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中文译文：采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, ShinjiFujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab,Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea论文信息：收到于2008年3月10号；修订于2008年6月11号；接受于2008年8月14号；网上提供于2008年8月27日。
摘要：采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛））的固体分散体（SD）粉末。
对于挤出机或捏合机来说，要使得IM（吲哚美辛）以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在15转/分钟或50转/分钟，并分别加热到140℃,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以达到无定形状态。
固体分散体粉末的溶解度比结晶状IM（吲哚美辛）约高4倍。
样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对SD的制备起着重要作用。
尽管按照常规来讲，制备SD 粉末需将其加热到125 ℃并保温30分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间（ 4分钟）内加热至低于熔点的温度（140 ℃）来制备SD粉末是更加实用的。
关键词：固体分散体粉末；交聚维酮；双螺杆挤出机或捏合机；吲哚美辛1导言：在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差。
提高溶解度是必须予以克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能水溶性很差，使其难以成为一种新药。
提高水溶性不佳的药物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低。
热熔挤出技术应用于制剂领域有独特优势热熔挤出技术（Hot-Melt Extrusion technique，HME）又可称为熔融挤出技术（Melt Extrusion technique），是近年来欧洲、北美和日本大力开发的一种新的制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂等。
■提高难溶药物溶出度沈阳药科大学研究人员以水飞蓟素作为难溶药物模型，以泊洛沙姆188作为水溶性载体，采用HME技术和熔融法分别制备了挤出物和固体分散体，比较了两者的DSC图谱和累积溶出曲线。
他们发现，DSC图谱中药物吸热峰均消失，载体吸热峰向低温方向移动，挤出物的移行速度大于固体分散体；药物在90分钟时从挤出物中溶出90.63%，而在固体分散体中的溶出量为71.06%。
由此得出结论，HME技术在提高难溶药物溶出度方面，效果优于熔融法。
微粉化技术和固体分散技术是提高难溶性药物溶出度的常用方法。
药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果；固体分散技术在改善药物溶出方面有着突出的效果，但由于制备方法存在着工艺复杂，重现性低，有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。
HME技术是一种工业化大生产技术，工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，恰好弥补了以上不足。
它独特的混合机理，使药物和载体达到了分子水平的混合。
通过优选载体，可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。
因此，HME技术用于制备速释制剂有着明显的优势。
■制备缓释制剂有优势研究曾经把分别用HME技术和粉末直接压片技术制备的愈创木酚甘油醚的乙基纤维素（EC）骨架片作了对比研究，结果发现，HME技术制备的EC骨架片，内部孔径较小，孔隙率较低，体外释药规律与Higuchi模型具有较好的吻合性，释药速度远远慢于压制片。
研究人员还发现，用HME技术制备的茶碱缓释微丸，骨架高分子的自由体积减小，导致药物释放为缓慢。
这结果提示，有望通过HME技术制备出单位剂量更大，释药周期更长的缓释制剂。
吲哚美辛片的制备（广西中医药大学，南宁 530022）[摘要]：目的熟悉片剂制备的基本工艺过程，掌握湿法制粒压片的一般工艺；掌握片剂质量检查方法。
方法采用递加稀释法混合均匀，用湿法制粒压片的工艺流程，一般先要经过粉碎，过筛，混合操作。
结果吲哚美辛片的外观完整光滑，色泽均匀且有适宜的硬度。
结论吲哚美辛片重量差异小，硬度大，符合生产标准。
[关键词]：吲哚美辛片湿法制粒质量检查Indometacin Tablets preparation\\(Guangxi Medical University, Nanning 530022) [Abstract]: Objective familiar with the basic process of tablets prepared to grasp the general process of wet granulation tabletting; grasp the tablet mass screening method. The method uses a sliding scale dilution mixed with wet granulation tabletting process, generally must first go through crushing, screening, mixing operation. Complete results of Indomethacin piece tablets look smooth, uniform color and have the appropriate hardness. Conclusion Indomethacin piece tablets small difference in weight, hardness, in line with production standards.[Keywords]: Indomethacin piece wet granulation qualitycheck前言：片剂系指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。
吲哚美辛无定型态固体分散体的制备及评价非甾体抗炎药吲哚美辛具有解热、镇痛、抗炎的作用,主要用于对水杨酸类药物耐受性差或者治疗效果不显著的的强直性脊椎炎、风湿性关节炎、骨关节炎等。
它属于BCSⅡ类药物,这类药物具有高渗透和低溶解的特性,是目前制剂研发中所占制剂候选药物比例最大的原料药物群体。
本文选择吲哚美辛为模型药物,通过特定制备方法将其制备成无定型态固体分散体,并对其体外溶出情况及体内药代动力学做出相应评价,取得的结果较为满意。
本课题以新型载体辅料Soluplus和Co-PVP为研究对象,考察了其特殊性质及抑晶作用。
昙点测定结果表明,Soluplus对溶液pH有强烈的依赖性,随pH升高而降低,溶液可能越容易形成胶束,越有利于提高难溶性药物的溶出。
临界胶束浓度测定结果显示Soluplus具有较低的CMC,对提高吲哚美辛固体分散体的溶出很有帮助。
测试温度25℃及37℃超饱和溶液结晶抑制实验结果显示,温度对Soluplus及Co-PVP的抑晶作用有一定程度的影响,两种温度下Soluplus对吲哚美辛溶液的抑晶作用明显强于Co-PVP。
Soluplus本身的表面活性剂功能是导致其抑晶作用较强的一个重要因素。
另外Soluplus含有大量的亲水性基团,可能与药物产生较多的氢键,从而抑制了药物结晶的速度,这也是其抑晶作用较强的重要因素。
阅读并参考固体分散体相关文献,选择较为简单的溶剂蒸发法对1：1、1：3吲哚美辛固体分散体进行制备,并考察其含量。
含量测定结果显示,固体分散体中吲哚美辛的含量与理论含量基本一致,为定性评价的准确性提供保障。
通过差示扫描量热技术或粉末X射线衍射技术可以准确鉴定制备的吲哚美辛固体分散体无定型体系的形成与否。
通过傅立叶红外光谱技术可以推测固体分散体中吲哚美辛与辅料之间是否产生了相互作用以及相互作用的强弱。
DSC及PXRD结果显示两种辅料不同比例的固体分散体均呈无定型态。
辅料Soluplus和Co-PVP本身即是无定型态,使形成的无定型态固体分散体具有载药量大的优点。
专利名称：吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用
专利类型：发明专利
发明人：任福正,郑斯骥,景秋芳,杨志平
申请号：CN201510419013.7
申请日：20150716
公开号：CN105125503A
公开日：
20151209
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用。
本发明提供了一种吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其包括下述步骤：将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，控制溶液的pH为7.5-9，再在混合条件下，加入酸化剂至溶液的pH为2.5-4.5，形成含有吲哚美辛无定型微粒的混合液，分离，得到吲哚美辛无定型微粒即可。
本发明的吲哚美辛无定型微粒及药物制剂的溶出性能明显提高、口服生物利用度高、稳定性佳、制备方法简单、无毒性溶剂残留、安全可靠，市场化前景良好。
申请人：华东理工大学
地址：200237 上海市徐汇区梅陇路130号
国籍：CN
代理机构：上海科盛知识产权代理有限公司
代理人：蒋亮珠
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热熔挤出中吲哚美辛的分散状态及溶解行为的研究吲哚美辛(Indometacin,INM)属于非甾体解热镇痛抗炎药,为水难溶性药物,口服生物利用度低,极大地限制了其临床应用。
本文以制备吲哚美辛-泊洛沙姆188(INM-F-68)固体分散体为研究对象,探索和分析了加工温度高于聚合物载体的熔点且低于药物活性成分的熔点,以及同时高于聚合物载体和药物活性成分的熔点两种工艺的情况下,INM在F-68中的扩散、熔化和混合机理以及INM-F-68体系热熔挤出过程的实验研究。
采用FLUENT流体计算软件,从INM在INM-F-68体系中质量分数分布角度,剖析了不同转子构型、转速比和混合时间时,单个INM 颗粒在载体F-68中的扩散和熔化规律;选取最大混合指数和最大瞬时混合效率两个评价指标,采用POLYFLOW软件直观量化地研究了转子构型以及工艺参数对INM在间歇式双转子混合器中分散和分布混合过程的影响规律。
采用间歇式双转子混合器制备INM-F-68固体分散体,考察不同转子构型和主要工艺参数对INM在F-68中的扩散、熔化、混合、结晶以及INM体外溶出过程的影响规律。
数值模拟及实验结果表明,适当地增加转子头数,有助于INM晶核的分散分布混合,增大了INM的浓度和温度梯度,INM更多以无定形或微晶状态分散于F-68中,有利于加快INM的溶出进程;随着转子速比的增加,可以更快地将INM颗粒熔融剥离,形成较大的浓度和温度梯度,从而加快分散分布混合及INM扩散熔化进程;混合时间增加,有利于INM和F-68两相之间的扩散作用,INM颗粒经历更充分的分散分布混合和扩散熔化作用,结晶析出变少,有利于提高INM的溶出效率。
专利名称：一种吲哚美辛固体分散体专利类型：发明专利
发明人：高煜,操铖
申请号：CN201710262850.2
申请日：20170420
公开号：CN107028890A
公开日：
20170811
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种吲哚美辛固体分散体，属于药物制剂技术领域，是由下述制备方法制成：取水溶性载体材料加入溶剂中，搅拌使溶解，然后加入吲哚美辛，搅拌使溶解，低速搅拌1h后旋转蒸发除尽有机溶剂，剩余物在烘箱中减压干燥12～24h，干燥后在研钵中研磨，过80目筛，即得吲哚美辛固体分散体。
本发明可有效地提高吲哚美辛的溶解度和溶出速率，从而可以有效地提高吲哚美辛的生物利用度。
申请人：华益药业科技(安徽)有限公司
地址：230041 安徽省合肥市包河区工业区上海路11号
国籍：CN
代理机构：北京联瑞联丰知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：张清彦
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采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, ShinjiFujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab,Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea论文信息：收到于2008年3月10号；修订于2008年6月11号；接受于2008年8月14号；网上提供于2008年8月27日。
摘要：采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛））的固体分散体（SD）粉末。
对于挤出机或捏合机来说，要使得IM（吲哚美辛）以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在15转/分钟或50转/分钟，并分别加热到140℃,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以达到无定形状态。
固体分散体粉末的溶解度比结晶状IM（吲哚美辛）约高4倍。
样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对SD的制备起着重要作用。
尽管按照常规来讲，制备SD 粉末需将其加热到125 ℃并保温30分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间（ 4分钟）内加热至低于熔点的温度（140 ℃）来制备SD粉末是更加实用的。
关键词：固体分散体粉末；交聚维酮；双螺杆挤出机或捏合机；吲哚美辛1导言：在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差。
提高溶解度是必须予以克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能水溶性很差，使其难以成为一种新药。
提高水溶性不佳的药物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低。
各种改善水溶性很差的药物的溶解度的方法已经被公布了出来（（[Simonelli et al., 1969] and [Simonelli et al., 1976]）] ）。
其中一个方法就是使用固体分散体（SD）形成物作为载体（[Sekiguchi and Obi, 1961] and [Leuner and Dressman, 2000]）。
公布的制备SD的方法包括融合、溶剂蒸发和喷雾干燥（[Chiou and Riegelman, 1971], [Takeuchi et al., 2004] and [Asada et al., 2004]）。
应用这些方法可能会很困难，因为易分解和热不稳定的药物，往往在溶化中会产生一个重大的问题，如果选择适当的溶剂，还有使用溶剂法，即使用残余溶剂（[ Summers和Enever 1976 ]和[福特等1979 ]），在制备SD形式的制剂和维持其非晶体状态（[邱义仁和Riegelman，1971 ] ，[ Serajuddin，1999 ]和[柳纳和Dressman，2000 ]）时也存在许多困难。
我们开发的交聚维酮（CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮））形式的SD粉体的制备方法，是一种涉及使用机械搅拌和加热的方法。
化合物之间发生的相互作用，产生供体质子的官能团和交联状聚乙烯吡咯烷酮，当非晶态化合物的浓度小于25-50％（w/w）并保持至少6个月时（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]），这样SD就可以通过压缩的方法直接被生产出来（[Shibata et al., 2005] and [Shibata et al., 2006]）。
挤出机是一台连续工作的混合机，涉及的生产流程包括混炼、剪切、加热、熔化、冷却。
挤出机已广泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工业也得到应用（[Faubion et al., 1982], [Munakata et al., 1989] and [Sokhey et al., 1994]）。
当然挤出机也可用于制备SD （[Nakamichi et al., 2002], [Nakamichi et al., 2004] and [Wang et al., 2005]）。
挤出机通过将载体和添加剂加热和熔融塑化，使得载体和添加剂从挤出机的口模部分挤出，以获得颗粒状的SD。
捏合机虽然没有挤压功能，但已经被用于制备SD。
这项研究的重点是双螺杆挤出机和双螺杆捏合机，这使人们有可能同时控制揉捏、混合并加热，从而连续地制备SD粉末。
对于工艺参数的影响，如螺杆转速和样品在挤出机或捏合保留时间等，要针对制备时通过捏合机或者挤出机所取得的SD的特点进行调整。
2材料和方法2.1材料交联状聚乙烯吡咯烷酮（交聚维酮®，美国专利）是日本（东京）的供应商提供的一个礼物。
而吲哚美辛（IM）则是从金刚化工（富山）获得。
其他化学品是标准等级的试剂。
2.2用挤出机或捏合机制备SD按照IM（吲哚美辛）与CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）的比例为1:3（w/ w）的用量使用，利用V型捏合机（DV- 1，道尔顿有限公司）将IM（吲哚美辛）和CrosPVP （交联状聚乙烯吡咯烷酮）经过30分钟的混合获得一种Pmix（物理混合物）。
挤出机和捏合挤出机的结构在图1中说明。
用于本研究的挤出机（KEX - 25，Kurimoto, Osaka）由一个料斗，几个料桶，捏合螺杆和加热器组成。
在这项研究中不考虑模具截面挤压作用。
捏合机（KRC-Kneader S1, Kurimoto）则是由一个漏斗、混炼螺杆和加热器组成，模具截面的挤压效果一开始在这台机器上就不予考虑了。
固体混合物进入料斗的速率大约是6克/分钟，喂料螺杆将其向前输送，并经过捏合螺杆捏合，然后挤出。
在挤出机中，两个螺杆的旋转方向是一致的，并保持在恒定的螺杆旋转速度（15-200转/分钟），并且4个独立的料桶加热器设定为相同的恒定的温度（125-150℃）。
在捏合机中，两个螺杆的旋转方向是相同，并保持在恒定螺杆转速（50-200转/分钟），而且加热套保持在一个恒定的温度（125-150℃）。
样品通过挤出机或捏合处理，所产生的是Emix（挤出混合物）和Kmix（捏合混合物）。
要求的温度和螺杆转速分别在括号中。
图1示意图（a）挤出机及（b）捏合机。
Tmix是通过将Pmix（物理混合物）在高速椭圆转子式搅拌器（Theta-Composer Lab®type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa）中混合30分钟得到的。
2.3粒度分析粒度测量是筛选分析方法在机械振动机（Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo）进行的。
对样品通过83个和200个网格（JP14th）的分子筛的情况进行评价。
粒度分布的比例计算是按照每个样品的剩余重量与筛选前重量的比较来确定的。
表格1CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）和SD的粒度分布表颗粒直径<75μm75–160μm160μm< CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）52.441.85.8SD [Emix（挤出混合物）（140 °C, 15min−1）] 24.961.813.3SD [Kmix（捏合混合物）（140 °C, 50min−1）] 16.058.525.5SD [Emix（挤出混合物）（140 °C, 15min−1）]a33.20.965.9SD [Kmix（捏合混合物）（140 °C, 50min−1）]a24.574.21.32.4SD的理化性质的和相关材料用粉末X射线衍射仪（M03X-HF, Mac Science, Yokohama）得到粉末的X -射线衍射（XRD）模式图，并得到了镍过滤CuKα辐射（40 kV及30mA;扫描宽度为0.1 °/2.0s 范围为2θ = 5.0-30.0 °）。
同时用差示扫描热量法（DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo）进行热分析。
样品中含有1毫克的IM（吲哚美辛），被密封在一个铝卷曲细胞中，并在温度下降20℃/分钟的氮气氛中进行加热。
结晶度的比较是使用一个典型的IM（吲哚美辛）峰值范围为2θ = 21.0-22.0 °时IM（吲哚美辛）的热核聚变（ΔH）强度，在约160 °C的范围内情况下计算达到峰值。
使用漫反射的方法在红外光谱仪（IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto）上获得了红外线（IR）光谱。
2.5溶出度研究IM（吲哚美辛）的溶解度的定义在各种配方中的理解是使用JP解体测试仪器与九百毫升纯净水，将50毫克的IM（吲哚美辛）在37℃下进行测试，搅拌速度定为100转/分钟，而IM（吲哚美辛）的浓度通过测定，为紫外吸收光谱长度在320nm左右。
2.6捏合力的评价使用DSC，对样品在氮气保护下进行加热，从25℃加热至125℃或140℃的，加热速度在5℃/分钟，在125℃或140℃保温15-120分钟，和然后加热到125℃或140℃至200℃，加热速度为20℃/分钟。
2.7保留时间的评价停留时间计算如下：保留时间（min）=M（克）/ M0（克/分钟）其中M是在机器中保留量，M0是稳流的放电速度。
3结果和讨论3.1固体分散体的制备我们开发的CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉体的各种化合物是采用机械搅拌和加热法制备的。
加热温度是与获得非晶状态相比，相对较低的化合物的熔点（[Fujii et al., 2005] and [Shibata et al., 2007]）。
我们进行了实验，以确定是否可以使用可以控制捏合，混合并加热的挤出机或捏合机同时混合和加热，从而不断获得SD粉末。
挤出机的模具截面挤压现象不考虑，因为这项研究的样本仍然是一种粉料由Pmix （物理混合物）到SD的整个程序。
没有挤出的功能的捏合机也用来制备SD。
图2所示的是CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮），IM（吲哚美辛），Pmix（物理混合物），Emix（挤出混合物）（20℃，15/分钟），Emix（挤出混合物）（125℃，15/分钟），并Emix（挤出混合物）（140℃，15/分钟）的X射线衍射图谱和DSC 曲线。
Pmix（物理混合物）的X射线衍射图谱的包含了许多尖锐峰值归因于IM（吲哚美辛）的晶型，DSC曲线表明IM（吲哚美辛）需要吸收相同的热量才能达到峰值。
Emix（挤出混合物）（20℃，15/分钟）的X射线衍射图谱和DSC曲线与Pmix（物理混合物）（见图2）十分类似。
