肠道菌群引起肥胖的科学证据
来源：上海交大赵立平教授的科学网博客
博主（赵立平教授）按：2004年以来，随着国际上一系列的研究论文发表，肠道菌群与肥胖的关系逐步浮出水面，日渐清晰。现有证据表明，肠道菌群可以控制动物的脂肪代谢、引发全身性的低度慢性炎症，从而导致肥胖症和胰岛素抵抗的发生，而且这种致病作用远远大于动物自身基因缺陷对发病的贡献。另外，最新研究表明，饮食结构是决定肠道菌群组成的最重要的因素。因此，通过改变饮食结构，可以让引起肥胖、糖尿病、冠心病的菌群结构恢复正常，从而为预防、缓解甚至逆转这些疾病带来新的希望。本人试图对最重要的几篇论文进行解读，以帮助大家了解这些最新进展，为调理自己的身体，改善健康状况提供理论指导。其实这个工作最重要的是用数据表明：动物不需要基因缺陷就可以罹患非常严重的肥胖和胰岛素抵抗，其严重程度可超过某些有先天代谢性缺陷的动物。
一、肠道菌群是如何调节脂肪存储的
美国华盛顿大学（圣路易斯）的杰夫戈登教授领导的实验室是研究肠道菌群诱发肥胖的领先实验室之一。他们一系列的工作表明，肠道菌群作为一种“内化了的环境因子”，可以直接调控动物的脂肪合成与存储相关基因的表达，从而扭曲动物的能量代谢，使其向过度合成和存储脂肪的方向发展，最终导致肥胖的形成。
2004年，该研究小组在美国科学院院刊上发表论文（PNAS，101：15718）指出肠道菌群可以直接调控动物的脂肪代谢基因的活动。
他们主要是用无菌小鼠与普通有菌的小鼠做对比，来研究这个问题的。通过无菌接生、无菌环境饲养、并给予添加了维生素K（需要肠道菌群合成的维生素）等特殊养分的无菌饲料，就可以培育出无菌的动物品系。用这样的动物可以比较方便地研究菌群与宿主的互作关系，例如，可以比较无菌动物与有菌动物的差别，也可以把不同种类的细菌甚至各种复杂的菌群回接到无菌动物中，观察回接前后动物生理、代谢的变化等等，这样的研究对于搞清楚肠道菌群到底如何影响动物的健康很有帮助。戈登教授是美国科学院院士，他的实验室在用无菌动物研究菌群的作用方面处于世界领先地位。
他们发现，有菌动物与同龄、同性别的无菌动物对照相比，体内总脂肪含量高出42%，但是，有菌动物的饲料消耗量其实比无菌动物要少29%。也就是说，同样的动物，体内有菌的话，比没有菌的会吃得少，但体内脂肪积累的多。
无菌动物养到成年后，如果重新给肠道里接入正常动物的菌群，其体内总脂肪含量会比无菌时增加57%，但饲料用量反而减少27%。这个结果是用B6自交系做的。当用NMRI自交系做同样试验时，结果更加惊人：“有菌化”以后的小鼠比无菌时的体内总脂肪量增加90%，进食量减少31%。这些结果提示我们，肠道菌群有促进动物增加体内脂肪总量的作用，而且是在减少热量摄入的条件下做到这一点的。换言之，肠道菌群可以帮助动物更加高效的利用饲料来合成、储存更多的脂肪。
由于这种由肠道菌群促进的体脂肪增加不是因为热量摄入增加造成的，他们接下来就测定了动物的代谢活动情况，看这种体脂肪增加是不是因为动物的能量消耗减少引起的。结果发现不是这么回事。因为，无菌动物的代谢率比同样的有菌动物要低27%。也就是说，有菌动物比无菌动物代谢消耗大、吃得少，但是体内脂肪存储的反而多很多。这显然不符合“多吃，少运动，多余的热量变成脂肪存起来”的规律。另外，随着体脂肪含量的增加，空腹血糖水平升高，胰岛素抵抗也出现了。
为什么会这样呢？
他们猜测肠道菌群可能会直接干扰动物脂肪合成、存储有关的基因的表达活性，于是，他们进一步分析了肝脏和肠道内的基因表达的变化。结果发现，肠道菌群进驻无菌鼠的肠道后，
肝脏中与甘油三酯从头合成有关的两个关键酶的基因表达活性明显升高，一个叫乙酰辅酶A 羧化酶(Acc1)，另一个叫脂肪酸合酶（Fas），因此，肠道菌群的定植显然刺激了动物肝脏中的脂肪合成。
他们还观察到，肠道菌群可以促进动物对单糖的吸收。无菌动物与正常动物相比，小肠绒毛下面的毛细血管的量只有后者的一半，也就是说，肠道菌群的存在促进了小肠毛细血管的形成，当然有利于对糖类的吸收。另外，已经知道肠道菌群可以把膳食纤维转变成单糖，并进一步发酵成短链脂肪酸，这些都可以作为营养被动物吸收。因此，肠道菌群在动物活动量增加、进食量减少的情况下，竟然还能让动物体内脂肪总量显著的增加，这与它们分解更多本来动物不能利用的养分、促进血管形成、促进吸收、促进肝脏脂肪合成都有密切关系。
仅仅是促进吸收和合成，还不能很好的解释这种现象。
LPL是一种脂肪酶，它的活性升高，可以促进脂肪的积累。在肠道里有一个基因叫fiaf基因，编码LPL的抑制因子。也就是说，如果fiaf基因表达的话，LPL的活性就会受到抑制，脂肪积累就会减少。在无菌动物体内，断奶前后，fiaf基因开始表达，LPL活性受到抑制，脂肪就不能很好的积累。这就是无菌动物体内脂肪少的重要原因。但在有菌动物体内，戈登小组发现肠道内的fiaf基因会受到菌群的抑制，不能表达。这样，LPL就可以一直表达，促进脂肪的积累。这就是为什么有菌动物会大量积累脂肪的原因。他们用fiaf基因被破坏的敲除鼠做试验，结果无菌的fiaf敲除鼠与有菌鼠一样也开始积累脂肪了，说明菌群关闭fiaf基因是体内过量积累脂肪的关键。
他们发现，无菌小鼠用高糖、高脂的西方膳食是喂不胖的，fiaf基因在这中间起了很关键的作用，因为，fiaf敲除鼠用西方饮食就可以喂胖了。
综上所述，戈登小组提供的大量分子证据表明，肠道菌群可以直接调控动物的基因的表达，它们可以增强肝脏合成脂肪的基因的活性，同时关闭肠道里抑制脂肪积累的基因，结果，在用植物性饲料饲喂下，尽管有菌动物的代谢率更高，饲料的消耗量少很多，但它们比无菌动物体内的脂肪积累却增加50%甚至更多。这个工作提示我们，在菌群的干扰下，动物体内的能量代谢并不符合一般人认为的“吃得多，运动少，多余热量变成脂肪存起来”的肥胖的原因的解释。
二、肠道菌群是如何引起慢性炎症的
很久以来，医学界就注意到，肥胖、糖尿病、冠心病等患者的身体里有着全身性的、低度的慢性炎症。重要特征是他们的血液中几种重要的炎性因子浓度比一般人高。这些炎性因子是人的免疫细胞产生，用于破坏受感染的人体细胞，从而牺牲局部，保护整体的。因此，一般情况下，这些炎性因子只在受感染的部位浓度升高。但是，肥胖患者身体里，这些能破坏人体细胞结构和功能的炎性因子弥散在全身的血液中，对全身很多细胞构成威胁。例如，有一种炎性因子叫肿瘤坏死因子a（TNFa）。它的浓度升高，可以改变细胞的胰岛素受体的结构，让受体不能再感知血液中胰岛素的浓度信号，结果，当血糖升高，胰岛素浓度升高以后，这些细胞也不会从血液里吸收糖分，降糖就变得十分困难。这就是糖尿病的早期症状，叫胰岛素抵抗。因此，糖尿病等代谢性疾病的发生、发展，与炎性因子对人体细胞的持续破坏是分不开的。
虽然医学界对慢性炎症会引起代谢性疾病已经形成一定的共识，但是，对于慢性炎症的诱因却有着各种不同的解释，尚无普遍接受的定论。
2007年，法国医科院Cani、Burcelin等人与英国等国科学家合作，连续发表2篇论文（Diabete, 56:1761; Diabetologia, 50:2374），对肥胖症患者体内的慢性炎症的起因做了深入研究，得出结论：肥胖者体内的慢性炎症是肠道菌群结构失调引起的。
