脑源性神经营养因子与阿片成瘾
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14.WirshingDA,etal:BiolPsychiatry,2001;50:148-149.15.MelkerssonKI,etal:JClinPsychiatry,2000;61:742-749.(收稿日期:2003年8月12日)
脑源性神经营养因子与阿片成瘾X
余会平X
【摘要】 许多研究表明脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)与阿片依赖有一定关系。本文介绍BDNF在阿片成瘾中的作用;阿片成瘾后BDNF表达的变化;阿
片成瘾相关脑区适应性变化与BDNF信号传导的关系。
【关键词】 脑源性神经营养因子;阿片成瘾
【中图分类号】R996 【文献标识码】A 【文章编号】1001-120X(2004)02-0089-03
BDNF是德国神经生物学家Brade及其同事于
1982年首次从猪脑中纯化,并发现其是具有防止神经元死亡功能的一种蛋白质。BDNF与NGF(Nervegrowthfactor),NT-3(Neurotrophin-3),NT4/5
(Neurotrophin-4/5)同属于神经生长因子家族,又
称神经营养素(Neurotrophins,NTs)。BDNF在中枢神经系统发育过程中起重要作用,同时也能维持
成熟神经元的正常功能。药物成瘾是一种中枢神经
系统长时程生物学效应,最近有证据表明BDNF与阿片成瘾密切相关。本文对这方面的研究进展综述
如下:
1.BDNF及其受体
1.1 基因定位和分子结构:目前已知BDNF基因定位于人类11q13和鼠的12号染色体上。BD-NF是分子量为12.3KD,含3个二硫键,等电点为
10的碱性蛋白质。BDNF与神经营养因子家族的其它成员大约有50%～60%的序列相同,高度同源区
可能在3个二硫键附近。
1.2 BDNFmRNA及其蛋白质分布:BDNF主
要在中枢神经系统表达。在脑发育过程中,初期BD-
NF为低水平表达,但后期增加,成为脑内分布最广
的神经营养因子。用免疫组织化学分析法发现,BD-
NF免疫阳性神经元广泛分布在大鼠脑内,包括大脑皮层,海马,基底前脑,纹状体,下丘脑和小脑。
阳性颗粒不仅分布在神经元胞体,而且延续到纤维,
其中以海马和皮层中含量最高〔1,2〕。BDNFmRNA在脑内分布大体与BDNF蛋白相一致,也是海马和皮
层最高。另外,阿片成瘾相关脑区如中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea,VTA),伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)蓝斑(Locuscoeruleus,LC)也
表达BDNF及其受体〔3〕。
1.3 受体及信号传导通路:神经营养素受体由
trk原癌基因产物的高亲和力trk蛋白和分子量为
75KD的低亲和力蛋白(P75)组成。Trk受体分为
trkA,trkB和trkC。NTs的作用主要通过trk受体来实现。而P75受体则不是NTs发挥功能所必需
的。P75的作用可能在于增强trk受体与NTs的亲
和力,并有利于神经末梢摄取和逆行转运。BDNF受
体为trkB,trkB在脑内分布基本上与BDNFmRNA相似。在中枢神经系统中,BDNF主要在神经元内合
成,由轴突运输通过特异性受体作用于靶组织发挥
其作用。BDNF与其膜上受体相结合,促进trkB同源二聚体的形成,激活受体酪氨酸激酶活性,导致
受体自身酪氨酸残基的磷酸化,活化的trkB顺序激
活多种蛋白和酶,通过从Ras到Raf到MEK到
ERK的激酶级联反应,将BDNF信号传至胞核,启动即早基因和延迟反应基因的转录或直接参与多种
生理反应。
1.4 生理功能:BDNF对神经元具有广泛的神经营养作用,BDNF可以促进神经嵴源和基板源感
觉神经元的发育,维持其存活;可支持保护基底前
脑乙酰胆碱神经元,中脑纹状体多巴胺神经元的存・89・国外医学精神病学分册XX〔作者简介〕余会平(1973— ),女,四川乐山人,硕士生,医师。研究方向:物质依赖。〔作者工作单位〕重庆医科大学附属第一医院心理卫生中心(400016)活和生长,并刺激其分化合成神经元显型需要的蛋
白质;维持视网膜神经节,颅神经和运动神经元的
生长和存活。BDNF能提高运动和感觉神经元轴突
切断术后的存活,并促进神经元修复和再生,还能减少运动神经元的正常死亡。另外,BDNF还可以增
强突触间递质的释放,加强突触联系;刺激成年神
经元的轴突和树突出芽;调节合成代谢,增加神经
元胞体的大小。影响神经元的可塑性,在海马给予外源性BDNF将提高DA1区的长时程增强(Long-
termpotentiation,LTP)电位水平,而在敲除BDNF
基因的小鼠发现它的LTP显著下降〔4〕。2.BDNF与阿片成瘾
2.1 BDNF在阿片成瘾中的作用:阿片类药物
和可卡因等毒品有一个共同的药理作用特征,就是
激活脑内奖赏系统,产生对药物的不断渴求和强化行为。多次用药后则导致脑内有关部位出现形态及
功能的适应性变化,形成对药物的躯体依赖(physi-
caldependence)和精神依赖(psychologicaldepen-
dence)。众多研究表明,腹侧被盖区(VTA)多巴
胺(DA)神经元及其所支配的边缘脑区伏隔核
(NAc)是介导精神依赖的主要神经基础;而躯体依
赖则更多涉及桥脑蓝斑核(LC)去甲肾上腺素能(NE)系统〔5〕。
近年来的研究证明,NTs在阿片成瘾过程中发
挥作用。Sklair-Tavron在LC去甲肾上腺素神经元培养液中同时加入BDNF和吗啡,与单独加入吗啡
作对照,结果证实,BDNF能拮抗吗啡对LC神经元
的抑制效应〔6〕。新近研究表明,BDNF对阿片类药物
引起的去甲肾上腺素能神经元的重塑性变化起到了必不可少的作用。Akbarian等用条件性缺失BDNF基因法研究初生鼠慢性吗啡处理对LC去甲肾上腺
素能细胞的影响,结果证实BDNF基因缺失鼠慢性
吗啡处理后cAMP通路下调,并缺乏对TH(酪氨酸羟化酶)表达的调节,而BDNF非缺失鼠慢性吗啡
处理后cAMP信号转导通路上调,TH诱导增加。同
时,BDNF缺失鼠的阿片戒断症状比BDNF非缺失鼠减少近3倍〔7〕。Guillin及其同事用BDNF基因毁
损缺失鼠研究显示:来源于多巴胺神经元的BDNF
是NAc核发育和成熟期多巴胺D3受体正常表达所
必需的,局部注入BDNF能逆转6-羟多巴胺导致的
D3受体表达的下降,而D3受体对环境刺激引起的
觅药行为有一定的调控作用。结果提示,BDNF可能
与药物成瘾、精神分裂症、帕金森病等伴有多巴胺D3受体表达异常疾病的发生具有密切关系〔8〕。
药物依赖的病理生理基础是反复使用精神活性物质造成相关脑区靶神经元特有的分子适应性变
化,因而研究BDNF对药物成瘾的作用较直接的证
据是:将BDNF注入相关脑区,观察其对该脑区神
经元适应性变化的影响。早在1995年,Berhow及其同事就通过向鼠脑中线内插管的方式将BDNF注入VTA区,观察其对慢性吗啡处理后VTA区神
经元生化适应性改变的影响,结果证实,在VTA内局部慢性给予BDNF或NT-4,可以阻止吗啡诱导
的VTA区内TH和GFAP(胶质纤维酸性蛋白)水
平增加〔9〕。Skalair-lavron用微泵注入法将BDNF注入VTA区,发现其能有效阻止和逆转吗啡所引起
的VTA区DA神经纤维萎缩〔10,11〕。
2.2 阿片成瘾后BDNF表达的变化:将外源
性BDNF注入吗啡依赖相关脑区能有效拮抗吗啡的抑制效应,而吗啡依赖形成后内源性BDNF有什
么变化值得进一步研究。Numan等用原位组织杂交
法检测S-D大鼠慢性吗啡成瘾及纳洛酮促发戒断后VTA和LC区BDNF、NT-3、trkB和trkCmR-NAs的变化。结果发现慢性吗啡处理导致LC内
BDNF、NT-3mRNA轻度增加,而trkB、trkCmR-
NA无变化。纳洛酮促发戒断后在所有检测时间点
LC内BDNFmRNA都显著增加。既往研究证实,
LC神经元同时表达BDNF及其trkBmRNA,BD-
NF以旁分泌和自分泌方式在LC中起作用,而BD-
NF在某些情况下负责神经元表型的保持〔12〕,因此
提示LC中BDNF表达的增加可能与拮抗吗啡成瘾
和戒断引起的LC神经元的生化适应性改变有关。与LC所不同的是,VTA区内没有发现BDNF表达
的改变,仅在戒断6小时后trkBmRNA轻度增加。
但是,以前研究却发现慢性吗啡处理对VTA区内
BDNF受体后信号蛋白ERK(胞外信号调节激酶)有明显的调节作用,而ERK是BDNF和VTA区内
其它相关神经营养因子的主要效应点,吗啡长期作
用能明显增加VTA内ERK磷酸化状态和催化活
性〔13〕。以上结果显示BDNF及其受体可能与阿片导致的蓝斑神经元重塑性变化有关〔3〕。
2.3 阿片成瘾相关脑区适应性变化与BDNF
信号转导通路的关系:长期应用阿片类药物成瘾后,使VTA内DA神经元表现出明显的形态结构的适
应性改变。主要包括VTA内TH被诱导增加,
GluRl受体上调,神经纤维丝蛋白的减少以及DA・90・第31卷第2期,2004神经元的萎缩等。值得重视的是,上述神经纤维丝
和GFAP的合成受到多种神经营养因子和生长因
子的影响。在VTA内局部慢性给予BDNF可以阻
止吗啡诱导的TH和GFAP水平增加,提示慢性吗啡诱导的VTA内神经元适应性改变可能是通过干
扰神经营养素信号传导通路所致。Berhow等研究
了神经营养素信号传导通路与阿片成瘾所致生化适
应性改变之间可能的相互作用,结果证实:慢性使用吗啡后可选择性引起VTA内ERK磷酸化致
ERK总水平降低而ERK催化活性无变化,同时阻
止吗啡诱导的ERK活性增强。以上结果提示,慢性注入BDNF可降低ERK总水平,同时使剩余ERK分子的磷酸化状态补偿性增加,即BDNF通过降低
ERK总水平增加剩余ERK分子磷酸化激活状态而
阻止吗啡进一步通过磷酸化作用激活ERK。这已被
VTA中慢性注入ERK1反义寡核苷酸降低ERK水平而证实,因慢性注入ERK1反义寡核苷酸到
VTA中模拟了慢性注入BDNF到VTA中的效
应〔13〕。上述研究表明慢性吗啡处理改变了BDNF信号传导通路中特定蛋白ERK的功能,进一步的研
究认为,BDNF转录的改变是吗啡导致VTA内神
经细胞结构和功能改变的分子基础。而Numan等
却研究发现,VTA中没有BDNFmRNA表达的改变。因此,吗啡慢性处理选择性导致VTA内ERK活性增强的具体机制及其对BDNF转录表达的变
化值得进一步研究。
(蒙华庆 审校)
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