药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法

名词解释：举例说明鉴别反应：1、阿司匹林Aspirin （乙酰水杨酸）的鉴别反应：鉴别反应-1：阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；【鉴别】取药品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷......当将阿司匹林加水煮沸放冷后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色鉴别反应-2阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后（与稀硫酸反应）即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。

【鉴别】将本品与碳酸钠加热水解，再加过量稀硫酸酸化，析出白色沉淀，并伴有醋酸臭气放出。

2、对乙酰氨基酚的鉴别反应：（反应式见实验指导实验一）c. 鉴别反应-1：水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。

c. 鉴别反应-2：重氮化—偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性 -萘酚反应，呈红色(芳伯胺类鉴别反应）。

3、羟基保泰松（3,5-吡唑烷二酮类）的鉴别反应： 酸水解后重排，呈芳伯氨反应，与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀4、 吲哚美辛的鉴别反应：本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 ；（芳基乙酸类） 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。

5、吗啡的鉴别反应：(1) 吗啡＋中性FeCl 3 →蓝色 (2)吗啡+铁氰化钾→伪吗啡 + 亚铁氰化钾亚铁氰化铁 —— 蓝色可待因无此反应,可用作鉴别(3) 吗啡+甲醛硫酸试液→蓝紫色（Marquis 反应）(4) 吗啡+钼酸铵硫酸溶液→紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde 反应）（5）对吗啡要进行杂质的限量检查6、肾上腺素（Epinephrine ）的鉴别反应：（1）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。

（2）在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。

（3）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。

2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。

1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。

分为经典和非经典的生物电子等排体。

经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。

非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。

利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。

例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。

2)通过前药设计优化先导化合物。

绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。

2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。

3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。

4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。

5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。

6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。

第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。

而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。

2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。

3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。

4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。

5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。

含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。

6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。

第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。

2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。

第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。

请设计两种较为稳定的衍生物。

举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。

友情提示。

▪总论部分1篇，4章，主要内容：▪第一章：药物化学及发展过程▪第二章：药效及药代▪第三章：药物分子设计的基本原理和方法▪第四章：药物的研发程序▪需要掌握的内容：▪ 1 基本概念先导化合物的来源、电子等排体、前药和生物前体、药物代谢、影响药效的因素，药效团等。

▪ 2 药物优化的基本程序、构效关系、定量构效关系。

▪需要了解的内容：▪ 1 药物开发的基本程序▪ 2 计算机技术在药物设计中的应用分子模拟，先导化合物的虚拟筛选，定量构效关系（2DQSAR、3DQSAR），Hansch分析法、Docking程序、CoMFA程序。

▪个论部分3篇，14章，主要内容：▪第2篇与中枢系统有关的药物▪第一章：麻醉药▪第二章：镇静催眠和抗癫痫药▪第三章：精神神经疾病治疗药物▪第四章：镇痛药▪需要掌握的内容：▪ 1 局麻药的结构类型，盐酸普鲁卡因、利多卡因的合成路线。

▪ 2 巴比妥类、苯二氮桌类催眠镇静药的作用靶点、结构特征。

苯巴比妥、地西泮的合成方法。

了解治疗癫痫病药物的种类。

▪ 3 掌握治疗精神病的代表性药物：氯丙嗪、奋乃静、氯普噻吨、氟哌啶醇、奥氮平的结构式及合成路线。

▪ 4 了解抗抑郁药的类型和主要药物。

▪ 5 了解吗啡类镇痛药物的简化过程，合成镇痛药的种类。

▪ 6 掌握盐酸哌替啶、芬太尼的合成路线。

▪第3篇作用靶点是外周组织、器官上的受体、功能酶等的各类药物。

▪第五章：非甾体抗炎药▪ 1 了解花生四烯酸的代谢途径，前列腺素、白三烯与炎症的关系，非甾体抗炎药的作用靶点。

▪ 2 掌握代表性药物阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、吡洛昔康的结构式及合成路线。

▪ 3 了解非甾体抗炎药的进展。

▪第六章：拟胆碱药和抗胆碱药▪ 1 了解胆碱的生化来源及生理作用，胆碱受体和疾病的关系，拟胆碱药物的用途。

▪ 2 掌握盐酸苯海索的合成方法，了解肌松药的基本结构。

▪第七章：作用于肾上腺素能受体的药物▪ 1 掌握内源性物质去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺的结构式及构型，了解其来源和生理作用。

第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ：健康志愿者Ⅱ：患者Ⅲ：大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素：药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例：从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药（部位指向性药物运输）设计一种前药（部位特异性药物释放）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。

药物设计原理药物设计是指根据疾病的特性和机制，结合药物化学、药理学、生物化学等知识，设计和合成具有治疗作用的化合物。

药物设计的目标是找到既能有效治疗疾病又能减少不良反应的药物。

在药物设计的过程中，需要考虑分子的结构、亲和性、药代动力学、毒性等因素，以确保药物的安全性和有效性。

首先，药物设计需要充分理解疾病的发病机制和生物学特性。

只有深入了解疾病的本质，才能有针对性地设计药物。

例如，针对癌症的药物设计就需要了解癌细胞的生长特点和代谢途径，以便找到能够干扰癌细胞生长的药物靶点。

其次，药物设计需要考虑药物分子的结构特征。

药物分子的结构对其生物活性和药代动力学特性具有重要影响。

通过合理设计分子结构，可以提高药物的亲和性和选择性，降低毒性和不良反应。

例如，通过改变分子的立体构型或功能团的位置，可以影响药物与靶点的结合方式，从而改变药物的生物活性。

另外，药物设计还需要考虑药物的药代动力学特性。

药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，这些过程直接影响药物的药效和毒性。

因此，在药物设计中需要考虑如何提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期，以及减少药物代谢和排泄的影响。

最后，药物设计需要进行严格的毒性评价和安全性评估。

药物的毒性是药物研发中需要重点关注的问题，合理设计药物结构和控制药物剂量可以降低药物的毒性。

此外，还需要对药物进行全面的安全性评估，确保药物在临床使用中不会出现严重的不良反应和毒性效应。

综上所述，药物设计是一个综合性的学科，需要深入理解疾病的生物学特性，合理设计药物分子的结构，考虑药物的药代动力学特性，以及进行严格的毒性评价和安全性评估。

只有在这些方面都得到充分考虑和实践，才能设计出安全有效的药物，为临床治疗提供更多的选择和希望。

药物化学第一部分；绪论及药学基本概念6，2绪论第一章：新药研究与开发概论第二章：药物设计的基本原理和方法第三章:药物的结构和生物活性第四章:药物代谢第二部分：中枢神经系统用药9， 6第五章：镇定催眠药和抗癫痫药第六章：精神神经病治疗药第七章：神经退行性疾病治疗药第八章：镇痛药第三部分：外周神经用药10，8第九章：局部麻醉药第十章：拟胆碱和抗胆碱药第十一章：组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第十二章：作用于肾上腺能受体的药物第四部分；与血有关疾病用药7, 4第十三章：抗高血压药和利尿药第十四章：心脏疾病药物和血脂调节药第十六章：降血糖药和骨质疏松治疗药第五部分:抗病毒及抗菌及抗寄生虫药9,7第十七章:合成抗菌药第十八章：抗病毒药第十九章:抗生素第二十一章：抗寄生虫药第六部分；其他7, 5第十五章：甾体激素药物第二十二章：非甾体抗炎药第二十章：抗肿瘤药第二十三章：维生素药物化学习题第一部分:绪论及药学基本概念 61. 什么是药物?什么是药物化学？药物化学的主要任务？2．什么是先导化合物？发现先导物主要有哪些途径,举出二种从天然产物中发现先导物的例子。

3．什么是前体药物（前药)举例说明。

4．应用前药原理进行化学结构修饰的目的主要有哪些?5．为什么药物的脂水分配系数在一定范围内，才能显示最佳的药效？6．为什么药物的解离度对药效有影响？7．药物分子中电子密度分布是否均匀，对药效有何影响？8．药物分子与受体作用的键合形式主要有哪些？9．立体异构对药效的影响主要包括那些？10．举出至少三个对映异构体的药理活性有显著差异的例子。

11. 什么是药物代谢?举例说明药物代谢所涉及的反应类型。

12. 药物代谢在药物开发中有哪些主要用途？第二部分：中枢神经系统用药91．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别,如何进行鉴别？4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？6．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐？7．苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途?8．写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。

药物化学与药物合成药物化学作为一门独立的学科，致力于研究药物的化学结构以及其在化学反应中的性质与行为。

药物合成则是利用化学反应来合成新的药物分子，以满足药物学领域对于新药的需求。

本文将介绍药物化学的基本原理和方法，以及药物合成的相关技术。

一、药物化学的基本原理和方法1. 药物化学的定义与意义药物化学是研究药物与化学反应的关系，探索药物化学结构与活性的相互关联，以及通过化学手段改进药物分子的活性和属性。

药物化学的研究结果对药物设计和合成具有重要意义。

2. 药物分子的化学结构药物分子通常由多个功能团组成，这些功能团赋予了药物分子生物活性。

药物的分子结构对于其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质起着决定性作用。

3. 药物的性质与行为药物分子的化学性质和物理性质决定了其在药物研发和应用中的表现。

例如，药物的溶解度、稳定性、光学活性等特性对于药物的研究和设计具有重要影响。

4. 药物化学的方法和技术药物化学研究常常采用合成化学、结构优化以及定量构效关系等方法和技术。

通过合理设计和合成化合物，进行活性测试和构效关系研究，以获得更加活性和具备良好生物利用度的药物分子。

二、药物合成的相关技术1. 药物合成的目标和挑战药物合成的目标是通过化学合成来制备具有特定活性的药物分子。

合成路线的设计和选择需要考虑效率、选择性、稳定性和经济性等因素，以克服药物合成中所面临的各种挑战。

2. 药物合成的关键步骤药物合成过程中的关键步骤包括反应的选择和优化、中间体的合成、保护基的引入与去除、立体选择性的控制等。

这些步骤需要合理的合成策略和有效的合成方法来实现。

3. 药物合成的新技术与进展近年来，药物合成领域涌现出许多新技术和方法，如催化化学、微流控技术、多组分反应和多步骤合成等。

这些新技术的应用使得药物合成更加高效、经济，并且有助于解决一些传统合成方法的困难和瓶颈。

4. 药物合成的绿色化与可持续发展随着对环境保护和可持续发展的要求日益提高，药物合成中的绿色合成概念也越来越重要。