脂肪肝发病机制研究进展_王威

非酒精性脂肪肝发病机制新研究
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来源：《科学中国人》2024年第05期
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队深入探讨了肝脏如何在糖原合成和脂肪生成之间做出选择的分子机制。

相关成果发表于《科学》（Science）。

脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝，主要表现为过量脂肪在肝细胞中的积累，这不仅与饮食高热量密切相关，还与身体的代谢途径有关。

在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。

新的治疗方法在小鼠實验水平进行了开展，结果发现，脂肪肝模型小鼠的肝脏脂肪积累及相关肝脏病变可以显著减少。

这一发现不仅揭示了一个全新的调控肝脏能量代谢的机制，也为开发针对脂肪肝的治疗策略提供了新的靶点。

脂肪肝的病因和发病机制的新认识和突破脂肪肝是一种常见的、可逆的肝脏疾病，其特征为肝细胞内脂肪的异常积聚。

多年来，人们对于脂肪肝的病因和发病机制有了一些基本的认识，但随着科学技术的进步和研究的不断深入，对脂肪肝的理解也在不断更新和完善。

本文将探讨脂肪肝的最新认识和突破，帮助我们更好地理解和预防这一疾病。

一、病因的新认识脂肪肝的病因多样化，包括饮食结构、生活方式、遗传因素等。

过去人们普遍认为，高脂高糖的饮食和缺乏运动是导致脂肪肝的主要原因之一。

然而，最新的研究表明，脂肪肝并非仅仅由于营养不良引发，还与肠道微生物、肝脏内免疫系统的紊乱以及遗传变异等因素密切相关。

1. 肠道微生物的作用肠道微生物是指寄生在人体肠道中的微生物种群。

近年来的研究发现，肠道微生物与人类健康密切相关。

肠道微生物的失调会导致肠黏膜屏障的破坏，引发内毒素的大量释放，进而诱发肝脏炎症和脂肪肝的发生。

调整肠道微生物的结构和功能，通过益生菌的补充或调整饮食结构，可以有效预防和治疗脂肪肝。

2. 肝脏内免疫系统的紊乱肝脏是人体内免疫系统的重要器官之一，它具有监测、识别和清除体内异常细胞以及抵御病原体的功能。

新的研究表明，脂肪肝患者的肝脏免疫系统存在异常，免疫细胞的功能和数量受到影响，从而导致肝脏的炎症反应和损伤。

进一步研究免疫系统在脂肪肝发生发展中的具体作用，有助于开发新的治疗策略，改善脂肪肝的预后。

3. 遗传因素的影响除了环境和生活方式因素外，脂肪肝的发病也与遗传因素密切相关。

最新的研究已经发现与脂肪肝相关的多个基因，这些基因可能影响人体脂肪代谢、胆固醇合成和胆固醇排出等方面的功能。

了解这些基因的作用机制，有助于通过基因治疗或精准医学的手段，在遗传易感人群中预防和治疗脂肪肝。

二、发病机制的新突破脂肪肝的发生发展是一个复杂的过程，其发病机制长期以来一直备受关注。

最新的研究不断揭示脂肪肝的发病机制，并取得了一些重要的突破。

1. 脂肪酸摄取和合成异常脂肪肝的基本病理特征是肝细胞内脂肪的异常积聚。

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收稿日期：2009-11-02；修订日期：2010-03-23基金项目：内蒙古自治区自然科学基金重点项目（No．20080404Zd31）作者简介：李秀丽（1964-），女（汉族），辽宁庄河人，现任赤峰学院医学院教授，硕士学位，主要从事胰岛素抵抗及抗糖尿病药物研究工作．非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展李秀丽1，王蒙2（1．赤峰学院·医学院，内蒙古赤峰024000；2．上海医药高等专科学校，上海201318）摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是目前临床上最为常见的肝病之一，其病因及发病机制均复杂，胰岛素抵抗（IR ）、氧化应激与脂质过氧化物可能是其病因的关键环节，其他因素如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子等多种脂肪因子在非酒精性脂肪肝的形成、炎性改变及纤维化的过程中发挥了重要作用。

有关这方面的研究很多，文章对此作一阐述。

关键词：非酒精性脂肪肝病；胰岛素抵抗；游离脂肪酸DOI 标识：doi ：10．3969/j．issn．1008-0805．2010．10．104中图分类号：R575文献标识码：B 文章编号：1008-0805（2010）10-2647-01非酒精性脂肪肝病（non －alcoholic fatty liver disease ，NAFLD ）是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。

病程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化，最后可能演变成肝硬化和肝癌。

随着社会经济的发展，人民生活水平的日益提高，NAFLD 的发病率逐年增加，已成为一种危害人类健康的常见的慢性肝脏疾病。

全球流行病学调查表明，成人的NAFLD 发病率为20% 33%，肥胖或2型糖尿病患者中NAFLD 发病率达到75%［1，2］。

近年来，我国的NAFLD 发病率明显上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。

为了有效防治NAFLD 的发生，目前对其研究很多，但NAFLD 发病具体机制尚未清楚，本文对近年来在NAFLD 发病中IR 和氧化应激及脂质过氧化损伤等方面的作用综述如下，旨在探讨NAFLD 的发病机制。

第11卷 第3期 2009 年 3 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 11No. 3Mar .，2009脂肪肝是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪（主要是甘油三酯）蓄积过多的一种病理状态。

其病理学定义为：肝脏脂肪含量（主要是甘油三酯）超过肝脏总重量的5%或者30%以上的肝细胞含脂肪滴，根据肝细胞内脂肪含量，可将脂肪肝分为轻、中、重3型，根据病因，可分为酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。

脂肪肝的确切发病机制至今尚未明确,研究表明脂肪肝的形成和脂肪代谢障碍有关，通常认为是肝细胞脂肪合成增加和氧化减少所致。

脂肪肝虽通常被认为是一种良性及静止的病变，但可在较短期内发展为不可逆的肝损害，其肝纤维化的发生率高达25%，且约1.5%~8.0%的患者可进展为肝硬化[1]，因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。

中医古文献中并无与“脂肪肝”相对应的病名 ，但根据临床表现一般认为可将其归属于中医的瘕、积聚、肝痞、胁痛、痰浊、肥气、臌胀等范畴 。

现代医学目前对脂肪肝缺乏有效的治疗手段，而传统的中医药学在本病的防治方面却有独特的优势。

近年来中医药在该病的防治和研究方面非常活跃，并且取得了一定的研究成果。

本文将从单味中药以及中药复方针灸三方面就中医药防治脂肪肝(包括酒精性和非酒精性)的实验研究概况综述如下。

1 单味药物防治脂肪肝的研究1.1酒精性脂肪肝的单味药物防治的研究 丹参是临床和实验研究中常用的抗酒精性肝损伤的药物。

实验研究证实丹参能降低机体内氧自由基的产生，增强抗氧化防御能力，提高细胞膜的稳定性，减轻酒精所致的肝细胞脂肪变性和坏死以及抑制三酰甘油含量的增高，有明显的防护酒精性肝损伤的作用[2]。

水飞蓟素是中药水飞蓟的有效成分，研究证实其能够直接清除活性氧而对抗脂质过氧化；抑制NO的产生；在花生四烯酸代谢过程中优先抑制5'-脂氧合酶；保护肝细胞膜；促进肝细胞的修复、再生；调节机体的免疫功能；具有抗肝纤维化的作用。

非酒精性脂肪性肝病发病机制与性激素相关性研究进展非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，是以肝细胞脂肪变性为病理基础的一种肝脏疾病。

我国NAFLD的患病率约为20%～30%，有增高的趋势。

NAFLD早期可防可治，但病情进展可致非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、肝纤维化乃至肝硬化而使病人生活质量明显降低。

Petta S、陈力元[1-2]等的研究表明，NAFLD与原发性肝癌、结肠腺瘤及结肠腺癌的发病相关。

性激素为类固醇激素，分为雄性激素和雌性激素。

性激素除作用于生殖系统外，对血脂代谢、胰岛素敏感性等亦有直接或间接作用；而后者与NAFLD发病密切相关。

目前，性激素与NAFLD发病机制相关性研究很多，本文做一简要综述。

1 非酒精性脂肪性肝病1.1 NAFLD的病因我们讨论的NAFLD病因，指与代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关的疾病，包括肥胖、高血糖、高血压、脂代谢紊乱等。

而排除了饮酒、肝炎病毒、化学性致病因素、全胃肠外营养、肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝等病理学上以肝细胞脂肪变性为基础的病因[3]。

1.2 NAFLD的发病机制1988年，Day[4]等首次提出NAFLD的“二次打击”假说。

当时“第一次打击”指脂肪在肝细胞储积，“第二次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。

近年来的研究表明IR才是真正的“第一次打击”：一方面，IR作为NAFLD的初次打击导致肝细胞脂肪沉积并参与NAFLD的发展；另一方面，NAFLD的肝细胞脂肪堆积可加剧IR。

2 NAFLD与性激素性激素并不是简单的在肝脏降解，还可以通过与肝脏的受体结合而参与肝脏的许多生理活动，也就是说，肝脏是接受性激素调控的器官。

2.1 NAFLD与雌激素2.1.1 雌激素及其对糖脂代谢的影响雌激素是类固醇激素，包括雌酮(E0）、E2和雌三醇(E3) ,以E2的生物活性最强。

综述CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2020年第36卷第2期非酒精性脂肪肝具有较高发病率，同时存在低龄化发病趋势，加上病情发展缓慢，极易引发心血管事件及肝癌产生，不仅增加治疗难度，同时可能给患者带来严重危害，直接影响其身心健康及日常生活[1-2]。

目前临床上关于疾病发生机制尚无明确定论，但有研究表明，非酒精性脂肪肝是以肝实质细胞脂肪变性和脂肪堆积为主要特征的病理性综合征，并与遗传、环境及代谢应激密切相关[3]。

近年来随着中医技术的完善发展，中药干预在非酒精性脂肪肝的治疗中存在较大优势，其疗效在临床也获得较多研究证明。

另外，肠道菌群与宿主之间存在相互影响，其在疾病发生发展中具有重要意义，若能够全面了解肠道菌群在疾病形成中的作用，则可为中药干预提供有效参考。

非酒精性脂肪肝流行病学：近年来随着社会经济迅猛发展，人们生活方式及饮食习惯发生较大变化，加上社会老龄化程度不断加深，导致我国非酒精性脂肪肝发生率逐年升高。

由于疾病的临床症状并不明显，有的患者经过肝脏血生化检测也未能发现异常，若患者超过三分之一肝组织脂肪变性后利用超声可检出。

若能够尽早发现并及时给予有效治疗，可减轻相关症状，控制病情，保障患者身心安全[4]。

相关数据中显示[5]，非酒精性脂肪肝的发生率占20%～30%，其中有25%患者可能发展成脂肪性肝炎，其中又有10%～15%可发展成肝硬化，直接危及患者生命安全。

危险因素及易感性：临床上将糖尿病、肥胖及高脂血症公认为非酒精性脂肪肝的危险因素，存在上述因素者大部分可能产生肝脏脂肪变性，而少数可能进展成脂肪性肝炎或者肝纤维化，因此存在相似危险因素者之间的病程差异显著。

目前临床上发现饮食、易感性、肠道菌群等因素均对疾病的发展具有潜在影响。

与其他代谢性疾病相似，存在外源性危险因素与个体基因易感性之间相互影响，构成个体间非酒精性脂肪肝的不同表型[6]。

发病机制：非酒精性脂肪肝的发生机制较为复杂多样，目前临床尚无明确定论，可能与二次打击学说有关，其中单纯性脂肪肝发展成脂肪性肝炎或者肝纤维化均属于二次打击学说。

脂肪肝发病机制及防治策略研究随着现代生活方式的改变，脂肪肝逐渐成为一种常见的健康问题。

脂肪肝是指肝脏内脂肪沉积的病理状态，其发病机制涉及多个方面，包括代谢、营养、遗传等因素。

本文将从细胞水平讨论脂肪肝的发病机制，并提出一些防治策略的研究进展。

首先，脂肪肝的发病机制与代谢紊乱密切相关。

高脂饮食、高糖饮食以及过量能量摄入会导致脂肪酸的增加，进而造成肝脏内脂肪合成增加。

此外，脂肪酸的氧化和分解不足也会导致脂肪堆积在肝细胞中。

代谢紊乱还会导致胰岛素抵抗，进一步影响脂肪酸的代谢和脂肪肝的形成。

其次，脂肪肝与营养不良和微生物菌群紊乱密切相关。

长期营养不良会导致肝脏功能受损，进而影响脂质代谢。

另外，微生物菌群的紊乱也会增加脂肪肝的风险。

上述因素中，尤其是高脂饮食和微生物菌群紊乱，已被认为是肝脂肪堆积的主要原因之一。

遗传也是影响脂肪肝发病机制的重要因素之一。

一些研究表明，一些基因突变可能导致脂肪酸代谢异常和脂肪肝的发生。

例如，脂代谢相关基因的多态性被发现与脂肪肝的风险相关。

这些研究为个体预防和个体化治疗脂肪肝提供了一定的基础。

在脂肪肝的防治策略研究方面，改变生活方式被广泛提倡。

适当控制饮食，减少高糖、高脂肪食物的摄入，增加膳食纤维的摄入，维持体重在正常范围，都可以有效减少脂肪肝的风险。

此外，增加体力活动、规律的运动可以改善代谢情况，促进脂肪酸的分解和利用，进而减少肝脂堆积。

除了生活方式调整，一些药物和营养补充剂也被研究用于脂肪肝的防治。

例如，奥沙利铂是一种脂肪酸合酶抑制剂，已被证实可以改善脂肪肝患者的脂代谢紊乱。

一些研究还发现，一些维生素和矿物质的补充可以帮助修复受损的肝组织和改善脂质代谢。

此外，中医药中的一些草药和中药方剂也被用于脂肪肝的治疗。

例如，柴胡加龙骨牡蛎汤、黄芪黄连汤等方剂被发现可以减少肝组织中的脂肪堆积。

这些中药的作用机制可能涉及改善肝脏的氧化应激和抗炎作用等。

总结起来，脂肪肝的发病机制与代谢紊乱、营养不良、微生物菌群紊乱和遗传因素密切相关。

酒精性脂肪肝病理学研究进展酒精性脂肪肝是一种常见的慢性疾病，其病理学特征是肝细胞内堆积了大量的脂肪滴，伴有不同程度的肝细胞肿胀、坏死和炎症反应。

酒精性脂肪肝可以进一步发展为脂肪性肝炎、纤维化甚至肝硬化。

随着对酒精性脂肪肝的病理学研究的深入，我们对酒精性脂肪肝的发病机制和诊断治疗有了更深入的了解。

以下是酒精性脂肪肝病理学研究的一些进展。

一、发病机制研究近年来，人们对酒精性脂肪肝的发病机制进行了广泛的研究。

研究发现，酒精摄入引起的丙酮酸代谢紊乱和抑制线粒体脂肪酸氧化是导致脂肪堆积的重要机制。

酒精代谢产生的乙醛可导致肝内氧化应激和胰岛素抵抗，进一步促进脂肪在肝脏内的积累。

这些研究为我们进一步理解酒精性脂肪肝的发生发展提供了重要的理论基础。

二、炎症反应研究炎症反应在酒精性脂肪肝的发展中起着重要作用。

研究发现，酒精诱导的炎症反应促进了肝细胞的坏死和纤维化。

研究还发现，炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等在酒精性脂肪肝中的表达增加，而抗炎因子如白细胞介素-10的表达下降。

这些研究结果揭示了炎症反应在酒精性脂肪肝病理学中的重要作用，并为我们寻找治疗策略提供了新的方向。

三、纤维化研究酒精性脂肪肝在慢性过程中可发展为纤维化和肝硬化，而纤维化是酒精性脂肪肝进展为肝硬化的主要过程。

研究发现，酒精在肝脏内的代谢产物可激活肝星状细胞和肝小梁内皮细胞，促进胶原合成和纤维蛋白形成。

炎症反应和氧化应激也参与了酒精性脂肪肝纤维化的过程。

研究进一步加深了我们对酒精性脂肪肝纤维化机制的理解，为寻找干预纤维化进程的方法提供了依据。

酒精性脂肪肝的病理学研究在发病机制、炎症反应和纤维化等方面取得了一些进展。

这些研究结果为预防和治疗酒精性脂肪肝提供了理论基础，也为开展相关临床研究和指导临床实践提供了可靠依据。

仍然有很多问题需要进一步研究，如酒精性脂肪肝的早期诊断方法和有效的治疗手段等。

希望通过进一步的研究，能够更好地了解酒精性脂肪肝的发生发展机制，为临床治疗提供更有效的策略。