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八年制内科学原发性肝癌原发性肝癌(primary carcinoma of liver)是指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌中的绝大多数，胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)不足5%。
本病恶性程度高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和影像学检查相结合是早期诊断的主要辅助手段。
【流行病学】近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。
我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。
肝癌的发病率在不同地域间具有明显差异。
东亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧，而北欧及美洲的发病率最低。
国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南，其中江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶绥是高发区。
男：女比例为2.7：1。
【病因和发病机制】原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。
根据流行病学的调查，多认为与以下易患因素有关。
(一)病毒性肝炎病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。
由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝炎病毒的检出率不同。
我国肝癌患者中HBV的检出率髙达90%，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。
HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。
HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变。
基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌;HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加;血清肝炎病毒检测值长期处于高水平者更易发展为肝癌。
第十五章原发性肝癌原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。
原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。
其发病率有上升趋势，全世界每年平均约有25万人死于肝癌，而我国占其中的45％。
本病多见于中年男性，男女之比为2～5：1。
【病因和发病机制】原发性肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，根据高发区流行病学调查，可能与下列因素有关。
(一)病毒性肝炎在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中最主要的病因。
原发性肝癌患者中约1／3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌患者HBsAg阳性率可达90％，提示乙型肝炎病毒(HBV)与肝癌高发有关。
但是世界各地肝癌患者HBsAg阳性率差别较大，西方发达国家HBV并不是原发性肝癌的主要病因。
有研究表明，肝细胞癌中5％～8％患者抗HCV抗体阳性，提示丙型病毒性肝炎与肝癌的发病可能有关。
(二)肝硬化原发性肝癌合并肝硬化的发生率各地报告为50％～90％。
在我国原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生；在欧美国家，肝癌常在酒精性肝硬化的基础上发生。
(三)黄曲霉毒素流行病学调查发现粮食受到黄曲霉毒素污染严重的地区，人群肝癌发病率高，而黄曲霉毒素的代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈的致癌作用。
常接触黄曲霉毒素的人群，血清黄曲霉毒素B l-白蛋白结合物水平及尿黄曲霉毒素B1水平亦高，提示黄曲霉毒索B。
可能是某些地区肝癌高发的因素，它可能通过影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而引起肝癌的发生。
(四)饮用水污染根据肝癌高发地区江苏启东的报道，饮池塘水的居民肝癌发病率(60～101／10万)明显高于饮井水的居民(O～19／10万)。
池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，可能与肝癌有关。
(五)遗传因素不同种族人群肝癌发病率不同。
在同一种族中，肝癌的发病率也存在着很大的差别，常有家族聚集现象，但是否与遗传有关，还待进一步研究。
原发性肝癌诊疗指南一、定义原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，中位年纪为40～50 岁，男女发病比例为 2～5:1。
我国肝癌年死亡率占肿瘤死亡率的第二位。
二、诊疗1.临床体现1) 病史：慢性肝炎、肝硬化（病毒性、酒精性）病史。
2）症状：（1）肝区痛：为最常见症状，多为胀痛、钝痛或刺痛；可为间歇性，亦可为持续性。
病变侵及横膈或腹膜后时，可有肩背或腰部胀痛。
（2）全身和消化道症状：发热、消瘦、无力、上腹部不适，食欲下降，多为中、晚期体现。
（3）某些全身性反映：是癌组织产生某些内分泌激素物质所引发，如低血糖症、红细胞增多症、类白血病反映、高血钙症等。
（4）肝癌自发破裂出血：突发右上腹疼痛，可有循环系统变化。
3) 体征：（1）肝肿大：中、晚期肝癌最常见的体征。
呈进行增大，不规则、质硬、表面凹凸不平结节状，可有压痛。
（2）黄疸：可见于弥漫型肝癌或胆管细胞性肝癌。
（3）自发破裂出血时出现腹膜刺激征。
（4）晚期出现腹水呈进行性增加，恶病质，黄疸多由于胆管受压及肝实质破坏所致。
（5）其它肝实质损害的体现，如皮下出血、肝掌、蜘蛛痣等。
2.辅助检查1）实验室检查：（1）肝功效：多呈慢性肝功损害体现。
（2）甲胎蛋白（AFP）测定：是诊疗肝细胞癌的相对特异性指标。
AFP 肝癌诊疗原则是：①AFP≥400µg/L，排除活动性肝炎、生殖腺胚胎源性肿瘤及妊娠等；②AFP 由低浓度逐步升高，持续不降；③AFP 在中档水平200µg/L 持续 8 周，阳性率 70%左右。
（3）HBsAg 多为阳性。
2）影像学检查：（1）超声检查：可显示肿瘤的大小，形态，所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等，能发现直径 2cm 或更小的病变。
（2）CT 检查：可检出直径约 1.0cm 左右的早期肝癌，应用增强扫描有助于与血管瘤鉴别。
肝癌分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致。
原发性肝癌可分为肝细胞型，胆管细胞型和混合型三种类型，其中绝大多数为肝细胞型。
原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。
死亡率在恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。
流行病学调查，肝癌的病死率地理差别很大。
据世界卫生组织统计，在世界范围内肝癌死亡率列第五位。
我国普查每十万人口中有14.58~46人发病，以江苏启东和广西扶绥的发病率最高。
值得注意的是世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，每年约有25万人死于此病，其中约40%发生在中国，这可能与肝炎病毒感染有关。
近年来我国关于肝癌的防治研究取得了重大的进展。
亚临床肝细胞癌及小肝癌的发现日益增多，上海医科大学中山医院资料，小肝癌手术切除后5年生存率达69.4%。
在世界上处于领先地位。
亚临床肝癌这一概念的提出不但反映了对肝细胞癌理论认识上有新转变，也促进了治疗上的重大进展。
本病可发生于任何年龄，以40~49岁为多，男女之比为3~5∶1。
病因及发病机理原发性肝癌的病因与发病原理迄今尚未确定。
多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒，黄曲霉毒素及其它化学致癌物质。
一、病毒性肝炎临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。
国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。
流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。
病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。
后者与肝炎密切相关。
近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV(乙型肝炎病毒)可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg 的人肝癌细胞株。
以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。
近年来研究过去所谓的非甲非乙型肝炎，现定名丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。
二、肝硬化原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为50-90%，而肝硬化合并肝癌为30-50%。
肝癌伴有肝硬化多为大结节性。
此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后(坏死后)肝硬化。
肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏-增生-异型增生而致癌变。
欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。
三、黄曲霉毒素黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。
动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。
流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品(如玉米、麦、大豆、花生等)受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。
这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。
最近有报道，流行病学调查黄曲霉毒素与肝癌无关，尚待进一步研究。
四、其它化学致癌因素动物实验证明，一些化学物如亚硝胺类和偶氮苯类在很多动物中能引起肝癌。
在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。
而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系值得注意和研究。
五、寄生虫感染中华分支睾吸虫寄生肝内小胆管，刺激胆管上皮细胞增生，有的可发生癌变，成为胆管细胞癌，因在切片中看到由胆管上皮细胞增生逐渐发展到癌的各个阶段，故认为此类肝癌是在寄生虫感染的物理或化学刺激下产生的。
但绝大多数胆管细胞癌并无肝吸虫感染，故可能还有其它原因。
血吸虫病肝硬化的肝细胞多呈萎缩而无明显增生，因此很少引起肝癌。
六、其它致病因素(一)遗传因素肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。
(二)微量元素从高发区土壤，饮水，粮食，人的头发及血液中分别检测微量元素发现铜、锌较高，钥较低。
微量元素铜、锌，和肝癌的关系值得注意。
(三) 营养不良和营养缺乏营养与肿瘤是90年代人类健康的重大议题，受到社会各界的重视。
其作用是在促癌阶段，加速或减慢——癌变。
高脂及腌、熏食品与肿瘤的发生关系最为密切，宜多吃蔬菜、水果和杂粮。
动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆硷缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。
如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。
病理一、大体分型(一)巨块型，较多见，呈单独巨块或由多数结节融合而成的巨块，多呈圆型，直径在10厘米以上。
质硬，呈膨胀性生长，癌块周围的肝组织常被挤压，形成假包膜，此型易液化、坏死及出血，故常出现肝破裂，腹腔内出血等并发症。
(二)结节型，最多见，有大小和数目不等的癌结节，结节多在肝右叶，与周围肝组织的分界不如巨块型清楚，常伴有肝硬化。
当癌结节的直径或两个癌结节直径之和≤5厘米时称小肝癌。
其特点为癌块体积小，边界清楚，呈膨胀性生长，有包膜，切面呈分叶状结构。
生长相对缓慢。
(三)弥漫型，最少见，有米粒至黄豆大的癌结节散布全肝，肝脏肿大不显著，甚至反可缩小，患者往往因肝功能衰竭而死亡。
二、组织分型(一)肝细胞型最为多见，癌细胞由肝细胞发展而来，呈多角形排列成巢状或索状，在巢或索间有丰富的血窦、而无间质成份。
癌细胞核大、核仁明显、胞浆丰富、有向血窦内生长的趋势。
(二)胆管细胞型较少见，癌细胞由胆管上皮细胞发展而来呈立方或柱状、排列成腺样、纤维组织较多、血窦较少。
(三)混合型较少见，具有肝细胞和胆管细胞癌两种结构，或呈过激形态，既不完全像肝细胞癌，又不完全像胆管细胞癌。
肝癌的亚微结构研究尚无深入，根据其改变可分为较好的与较差的二型，前者在电镜下所见，除具有癌细胞的共同特点外，可见糖原颗粒，而粗面内质网及核糖核酸蛋白颗粒增多，尚可见毛细胆管以及肝细胞通过内皮细胞间隙与血窦相通，此种改变见于亚临床肝癌。
分化较差的癌细胞线粒体及内质网减少，糖原颗粒消失。
核外形及核仁明显不规则，毛细胆管减少反映了细胞未分化状态。
三、浸润和转移(一)肝内转移肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。
如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。
(二) 肝外转移①血行转移，以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。
血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。
②淋巴转移，局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。
③种植转移，少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。
引起血性腹水、胸水。
女性可在卵巢形成较大的癌块。
临床表现一、肝癌自然病程的新概念本病起病隐匿，但一旦出现症状，则发展很快，过去认为其自然病程约为2-6月，故有“癌王”之称。
现认为其自然病程约为24个月，近年来经甲胎蛋白普查，早期发现的病例可无任何临床症状和体征，称为亚临床肝癌。
按肝癌的发展可分为：①亚临床前期，指从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。
②从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，瘤体约3-5厘米，诊断仍较困难，多属AFP 普查发现，此期平均为8个月左右。
③一旦出现肝癌临床表现，已至中期，此时，病情发展很快，不久可出现黄疸、腹水、肺转移以至广泛转移及恶病质的晚期表现、中、晚期共约6个月左右。
肝癌发展至晚期时，瘤体直径已达10厘米左右，难以治愈。
二、中晚期的临床表现(一) 肝区疼痛右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状、疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受。
肝区疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶表现为右季肋区疼痛，位于肝左叶则表现为剑突下区痛。
如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。
疼痛原因为肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。
突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征则为肝包膜下癌结节破裂出血、或向腹腔内破溃引起腹腔内出血及腹膜刺激所致。
(二) 肝脏肿大肝肿大呈进行性、质坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而整齐，触诊时常有程度不等的压痛，肝癌突出右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起，如癌肿位于肝的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝下缘可不肿大，位于肝表面接近下缘的癌结节最易触及，有时患者可自己发现而就诊。
(三)血管杂音由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约有半数病人可以在相应部位听到吹风样血管杂音，此体征颇具诊断价值，但对早期诊断意义不大。
(四)门静脉高压征象肝癌多伴有肝硬化，故常有门脉高压的表现，脾大尚可因门静脉或脾静脉内癌栓形成，或肝癌压迫门静脉或脾静脉引起。
腹水为晚期表现，门静脉及肝静脉的癌栓可加速腹水的生长，腹水一般为漏出液，血性腹水多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起。
(五)黄疸常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。
近来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。
黄疸亦可因肝细胞损害而引起。
(六)恶性肿瘤的全身表现患者常有进行性消瘦、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、营养不良和恶病质等。
发热相当常见、多为持续性低热、一般在37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性及持续性高热。
表现可似肝脓肿，但发热前不伴有寒战，应用抗生素治疗无效。
发热与肿瘤坏死物的吸收、癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，因抵抗力减低并发其它感染有关。
(七) 伴癌综合症部分患者表现为①低血糖症。
发生低血糖的原因很多，肝癌细胞能异位分泌胰岛素样物质，肿瘤贮存糖原过多、抑制胰岛素酶生成、或分泌胰岛β细胞刺激因子而使血糖降低。
②红细胞增多症。
其原因可能为红细胞生成刺激素增多所致，约10%患者出现此征。
③高钙血症，其发生可能与肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素有关，肝癌伴发高钙血症与肿瘤骨转移时的高血钙不同，后者伴有高血磷且临床上常有骨转移征象可助鉴别，肝癌伴发高血钙症时，可出现高血钙危象，如嗜睡、精神异常、昏迷等，常易误诊为肝性脑病或脑转移，④其它：尚可出现肝卟啉症；异常纤维蛋白原血症；血小板增多症；高脂血症等。
(八)转移灶症状如发生肺、骨、脑、胸腔转移，可产生相应症状。
并发症一、上消化道出血约占死亡原因的15%，因肝癌常伴有肝硬化、门静脉高压，而门静脉、肝静脉癌栓进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。
若肝细胞癌侵犯胆管可导致胆道出血，亦表现为呕血和黑类。
有的患者可因肠道粘膜糜烂，溃疡、加之凝血功能障碍而广泛出血，大出血可导致休克和肝昏迷。
二、肝昏迷(肝性脑病) 约占死亡原因的三分之一，常为肝癌终未期的表现，消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱及继发感染等常可诱发肝昏迷。
三、肝癌结节破裂出血约10%左右的肝癌患者因癌结节破裂致死，为肝癌最紧急而严重的并发症。
