new药物性肾损害

的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg

Cell line
Disease model model Disease
33
（ Neutrophil gelatinase associated lipocalcin 中性粒细胞明胶蛋白酶相关脂质运载蛋白)的特征
25KD的低分子蛋白质, 最早发现于粒细胞内 调控肾小管上皮细胞调亡蛋白，肾缺血及顺铂引起肾损害 时其在肾组织中的表达上调及尿液中出现 在缺血性和脓毒血症引起的AKI患者尿中NGAL升高达正常 的100倍左右。 更有研究发现，在儿童心脏手术心肺旁路建立2h后尿中 NGAL高水平表达可预示AKI的发生。
肾脏损伤网络（Acute Kidney injury Network，
AKIN）。
7
AKI定义及诊断标准
病程在3个月以内，血、尿、组织 学及影像学检查所见的肾脏结构及 功能的异常。
定 义
诊断标 准
48h内Scr上升0.3mg/dl(26.5umol/L) 或较原水平增高50％ 或（和） 尿量减少至0.5ml/kg/h×6h (排除梗阻性肾病或脱水状态）
Nephrol Dial Transplant，2008 May,23(5):1569-74. 11
AKI 发病机制
12
AKI病理生理学机制
13
急性间质性肾炎常见药物
14
AKI 发病机制
15

a retrospective study in Brazil (2003.10-2006. 09) 722 patients with an infectious diseases in ICU 147 patients with AKI The mean age was 45 ± 5.6 years, and 77% were male The cause of AKI was sepsis (41.5%)、hypovolaemia (28.6%)

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物引起的AKI发病机制
氨基甙类抗生素
高渗性溶液 静脉注射Ig
钙调蛋白抑制剂
阿昔洛韦/印地那韦
盐酸肼苯哒嗪
青霉胺/ACEI类药物
青霉素等抗生素
肾小管坏死 渗透性肾病
急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎
肾小球肾炎 肾血管炎
晶体性肾病
梗阻性肾病
肾小球损伤
肾间质损伤
肾小管上皮细胞损伤
ACEI类药物 NSAIDS类药物
急性肾损害（acute kidney injury）
定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。 诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，持续6h以上。
AKI的分期
胚胎发育关键因子的作用
干细胞的作用
组织器官水平
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题
作用 ◆骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 ◆骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞 问题 ◆急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 ◆诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ ◆干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？
AKI定义概念
标准化定义 诊断标准 分类/分期
急性肾损伤定义、分期
在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。
临床药物治疗-袢利尿剂

R
I
R I
R
对比剂水溶性比较
OH R I I
3
OH R3 I
OH
OH
OH R I I
3
OH
I
R1
I
R2 OH OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
碘普罗胺 Iopromide 优维显 4个羟基
碘帕醇 Iopamidol 典比乐 5个羟基
碘海醇 Iohexol 欧乃派克 6个羟基
对比剂
Aspelin et al. New Engl J Med 2003; 348: 491–499
2006
《预防对比剂肾病 CIN医师共识》
2006年AJC组成一个国际 性的跨学科专家组，共同 起草完成。
AJC应用含碘对比剂的患者风险管理模式图
测算 eGFR 评估CIN风险度
eGFR <30 ml/min
我们所面临的挑战
对CIN引起足够的重视：
对需要使用造影剂的病人进行相关的评价 按照指南的建议，对高危人群采取有循证医
学证据的预防措施
对使用造影剂的病人进行追踪随访
小结

预防造影剂肾病的 “八字方针”
1.分层:发现高危患者并采取积极预防措施的前提 。 2.水化:最有效的措施，也是唯一被证实有效的药 物。 3.限选:限制造影剂用量以及造影剂的选择。 4.避免:术前避免使用肾毒性药物，特别注意二甲 双胍，ACEI/ARB
‡Consider
• 可以考虑药物治疗‡
术前和术后 24–72 小时内监测 血清肌酐值
potentially beneficial agents (theophylline, statins, ascorbic acid, PGE1); none approved for this indication Cr = creatinine; eGFR = estimated glomerular filtration rate; NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs

深晦涩，因此后者更易被人接受；injury与failure相比，
更好的反应了疾病的病理生理学本质，而且，有些损伤
.
2
概述
• 急性肾衰竭（ARF）
为短时间内持续肾小球滤过减退伴或不伴 尿量减少，血肌酐值较基线值升高50%以上
.
2004美国急性肾衰竭3指南
RIFLE（2004）和AKIN（2005）标准
.
中国因ARF透析者占总透析人群比例
10
近十年来，提出重命名的迫切性
更贴切反应疾病的基本性质
对于早期诊断、早期治疗具有更积极的意义
.
11
常见病因
• 肾脏低灌注
• 肾毒素损伤
– 外源性毒素（感染、药物等）
– 内源性毒素（横纹肌溶解、血红蛋白等）
• 肾后性梗阻
.
12
AKI的病因特点
.
13
ARF病因的变化
1975年前 1990年后 1998年
在中• 国手及术与其创他伤发展中60国％家，药物25、％ 感染、脱9水6 及肾
小球疾病仍是引起急性肾衰竭的主要原因
• 内科原因
30-％---王海燕6《0％肾脏病学》21第0 3版
• 产科原因
10％
15％
8
.
14
药物性急性肾损伤
• ALL substances are poisons;
4
.
5
AKIN提出的RIFLE修订标准
• AKI定义 – 48小时内血肌酐增高≥0.3mg/dl（26.5umol/L） – 血肌酐增高至≥基础值的1.5倍，且明确或推断其发生在 之前7天之内 – 或持续6小时尿量＜0.5ml/kg/h
.
6

精选ppt课件
3
1、全球目前每年使用造影剂者6000万例。 2、患者趋于老龄化：合并患病种类更加复杂,更多的
患者伴有慢性病，如动脉粥样硬化、肾功不全、 充血性心衰等； 3、由于造影剂几乎完全通过肾脏排泄，其对肾 功能有很大的影响，伴随碘造影剂使用的明 显增加，所带来的肾功能损害也成为备受关注的 问题。
造 影 剂 肾 病 (CIN)
contrast-induced nephropathy
河北医科大学第二医院 河北医科大学心脏介入中心
谷新顺
精选ppt课件
1
The First X-Ray With Contrast Medium (Circa 1910)
精选ppt课件
2
New Advance in Cardiology: Cardiac CT Angiography
5
定义及诊断标准
使用造影剂后3d内引起的以血清肌酐上升 超过44mol/L或较基础值上升>25%为特征，并除 外其他肾脏损害因素的急性肾功能损害性疾病
——欧洲泌尿生殖放射学会
精选ppt课件
6
临床特点 （1）
CIN所致急性肾衰，80%为非少尿型急性肾衰
部分表现为一过性尿检异常：
轻度蛋白尿、颗粒管型、肾小管上皮细胞 管型等及尿酶升高、尿渗透压下降、尿糖、尿 钠排泄增加等。
化，可降低肾小管损害。
精选ppt课件
17
补液方法: 0.9%氯化钠注射液分别于 造影前、后各12h，以1.0～1.5ml/（kg·h） 的滴速各维持12h, 保持尿量75～125ml/h。 对左心功能不全患者尤其要注意补液量 及尿量，以防加重心衰。
精选ppt课件
18
三、限量--造

机理
血液动力学紊乱 血液流变学紊乱 组织灌注不良 氧供、氧耗下降 氧需求却增加 组织缺血缺氧
酸中毒、器官衰竭
补液制品的生化特性
晶体 明胶 白蛋白 羟乙基淀粉
体内分子量 0 30 000 Da 68 000 Da 70-250 000 Da
浓度 0%
浓度 3.5%
浓度 5%
浓度 6/10%
晶体液与胶体液--用于血液稀释
Байду номын сангаас
肾衰竭：RBF易发生，肾功能受损慎用 凝血障碍：血小板+出血性疾病禁用
羟乙基淀粉 (hetastarch,HES)
【体内代谢 】
肾阈值分子量5000以上，注射后大部分经肾排除 少量从粪便排除，极少量参与代谢 三时相：18%快速(2h) 17%中速(8.5h) 30%慢速(67h)
制剂质量有关
肝功能障碍
转氨酶一过性升高
理想的血浆代用品的条件
无毒性、无抗原性、无热源性 输注后能在血管内适度存留 较易排除体外或在机体代谢
有效剂量范围内
对血液有形成分和凝血系统无明显干扰 对主要脏器无明显损害 对机体内环境平衡无明显的不良影响
性质稳定，在不同的温度下可长期保存
血浆容量扩充药
广东医学院附属医院麻醉科 张良清
概 述
概念
血浆代用品，高分子化合物胶体溶液或乳剂 适当浓度近似或高于生理值胶体渗透压 输入血管后可在一定时间内维持或血容量 血浆容量扩充药 (plasma expanders)
常用扩容药
Crystalloid：时间短暂、易edema
右旋糖苷（dextran）
【体内过程】
肾阈值为55，000，低右更易经肾脏滤过

替诺福韦酯肾损害的研究进展替诺福韦酯是2014年在我国正式上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的核苷类新药，应用以来其肾损害的副作用引起较多关注，本文就替诺福韦酯的的副作用、肾脏损害特点和机制、临床表现、临床对策等方面进行一综述，为本药的临床应用提供借鉴参考。

[Abstract]As a new nucleoside drug for chronic hepatitis B antiviral Treatment，Tenofovir Disoproxil Fumarate was officially listed in China in 2014.The side effects of renal damage have attracted more attention since its wide application.In this systematic review，side effects of Tenofovir Disoproxil Fumarate，the characteristics and mechanism of renal injury，the clinical manifestations，and the clinical treatment will be mainly discussed.[Key words]Tenofovir Disoproxil Fumarate；Renal damage；Adverse drug reaction；Review乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝脏炎症为主要表现，并可引起多器官损害的血源传播性疾病。

婴幼儿期急性感染HBV有20%～30%可发展为慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至导致肝功能衰竭、肝硬化和肝脏恶性肿瘤。

研究显示HBV-DNA越高，发生乙肝后肝硬化的危险性也将越高[1]。

氧化镁 /铝 抗酸剂、 碳酸钙 抗酸剂 ( 中和约 50 mEq 酸的能力 ) 合用 , 其药动学相似 ( AUC 相当 , Cm ax的差 异约在 20 % 以内 ) 。 2 . 2 分布 依托昔布在 0 . 05~ 5 g mL 的浓度
-1
范围内, 血浆蛋白 结合率为 92 % 。稳态 分布容 积 ( Vd ss ) 约为 120 L。本品可通过大鼠和兔的胎盘, 以
( 下转第 777 页 )
C h inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009 , 18 ( 9)
儿科独占仅仅授予新药, 还是包括增加儿科研 究的已上市药品。如果参照美国和欧盟的制度, 已 上市的药品完成所有的要求的儿科研究也可以获得 儿科独占的话 , 我国可能会面临国外儿科药品长期 占据中国市场的局面。因为, 目前我国市场上的儿 科用药, 特别是拥有自主知识产权的药品都是来自 国外企业 , 儿科独占制度的实行会延长这些药品在 市场的独占期 , 延缓仿制药的上市 , 事实上降低了我 国对更多更好的儿科药的获得, 增加了我国的儿科 药物支出。并且, 美国和欧盟已经开展了儿科独占 制度, 特别是美国已经开展了很多年, 在儿科药物信 息的搜集和研究上已经取得了一定的成绩 , 很多已 上市的儿科药物信息我国都可以通过在美国和欧盟 的政府网站上查询获得 , 不必要再耗费资金和时间 进行专门的研究。但是如果仅仅只对新药提供儿科 独占, 很多外国企业会感到不公平 , 减少在我国的投 资 , 并且很多已上市的药品 ( 特别是一些中药 ), 由 于缺乏激励, 可能不会进行儿科研究, 进而漏掉许多 有价值的可以进行儿科应用的药品。 具体的保护期限如何划定。美国和欧盟大致上 都制定了 6 个月的儿科独占期限。对于我国, 如果 推行儿科独占, 以多少期限为佳, 以及如何生效 (是否 效仿美国和欧盟将儿科独占期限附加在专利保护或 其他独占保护后生效 ) 都是需要深入研究的问题。 相关辅助政策如何制定。纵观美国和欧盟的儿 科独占制度, 采取的都是 强制 + 激励 + 辅助 的模

总结
• 目前没有公认的较为详细的 mTORi治疗方案指南，各个中心也只是按照自
身经验进行方案的调整。如今个体化治疗渐渐成为临床主流， 转换时间、 合并用药情况、患者存在的危险因素等将会影响到转换方案的制定，因此 需要考虑多种因素， 对于是否给予负荷剂量、mTORi浓度控制范围如何、 其他免疫抑制药如何选择等问题仍需要长时间的临床研究来证实 .
代谢产物与西罗 莫司原形相比的 免疫抑制活性 <10％。
排泄：西罗莫司的全身清除率为 127至240 mL /小时/ kg 。在西罗 莫司的口服制剂清除中表现出较 大的个体差异，据报道亚洲人与 黑人患者相比，黑人患者的清除 率高出45％。
西罗莫司主要在粪便中排泄，尿 中百分比很小，每日一次给药， 西罗莫司的消除半衰期为57至63 小时[4]。
诱发淋巴瘤和其他恶性肿瘤、尤其是皮肤癌、应减 少在阳光下和紫外线下接触
头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑，偶有心悸、晕厥、 房颤、心动过速等 恶心、呕吐、腹泻，严重者出现消化性溃疡 血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低 切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍、 白内障等
药物相互作用
药
似乎四联的
方案（低剂
量CNI+SRL+
低剂量 MMF+GC） 比三联方案 表现出了在 急性排斥发 生率、移植 物存活率方 面的优势， 但长期结果 仍未知。
结论：三联方案CNI+MMF+ST其中使用CsA的患者，转换为SRL 可能会受益；而对于将MMF转换为SRL时，CNI剂量可以适当减 少；由包含SRL与低剂量CNI的四联组合方案也是一个有前途的 疗法，等待将来更长后续临床试验来阐明其优越性。对于患者
常见不良反应类型 肾毒性 肝毒性 内分泌紊乱 感染

万古霉素（vancomycin）已问世半个多世纪了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的认识也日益加深。

近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘手。

众所周知，万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。

但是如何规范合理地应用万古霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药理学及相关的循证医学证据来指导治疗，依然存在较多的问题。

为此，由《中国新药与临床杂志》发起，组织国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家共同起草和制定《万古霉素临床应用中国专家共识》，以供临床医师、药师在临床工作中参考。

本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及临床应用三大部分。

药学部分主要阐述了本品药学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、药物PK／PD、肾功能不全剂量调整以及药物相互作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及其影响以及当前细菌敏感检测状况；临床应用部分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感染，心内膜炎，皮肤软组织感染以及在新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染及儿童患者在以上各系统感染中应用方法与经验。

药学药学特点美国礼来公司1956年天然产品筛选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。

该活性成分最初命名为化合物05865，后定名为万古霉素。

1958年美国FDA批准了其临床使用。

1化学结构万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为C66N75C12N9024，分子质量为1485．74。

现临床应用为高效液相层析技术纯化产品———盐酸万古霉素，在pH3～5酸性环境中本品稳定，其万古霉素B 含量不低于95％，发酵中其他杂质＜4％，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。

2静脉应用注射液配置和稳定性2．1静脉输注液配制本品0．5g用10mL灭菌注射用水溶解后，可用5％葡萄糖溶液、0．9％氯化钠溶液、乳酸林格液载体稀释成最终浓度为5g·L－1溶液供静脉滴注。

新型降血糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂张玉梅 丁峰 李雪竹（上海交通大学医学院附属第九人民医院肾内科 上海 200011）摘 要钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂是一类新型降血糖药物，能直接促进肾脏对葡萄糖的排泄。

SGLT2抑制剂除具有降血糖作用外，还有一些有益的降血糖外效应。

这些降血糖外效应已受到人们的重视，并得到临床应用。

本文概要介绍SGLT2抑制剂的作用机制、临床益处和不良反应等，以便同人更好地认识、掌握和应用此类药物。

关键词钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心血管疾病 慢性肾脏病中图分类号：R977.15 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)03-0012-09A new type of hypoglycemic drugs: sodium-glucose cotransporter 2 inhibitorsZHANG Yumei, DING Feng, LI Xuezhu(Division of Nephrology, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China) ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a new type of hypoglycemic drugs and can directly promote the excretion of glucose by the kidney. They can not only improve the blood glucose level, but also show improvement of cardiovascular and renal outcomes in recent clinical trials. This review briefly summarizes the mechanisms, clinical trial evidence and adverse effects related to the use of SGLT2 inhibitors in clinic practice.KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; cardiovascular disease; chronic kidney disease正常生理状态下，肾小球每日滤过约160 ~ 180 g的葡萄糖，这些葡萄糖随后会在近端小管被几乎完全重吸收回血液循环。

康复期由于各个系统恢复过程不平衡， 所引起的种种稽延性，症状还会持续相当 长的时间，表现形式、程度、持续时间因 人而异
37
2. 精神兴奋药
主要表现为精神依赖性，长期大剂量应用，
也能产生身体依赖性。 戒断症状: 持久的睡眠、乏力、精神萎靡、 抑郁等。
38
◆ 为反跳性兴奋：不安、焦虑、失眠、震颤、 阵发性异常脑电波，严重者出现精神病行 为、惊厥和谵妄等
33
（二）戒断反应 1. 阿片类
◆ 分为阿片受体激动剂及拮抗剂，形成依赖 性的主要是激动剂 ◆ 种类多，但依赖性表现相似，只是强度、 发作时间有个体差异 ◆ 纯激动剂中，镇痛强度愈大，依赖性程度 愈严重 ◆ 起效快、维持时间短的药物，重复应用的 频率高，容易形成依赖性
34
产生欣快感 产生继续用药 的强迫感 耐受性 依赖性（连续用药 时间愈长，耐受性强度愈大、依赖性程度 亦愈严重） 一旦停药产生戒断症状 与滥用方式（静注）、用药间隔时间（短） 和药物作用时间（短）有关 一般停药6～8h出现症状→ 24h症状加重→ 36h达高峰→ >1W逐渐缓解
说明我国海洛因滥用比较严重。 以前“金三角”阿片类物质产量已退居第二 位。现在第一位的为“金新月”（阿富汗、 巴基斯坦、伊朗）
23
海洛因的滥用方式： 吸入 注射 静注\肌注
24
苯丙胺类兴奋剂的滥用
苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-type
stimulants，ATS）是苯丙胺及其衍生物的统称 苯丙胺是麻黄素的类似物，中国出产麻黄 素，所以在中国发展这样的兴奋剂将很严 重。
44
（四）神经系统损害
阿片类、巴比妥类等过量使用可引起急性 中毒导致呼吸中枢的抑制，严重者可引起 死亡 中毒性精神病：冲动、暴力行为和类偏执 狂精神分裂症的类似症状 出现丰富的幻觉和妄想，并有行为怪异 （迷魂药）

生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 718 ~ 724Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡张明娇 ， 朱杰夫 ， 吴雄飞*武汉大学人民医院肾内科，武汉 430060摘 要：顺铂作为干预细胞周期的非特异性药物，广泛应用于临床抗肿瘤治疗中，但顺铂可诱导肾细胞死亡，损害肾功能。

调节性细胞死亡(regulated all death, RCD)是指具有明确病理机制的受控细胞程序性死亡的过程。

近年来，对于各种类型急性肾损伤（acute kidney injury, AKI ）发病机制相关的细胞死亡方式研究较多，但细胞死亡在顺铂诱导的肾损伤中的作用及机制研究仍存在空缺。

因此，全面了解顺铂诱导的肾毒性中细胞死亡的机制可能会为顺铂诱导的肾病提供新的治疗靶点。

综述了顺铂诱导的肾损伤中的细胞死亡方式，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，以期为在肿瘤治疗中制定降低肾损伤的顺铂用药方案提供参考。

关键词：顺铂；肾损伤；细胞凋亡；坏死性凋亡；焦亡；铁死亡DOI ：10.19586/j.2095‑2341.2023.0036 中图分类号：Q291, R692 文献标志码：ACell Death in Cisplatin -induced Kidney InjuryZHANG Mingjiao ， ZHU Jiefu ， WU Xiongfei *Department of Nephrology ， Renmin Hospital of Wuhan University ， Wuhan 430060， ChinaAbstract ： As a non -specific drug that interferes with cell cycle ， cisplatin is widely used in clinical anti -tumor therapy. However ， cisplatin can induce renal cell death and impair renal function. Regulated cell death （RCD ） refers to a process of well -controlled programmed cell death with well -defined pathological mechanisms. In recent years ， there have been many studies on the cell death modes related to the pathogenesis of various types of acute kidney injury （AKI ）， but the role and mechanism of cell death in cisplatin -induced kidney injury remains vacant. Therefore ， a comprehensive understanding of the mechanism of cell death in cisplatin -induced nephrotoxicity may provide new therapeutic targets for improving cisplatin -associated nephropathy. This papersummarized the cell death mode in cisplatin -induced kidney injury ， including apoptosis ， necrotic apoptosis ， pyroptosis and fer­roptosis ， which was expected to provide a possible scheme for the use of cisplatin in tumors therapy with less renal injury.Key words ：cisplatin ； kidney injury ； apoptosis ； necrotic apoptosis ； pyroptosis ； ferroptosis顺铂（cisplatin ， CDDP ）是用于治疗肿瘤的有效药物之一，可单独或与其他抗肿瘤药物联合使用，也被用作手术或放疗后的辅助治疗［1］。

综上所述，对于ｃＯＰＤ治疗的研究虽然取得了一定的进展，但大多仅限于缓解症状，仍需要开展国际性的，大规模、多ｑ－心的综合临床研究，阱实现降低ＣＯＰＤ患者死亡率的最终目标。

【参考文献】［１］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南（２００７年修订版）［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００７，３０（１）ｚ８—１７［２］ＢａｔｅｍａｎＥＤ，Ｆｅｌｄｍａｎｃ，Ｏ’ＢｆｉｅｎＪ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）：２００４ｒｅｖｉｓｉｏｎ［Ｊ］．ＳＡｆｔＭｅｄＪ，２００４，９４（７）：５５９５７５［３］ＴｏｎｎｅｓｅｎＰ．ＣａｒｒｏｚｚｉＬ．ＦａｇｅｒｓｔｒｏｍＫＯＳｍｏｋｉｎｇｃｅｓｓａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｈｉｇｈｐｒｉｏｒｉｔｙ・ｉｎｔｅｇｒａｌｅｏｍｐｏｎｅａｔｏｆｔｈｅｒａｐｙ［ｊ］ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ．２００７，２９（２）；３９０４１７．［４］ＦｒｉｓｈｍａｎＷＨ．Ｓｍｏｋｉｎｇｃｅｓｓａｔｉｏｎｐｂａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ—ｎｉｃｏｔｉｎｅａｎｄＮｏｎ—ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］ＰｒｅｙＣａｒｄｉｏｌ，２００７，１０（２）：１０２２［５］ＡｎｚｕｅｔｏＡ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓ—ｅａｓｅ：ｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｍｉｏｎｓ［Ｊ］ＡｍＪＭｅｄｔ２００６，１１９（１０）：４６５３．［６］ＢａｒｒＲＧ，ＢｏｕｒｂｅａｕＪ．ＣａｍａｒｇｏＣＡＴｉｏｔｒｏｐｉｕｍｆｏｒｓｔａｂｌｅｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｌＡｍｅｔｅ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｏｒａｘ，２００６．０１（１０）：８５４８６２［７３ＫａｒｄｏｓＰ，ＷｅｎｅｋｅｒＭ，ＧｌａａｂＴ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ／ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅｐｒｏｐＥｏｎａｔｅｖｅｒｓｕｓｓａｌｍｅｔｅｒｏｌｏｎｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓｉｎｓｅｖｅｒｅｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｌｔＣａｒｅＭｅｄ，２００７，】７５（２）：１４４１４９厂８］ＤｅｋｈｕｉｊｚｅｎＰＮＡｅｅｔｙｉｃｙｓｔｅｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅＣＯＰＤ［Ｊ］，ＮｅｄＴｉｉｄｓｃｈｒＧｅｎｅｅｓｋｄ，２００６，１５０（２２）：１２２２—１２２６［９］ＲａｈｍｚｎＩ，ＡｄｅｏｅｋＩＭ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｒｅｄｏｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＣＯＰＤ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００６，２８（１）：２１９２４２．［１０］ＶａｎＤｒＭＭＦ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｍｈｉｈｉｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｎｅｗａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮｅｄＴｉｊｄｓｅｈｒＧｅｎｅｅｓｋｄ，２００６，１５０（２９）；１６１３１６１６［１１］ＧｉｅｍｂｙｅｚＭＡ．ＡｎｕｐｄａｔｅａｎｄａｐｐｒａｉｓａｌｏｆｔｈｅｃｉｌｏｍｉｌａｓｔＰｈａｓｅｌｌＩｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌ—ｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，６２（２）：１３８１５２．［１２］ＨｏｐｋｉｎｓｏｎＮＳＢｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｌｅｌｕｎｇｖｏｌｕｍｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｊｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ，ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｐｉｎＰｕｌｍＭｅｄ．２００７，１３（２）：１２５—１３０收稿日期：２００７０４２５；修回日期：２００７—０５—３０责任编辑：刘继烈中药引起药源性肾损害赵广娟（综述），闫芳（审校）【主题谣】肾疾病／化学诱导；中草药／副作用；人类【中周分类号１Ｒ６９２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００９—６６４７（２００７）２１４９６６０３本文就近年来有关中药引起的药源性肾损害作一综述如下。

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四、抗药性：易产生 灭活酶 基因突变
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五、临床用途
现已不做一线药使用，只用于细 菌性脑膜炎和一些危胁生命的感染。
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六、不良反应（1） 1、抑制骨髓的造血机能：
（ 1 ） 可 逆 性 ： 网 织 RBC 减 少 、 WBC减少、BPC减少——与 剂量和疗程有关——停药23周后可恢复；
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第三十八章 四环素及氯霉素
1
广谱抗生素
G+ G立克次体 衣原体 支原体
2
第一节 四环素类
天然：金霉素（眼膏）、土霉素、四环 素、去甲金霉素
半合成：强力霉素（多烯环素）、二甲 胺四环素（米诺环素）、甲烯
土霉素。
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一、四环素（天然）
（一）药动学特点（1） 1、口服吸收不完全 （ 1 ） 食 物 ： 饭 后 可 减 少 50%——
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一、药动学
脂溶性大——吸收快
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二、抗菌谱：广
G+：不如青、头 G-：有较强的抑制作用，对伤寒
副伤寒和流感杆菌、沙门氏菌 作用最强——首选 对立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体有效。
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三、机理
抑制菌体蛋白质的合成（林可霉素， 大环内酯类）
抑制菌体蛋白质合成——50S亚基 ——肽酰基转移酶——肽链延伸受阻
3、影响骨、牙齿的生长
骨：生长迟缓，肢体短小——妊 娠妇女、哺乳期妇女、8岁以下儿童 不用。
牙：黄染、发育不全。
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4、肝肾损害
大剂量口服或ivgtt，超过2g/d， 肝细胞脂肪变，坏死——肝功能不全 慎用
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5、过敏反应
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第二节 氯霉素
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委内瑞拉链丝菌产生， 味极苦，酸性中性溶液中较稳定

丙肝抗病毒DAA介绍丙肝抗病毒DAA介绍中国丙肝病毒基因分型：GT1b（56.8%），GT2(24.1%)，GT3（9.1%），GT6（6.3%），未见4型和5型，海南省以GT6a 和GT3为主。

1b和2a基因型在我国较为常见。

DAA一、奥比帕利（商品名：维健乐）奥比帕利是艾伯维公司研发的，是奥比他韦（Ombitasir）、帕利瑞韦（Paritaprevir）、利托那韦3种药物组成的抗丙肝病毒复方制剂，治疗基因1型。

奥比他韦是一种NS5A抑制剂，通过抑制NS5A聚合酶抑制丙肝病毒组装和释放，其作用机制与达拉他韦相似。

帕利瑞韦属于第二代蛋白酶抑制剂，通过抑制NS3/4A蛋白酶活性，起到抑制丙肝病毒多聚蛋白处理和加工的作用，其作用机制与西美普韦（Simeprevir）相似。

利托那韦（Ritonavir）没有抗丙肝病毒作用，它是一种肝脏药物代谢酶（CYP3A）的抑制剂，在处方中的作用是延缓帕利瑞韦在肝脏中的代谢，增加药物的血浆浓度和谷浓度。

奥比帕利的药物组成：奥比他韦12.5mg，帕利瑞韦75mg，利托那韦50mg。

二、达塞布韦（Dasabuvir）商品名：易奇瑞达塞布韦是艾伯维公司研发的，属于非核苷类聚合酶抑制剂，通过抑制丙肝病毒NS5B聚合酶的作用来抑制丙肝病毒RNA的复制，治疗基因1型。

奥比帕利和达塞布韦两药联合，三面出击，从3个不同的途径抑制丙肝病毒的复制，再加上利托那韦的增效作用，对基因1型丙肝病毒感染有较强的抑制作用。

因此被国外专家称为基因1型丙肝的“3D”治疗。

维克派克套装由奥比帕利和达塞布韦组成，是妊娠期间安全性程度B级药物，建议在治疗期间采用有效的避孕措施，但不要使用含有炔雌醇的药物避孕，雌激素类药物可能增加ALT升高的危险，有潜在的肝毒性，因此不建议失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh分级的B级和C级）使用。

奥比帕利和达塞布韦中的药物大都要经过肝脏代谢，不经过肾脏代谢，有肾损害的患者无需调整药物剂量。