益气养阴固本外,还应配合 活血化瘀,化痰利水 ㊂邹国良等[37]研究证实,西药配合活血利水法治疗HFpEF与单纯西药治疗相比,能显著降低NT-proBNP㊁二尖瓣环早期流入速度/二尖瓣环舒张早期速度(E/e'),改善心脏舒张功能㊂杨兰等[38]采用化痰祛瘀方加西药治疗51例HFpEF病人,治疗组有效率为90.16%,射血分数㊁二尖瓣舒张早期血流峰值流速/二尖瓣舒张晚期血流峰值流速(E/A)㊁血浆脑钠肽(BNP)均优于对照组㊂付立彪等[39]以参芪养心颗粒治疗气阴两虚兼血瘀型舒张性心力衰竭病人,发现与对照组相比,加入益气养阴活血治疗后,可显著改善病人中医症状及心功能,提高生活质量,降低BNP水平㊂李娟[40]以养心活血通脉膏治疗心气亏虚㊁痰瘀互阻证的HFpEF病人,可有效改善中医临床证候积分㊁6min步行试验㊁Borg量表评分㊁心脏舒张功能,显著降低NT-proBNP水平㊂在热毒炽盛阶段,应重视 清热解毒 法的运用㊂丁有钦等[41]观察毛冬青甲素治疗慢性充血性心力衰竭病人,发现治疗组心力衰竭症状㊁心功能㊁生活质量均明显改善㊂杜金辉[42]纳入60例慢性心力衰竭病人的研究发现,在常规西药结合益气温阳㊁清热解毒法中药治疗的病人心功能㊁症状体征较西药组明显改善㊂目前, 清热解毒 治法在HFpEF领域中运用尚不多,这可能与HFpEF的中医药临床试验发展较晚,且受传统心力衰竭 益气活血 治疗原则的影响有关㊂5讨论本研究基于HFpEF西医机制㊁中医证型分布,从 阴虚-痰瘀-热毒 病机轴分期分型探讨HFpEF病机的动态演变㊂HFpEF更多表现在心气之阴虚一面,因而临床治疗中切忌一味补气㊁温阳,否则适得其反,助长了阴虚㊁热毒的发展㊂当知 善补阳者,阴中求阳 之意,重视养阴㊁清热㊁解毒等治法的运用,兼顾化痰㊁祛瘀,消除痰瘀以绝热毒后患㊂本研究也存在一定的局限与不足, 阴虚-痰瘀-热毒 病机轴尚处于理论阐释阶段,关于HFpEF 热毒证 清热解毒法 的临床试验较少,对于诊疗策略制定缺乏临床数据支持㊂今后可从 阴虚-痰瘀-热毒 角度出发,以传统中医理论为指导,在循证医学的支持下,进一步开展高质量的临床及基础研究,促进中西医结合防治HFpEF的研究发展㊂参考文献:[1]METRA M,TEERLINK J R.Heart failure[J].The 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