COX-2基因765G〉C多态性与阿司匹林抵抗的关系

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展李婷，唐棠综述,初亚男审校［摘要］阿司匹林作为抗血小板凝集的一线用药，广泛用于心血管阻塞性疾病的预防及治疗，然而，临床观察显示，并非所有患者均能从治疗中获益，部分患者会出现阿司匹林抵抗现象，遗传变异是其主要原因之一。

文章主要从阿司匹林作用靶标基因的多态性、糖蛋白受体基因的多态性、二磷酸腺苷受体基因的多态性以及基因⁃基因相互作用等方面进行综述。

［关键词］阿司匹林抵抗；基因多态性；靶标；糖蛋白受体；二磷酸腺苷受体；基因⁃基因相互作用［中图分类号］R394［文献标志码］A［文章编号］1672-271X（2019）02-0171-05［DOI］10.3969/j.issn.1672-271X.2019.02.013Research progress of aspirin resistance and gene polymorphismLI Ting，TANG Tang r eviewing，CHU Ya⁃nan checking（Department of Pharmacology，General Hospital of Eastern Theater Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China）［Abstract］Aspirin is widely used in the prevention and treatment of cardiovascular obstructive diseases as the first line of an⁃tiplatelet drugs.However，clinical observations show that not all patients benefit from treatment，and some patients experience aspirin resistance（AR），genetic variation is one of the most important influence factors.This article reviewed the latest research progresses of aspirin in polymorphisms of target genes，polymorphisms of glycoprotein receptor genes，polymorphisms of adenosine diphosphate re⁃ceptor genes，and gene⁃gene interactions.［Key words］aspirin；gene polymorphism；target；glycoprotein receptor；adenosine diphosphate receptor；gene⁃gene interac⁃tions0引言阿司匹林作为抗血小板凝集的一线药物，广泛用于预防血栓栓塞性疾病及心血管疾病的发生，能降低心血管缺血事件的发生率，复发率以及死亡率，从而改善患者的长期预后［1］。

脑梗死患者阿司匹林抵抗及相关基因多态性研究目的探讨脑梗死患者阿司匹林抵抗（AR）发生率及环氧化酶-1（COX-1）基因C50T和环氧化酶-2（COX-2）基因G765C多态性与阿司匹林抵抗的相关性?方法634例首次发病的脑梗死患者，入院次日开始服用阿司匹林，服用阿司匹林治疗前和治疗7～10天后分别检测二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率（PAG），并采用多聚酶链式反应结合限制性内切酶片段长度多态分析方法检测COX-1基因C50T?COX-2基因G765C多态性?结果634例脑梗死患者中，阿司匹林抵抗（AR）者129例（20.35%），阿司匹林半抵抗（ASR）28例（4.42%），阿司匹林敏感（AS）477例（75.23%）?COX-1 C50T和COX-2 G765C基因型及等位基因在ASR+AR组及AS组的比较差异无统计学意义（P>0.05）；服用阿司匹林后7～10天，脑梗死患者AA诱导的血小板聚集率及ADP诱导的血小板聚集率分别下降80.00%及40.00%；无论COX-1 C50T和COX-2 G765C的哪种基因型均可使AA诱导血小板聚集率及ADP诱导血小板聚集率降低，但各种基因型在这些指标降低幅度的比较差异无统计学意义（P>0.05）；COX-1基因C50T和基因GCOX-2 765C变异者AA诱导血小板聚集率在服阿司匹林前后均高于无变异者，差异有统计学意义（P＜0.05）?结论脑梗死患者阿司匹林抵抗发生率高，COX-1基因C50T?COX-2基因G765C多态性与阿司匹林抵抗的发生无明显相关性，也不影响阿司匹林对血小板的反应性?标签：阿司匹林抵抗；基因多态性；脑梗死；环氧化酶（2013）06-0429-04The Study of Aspirin Resistance and Correlative Genetic Polymorphisms in Patients with Cerebral Infarction.CHI Wan-zhang，YI Xing-yang，ZHOU Qiang，et al. Department of Neurology，The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Zhejiang 325200，China[Abstract] Objective To investigate the incidence of aspirin resistance （AR）in patients with cerebral infarction and the relationships betwee n AR and the polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C.Methods We prospectively enrolled 634 patients with cerebral infarction. Aspirin was administrated to give every patient the next day of admission. Platelet aggregation （PAG）induced by adenosine diphosphate glucose pyrophospheralase and arachidonic acid was tested before and after aspirin administered for 7～10 days. Cox-1 C50T and Cox-2 G-765C polymorphisms were tested by polymerase chain reaction combined with restriction fragment length polymorphism.Results Aspirin resistance （AR）was detected in 129 patients （20.35%），aspirin semi-resistance （ASR）was in 28 patients （4.42%）and aspirinsensitivity （AS）was detected in 477 patients （75.23%）. There were no significant differences between the ASR+AR group and the AS group in COX-1 C50T，COX-2 G765C genotypes and alleles. After aspirin was administered for 7～10 days，platelet aggregation in response to AA-induced and ADP-induced was inhibited by 80% and40% respectively. Both of the Cox-1 C50T and Cox-2 G-765C had similar effects on platelet aggregation，but the percentage of reduction in platelet aggregations had no significant differences （P>0.05）. The rate of AA-induced platelet aggregations among the variants gene of Cox-1 C50T and Cox-2 G765C were significantly higher than that without variants before and after aspirin intake（P＜0.05）.Conclusions The incidence of aspirin resistance in patients withcerebral infarction washigh. There was no significant correlation between the polymorphisms of COX-1C50T and COX-2 G765C and the occurrence of aspirin resistance，and the polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C has no effect on reactivity of platelet.[Key words] Aspirin resistance；Polymorphism；Cerebral infarction；Cyclooxygenase阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药广泛应用于心脑血管事件的一级预防和二级预防，阿司匹林可以降低33%和25%的非致命性心肌梗死和脑卒中，同时降低16.7%的外周血管疾病的死亡率?然而一部分患者尽管长期坚持服用阿司匹林，仍然不能避免缺血事件的发生，临床上称这种现象为“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）?阿司匹林抵抗发生机制复杂，目前还没有完全阐明?有研究认为环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）基因突变或多态性可能影响COX活性，影响阿司匹林对血小板的反应性，引起AR 发生[1]?国内对脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗已有所评价，但缺少对阿司匹林抵抗发生相关基因多态性的研究?本研究旨在探讨脑梗死二级预防中AR发生率，COX-1基因C50T?COX-2基因G765C单核甘酸多态性与血小板的反应性相关性及与阿司匹林抵抗的相关性，从基因水平探讨阿司匹林抵抗发生机制?1 资料与方法1.1 一般资料：选取2009年8月至2011年8月在72小时内入住我院首次发病的脑梗死患者，全部病例均经头颅CT或MRI证实，Han等[2]改良TOAST分型为动脉粥样硬化血栓形成型（AT）脑梗死及小动脉病变型（SAD）脑梗死，由于病因不明型脑梗死病因不明确，其他病因型脑梗死所占比例少，心源性脑栓塞不首选阿司匹林预防和治疗，因此这些类型的脑梗死排除在本研究之外?患者和家属知情同意，愿意参加本研究?其他排除标准：（1）近1周内有使用除阿司匹林外其他的非甾体抗血小板药?低分子肝素?华法令等影响血小板聚集功能的药物；（2）有家族或个人出血疾病史；（3）血小板计数>450×109/L或0.05），见表1?2.3 两组COX-1 C50T和COX-2 G765C多态性分布比较：COX-1 C50T多态性分布，634例患者中597例（94.2%）为纯合CC基因型，37例（5.8%）为杂合CT 型，未见纯合TT基因型?COX-2 G765C多态性分布，442（69.7%）为纯合GG 基因型，156例（24.6%）为杂合GC型，36例（5.7%）为纯合CC基因型?COX-1 C50T和COX-2 G765C基因型和等位基因在ASR+AR组与AS组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2?表3?2.4 服阿司匹林前后血小板聚集率改变：所有患者服阿司匹林前AA和ADP 诱导的血小板聚集率分别为（92.35±11.54）% 和（88.52±13.62）%，服阿司匹林后10天AA和ADP诱导的血小板聚集率分别为（16.23±8.45）%和（51.73±9.46）%，AA诱导的血小板聚集率下降80.00%，ADP诱导的血小板聚集率下降40.00%?说明患者服阿司匹林后均可不同程度的抑制血小板的反应性?2.5 COX-1 C50T和COX-2 G765C多态性与血小板的反应性：无论COX-1 C50T和COX-2 G765C的哪种基因型均可使AA诱导血小板聚集率及ADP诱导血小板聚集率降低（P＜0.01），但各种基因型在这些指标降低幅度的比较差异无统计学意义（P>0.05）；但COX-1 50T和COX-2 765C变异者AA诱导血小板聚集率在服阿司匹林前后均高于无变异者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4?3 讨论国外研究表明[5]，阿司匹林抵抗发生率为5%～40%，在不同种族人群中存在差异性?本组资料ASR发生率为4.42%，AR的发生率为20.35%，同时发现，ASR和AR组有糖尿病者及血LDL水平高于AS组，其原因还不完全清楚，有研究认为老年人多合并高血压?动脉粥样硬化?糖尿病及高血脂等多种慢性病，血小板处于过度活化状态，活化血小板粘附于内皮细胞，并与中性粒细胞和单核细胞连接，激活中性粒细胞，释放血管活性物质，启动血栓形成过程，同时血小板活化后加速炎症反应等，所有这些因素使得阿司匹林不易奏效?Andreas等[6]研究也表明，高血脂?高血糖能促使血小板和单核细胞活化，增加体内血小板和单核细胞间的黏附，导致阿司匹林抵抗的发生?因此，积极的控制高脂血症?高血糖等危险因素，将有助于避免阿司匹林抵抗的发生?AR发生的机制复杂，目前还不完全清楚?COX和血小板膜糖蛋白受体基因多态性与AR相关性是目前研究的热点[1，7，8]，但结果分歧较大?一项系统分析表明[9]，AR与PIA1/A2基因突变相关，但与COX-1?GPla?P2Y1?P2Y12等基因多态性无相关性?阿司匹林可使COX失活，使血栓素A2（TXA2）生成减少，从而达到抗血栓治疗目的，Halushka等[10]对高加索人群研究发现，COX-1-50C>T和COX-2-765G>C突变率分别为8.6%和21.3%，这种突变影响阿司匹林治疗的效果?然而国内这方面研究少，本组资料显示，COX-1 C50T和COX-2 G765C 基因型和等位基因在ASR+AR组与AS组比较差异均无统计学意义，无论COX-1 C50T和COX-2 G765C的哪种基因型均可使AA诱导血小板聚集率及ADP诱导血小板聚集率降低，且各种基因型在这些指标降低幅度的比较差异无统计学意义，提示中国人群COX-1 C50T和COX-2 G765C基因多态性与AR无相关性，也不影响阿司匹林治疗对血小板的反应性?AR发生的原因可能是多方面的，如种族?阿司匹林吸收减少或代谢增高?药物的依从性等，此外阿司匹林虽可以通过COX通路，使血栓素A2 （TXA2）生成减少，但它不能阻断ADP，胶原蛋白?肾上腺素?凝血酶等诱导的血小板聚集[11]，这些均可能是AR发生的原因?本研究虽未发现中国人群COX-1 C50T和COX-2 G765C基因多态性与AR 的相关性，但发现COX-1 50T和COX-2 765C变异者AA诱导血小板聚集率在服阿司匹林前后均高于无变异者，提示COX-1 50T和COX-2 765C变异者COX活性较无变异者高，TXA2生成增多，从而使血小板聚集增高，可能在脑梗死的发病过程中发挥作用，但这还有待于今后进一步研究?参考文献[1]Goodman T，Sharma P，Ferro A. The genetics of aspirin resistance[J]. Int J Clin Pract，2007，61（5）：826-834.[2]Han SW，Kim SH，Lee JY，et al. A new subtype classification of ischemicstroke based on treatment and etiologic mechanism[J].Eur Neurol，2007，57（2）：96-102.[3]易兴阳，苏微微，林静，等.脑梗塞二级预防中阿斯匹林抵抗及其与血管事件的关系[J].中华神经科杂志，2011，44（6）：375-378.[4]Gum PA，Kottke MK，Welsh PA，et al. A prospective，blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease[J]. J Am Col Cardiol，2003，41（6）：961-965.[5]Patrono C，Rocca B. Aspirin：promise and resistance in the new millennium[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（3）：s25-32.[6]Andreas S，Daniela F，Martin E，et al. Rosuvastatin Reduces Platelet Activation in Heart Failure Role of NO Bioavailability[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（5）：1071-1077.[7]Kunicki TJ，Williams SA，Nugent DJ，et al. Lack of association between aspirin responsiveness and seven candidate gene haplotypes in patients with symptomatic vascular disease[J]. Thromb Haemost，2009，101（1）：123-133.[8]Chakroun T，Addad F，Yacoub S，et al. The cyclooxygenase-1 C50T polymorphism is not associated with aspirin responsiveness status in stable coronary artery disease in Tunisian patients[J]. Genet Test Mol Biomarkers，2011，15（7-8）：513-516.[9]Goodman T，Ferro A，Sharma P. Pharmacogenetics of aspirin resistance：a comprehensive systematic review[J]. Br J Clin Pharmacol，2008，66（2）：222-232.[10]Halushka MK，Walker LP，Halushka PV. Genetic variation in cyclooxygenasel：effects on response to aspirin[J]. Clin Pharmacol Ther，2003，73（1）：122-130.[11]Frelinger AL，Furman MI，Linden MD，et al. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphosphate-dependent but cycloox ygenase-1- and cyclooxygenase-2-independent pathway：a 700-patient study of aspirin resistance[J]. Circulation，2006，113（25）：2888-2896.。

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。

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 阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展 【关键词】阿司匹林抵抗;基因多态性 阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。

然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。

阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。

  1 阿司匹林抵抗 1.1 阿司匹林抵抗的定义Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。

临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。

 1.2 阿司匹林抵抗的分型有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。

而体外富血小板血浆中加入100 mol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。

(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。

(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。

该型患者之所以被冠以假性抵抗，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。

 2 阿司匹林抵抗机制 AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。

阿司匹林抵抗与基因多态性作者：徐旭陈忠云李晓峰梁国威杨旭来源：《中国医药导报》2012年第35期[摘要]阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，在心脑血管病防治中方面发挥着重要作用。

然而，阿司匹林抗血小板作用个体差异较大，部分患者存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR），其发生机制尚未明确。

新近研究表明，AR与环氧合酶、纤维蛋白原受体、ADP受体和胶原受体等的基因多态性密切相关。

因此，基因多态性的检测不仅有助于阐明AR 的发生机制，同时也将为实现个体化治疗策略以及临床转归的评估提供理论基础。

[关键词]阿司匹林抵抗；基因多态性；抗血小板聚集[中图分类号]R973.2 [文献标识码] A [文章编号]1673-7210（2012）12（b）-0061-03阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，可抑制血小板活化、聚集，防止血栓形成，在心脑血管病的一、二级防治中，起着至关重要的作用。

然而，临床发现部分长期服用阿司匹林的患者，心脑血管事件的发生率并未降低，即可能在一定程度上存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）现象。

目前，AR的发生机制尚不明确，但新近研究发现，基因多态性与AR 的发生有重要的关系。

现对近年来AR与基因多态性的相关性研究结果作一综述。

1AR定义及分型Bhatt等[1]将AR分为实验室型和临床型。

实验室型指虽长期服用常规剂量的阿司匹林（75～325mg），但实验室检测发现血小板聚集能力未被抑制；临床型指口服阿司匹林，仍发生缺血性心脑血管事件；Gum等[2]则将10μmol/L ADP诱导的血小板聚集率超过70%，或0.5mg/mL花生四烯酸（arachidonic，AA）诱导的血小板聚集率超过20%作为AR的实验室诊断标准。

Weber等[3]应用体内（口服阿司匹林100mg/d至少5d）和体外试验（体外血浆中加入100μmol/L阿司匹林），通过联合检测血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）浓度与胶原诱导血小板聚集率，将AR分为三型：①药代动力学型（Ⅰ型）：在体内试验中，TXB2的合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制；而在体外试验中，TXB2的合成和胶原诱导血小板聚集可被抑制，推测其原因可能与个体间的药代动力学差异有关。

阿司匹林抵抗与基因多态性
吴镜;徐俊波;段潇潇
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2008(29)3
【摘要】阿司匹林具有抗血小板聚集的作用,用于心肌梗死和缺血性脑血管病的预防.但在长期随访中发现,应用阿司匹林治疗的冠心病病人仍有可能发生缺血性血管事件,也就是存在阿司匹林抵抗现象.虽然其发生机制尚不明确,但基因多态性与阿司匹林抵抗的发生有一定的关系.现就近年来关于阿司匹林抵抗与基因多态性关系的一些研究结果.
【总页数】5页(P451-455)
【作者】吴镜;徐俊波;段潇潇
【作者单位】成都市第三人民医院,四川,成都,610031;成都市第三人民医院,四川,成都,610031;绵阳市长虹医院,四川,绵阳,600000
【正文语种】中文
【中图分类】R972
【相关文献】
1.多药物耐药基因多态性与缺血性脑卒中患者阿司匹林抵抗的相关性分析 [J], 郭升
2.脑梗死阿司匹林抵抗患者C3435T基因多态性观察 [J], 郑丽平;王伟;余正阳
3.川崎病冠状动脉损伤与阿司匹林抵抗基因多态性的临床相关性分析 [J], 郭晓峰;兰岚;王世彪;刘光华;林少勇;陈楚安
4.环氧化酶基因多态性与阿司匹林抵抗及心血管事件发生的相关性研究 [J], 刘岩;刘艳霞;曲颖;邵智超;荆立达;曹伊楠
5.血小板内皮聚集受体1基因多态性与阿司匹林抵抗及心血管事件发生相关性研究[J], 刘岩;李丽琼;曲颖;刘艳霞
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浅谈阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展 2012-12-20 【编者按】：医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。

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 浅谈阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展 作者：颜雪琴茅新蕾陈卫东 【关键词】阿司匹林抵抗;基因多态性 阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。

然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。

阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。

  1 阿司匹林抵抗 1.1 阿司匹林抵抗的定义Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。

临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。

 1.2 阿司匹林抵抗的分型有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。

而体外富血小板血浆中加入100 mol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。

(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。

(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。

该型患者之所以被冠以假性抵抗，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。

阿司匹林抵抗与环氧化酶基因多态性研究进展苏永琴【摘要】Aspirin , with its effective role in suppressing platelet aggregation, is one of the cornerstones of prevention from cardiovascular disease recurrence. Aspirin plays its antiplatelte role by inhibiting cyclooxyge-nase( COX ) activity. However, recurrent vascular events still occur in those taking aspirin regularly, which has led to the concept of " aspirin resistance". COX has three isoenzymes. A variety of polymorphisms has been discovered in COX-1 gene and COX-2 gene. These different gene types could affect the transcription and the activity of theCOX,thus,disturbing aspirin's role of antiplatelet.%阿司匹林目前被认为是预防心脑血管疾病再发的最有效的血小板聚集抑制物,其通过抑制环氧化酶(COX)活性发挥作用.但随访发现一些长期规律口服常规剂量阿司匹林的患者仍发生血栓栓塞事件,即存在"阿司匹林抵抗"现象.COX有三种同工酶,其中COX-1、COX-2存在广泛的基因多态性,其基因突变影响COX的转录及酶活性,从而干扰阿司匹林的抗血小板作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)005【总页数】4页(P783-786)【关键词】阿司匹林抵抗;环氧化酶;单核苷酸基因突变【作者】苏永琴【作者单位】中南大学湘雅二医院老年医学科,长沙,410011【正文语种】中文【中图分类】R972阿司匹林目前被认为是预防缺血性心脑血管疾病的有效药物，四项大的临床Meta 分析显示，低剂量阿司匹林可降低15%的心脑血管疾病和30%的心肌梗死的发生［1］。

基因多态性与阿司匹林和氯吡格雷抵抗相关性的研究进展孙春喜【摘要】近来阿司匹林和氯吡格雷抵抗受到越来越多的关注,抵抗发生的机制及检测方法复杂.其发生的机制可能与药物的剂量、依从性、基因多态性等有关.明确抵抗发生的机制将使冠状动脉疾病患者获益.目前对阿司匹林和氯吡格雷抵抗的机制还缺乏统一的认识.现就影响阿司匹林和氯吡格雷抵抗基因多态性的研究进行综述.%Mechanism of aspirin and clopidogrel resistance is drawing more and more attention in recent years. The occurrence mechanism and test methods are complex,which may be related to the dose,drug compliance, gene polymorphism and so on. Expounding the mechanism will benefit the patients with coronary artery disease. However so far there isn't a unified understanding about the resistance mechanism. Here is to make a review' on the gene polymorphism which may affect the aspirin and clopidogrel resistance.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)020【总页数】3页(P3356-3358)【关键词】阿司匹林抵抗;氯吡格雷抵抗;检测方法;基因多态性【作者】孙春喜【作者单位】石河子大学医学院,新疆,石河子,832000【正文语种】中文【中图分类】R973.2目前，阿司匹林联合氯吡格雷已经成为抗血小板聚集治疗的基石。

2012年12月第9卷第35期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，可抑制血小板活化、聚集，防止血栓形成，在心脑血管病的一、二级防治中，起着至关重要的作用。

然而，临床发现部分长期服用阿司匹林的患者，心脑血管事件的发生率并未降低，即可能在一定程度上存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance ，AR ）现象。

目前，AR 的发生机制尚不明确，但新近研究发现，基因多态性与AR 的发生有重要的关系。

现对近年来AR 与基因多态性的相关性研究结果作一综述。

1AR 定义及分型Bhatt 等[1]将AR 分为实验室型和临床型。

实验室型指虽长期服用常规剂量的阿司匹林（75～325mg ），但实验室检测发现血小板聚集能力未被抑制；临床型指口服阿司匹林，仍发生缺血性心脑血管事件；Gum 等[2]则将10μmol/L ADP 诱导的血小板聚集率超过70%，或0.5mg/mL 花生四烯酸（arachidonic ，AA ）诱导的血小板聚集率超过20%作为AR 的实验室诊断标准。

Weber 等[3]应用体内（口服阿司匹林100mg/d 至少5d ）和体外试验（体外血浆中加入100μmol/L 阿司匹林），通过联合检测血栓素B 2（thromboxane B 2，TXB 2）浓度与胶原诱导血小板聚集率，将AR 分为三型：①药代动力学型（Ⅰ型）：在体内试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制；而在体外试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集可被抑制，推测其原因可能与个体间的药代动力学差异有关。

②药效学型（Ⅱ型）：在体内试验及体外实验中，TXB 2的合成和血小板聚集均未受抑制，可能机制与血小板COX 的基因多态性有关。

③假性抵抗型（Ⅲ型）：在体内试验及体外实验中，阿司匹林仅可抑制TXB 2合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。