new药物性肾损害

的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg

Cell line
Disease model model Disease
33
（ Neutrophil gelatinase associated lipocalcin 中性粒细胞明胶蛋白酶相关脂质运载蛋白)的特征
25KD的低分子蛋白质, 最早发现于粒细胞内 调控肾小管上皮细胞调亡蛋白，肾缺血及顺铂引起肾损害 时其在肾组织中的表达上调及尿液中出现 在缺血性和脓毒血症引起的AKI患者尿中NGAL升高达正常 的100倍左右。 更有研究发现，在儿童心脏手术心肺旁路建立2h后尿中 NGAL高水平表达可预示AKI的发生。
肾脏损伤网络（Acute Kidney injury Network，
AKIN）。
7
AKI定义及诊断标准
病程在3个月以内，血、尿、组织 学及影像学检查所见的肾脏结构及 功能的异常。
定 义
诊断标 准
48h内Scr上升0.3mg/dl(26.5umol/L) 或较原水平增高50％ 或（和） 尿量减少至0.5ml/kg/h×6h (排除梗阻性肾病或脱水状态）
Nephrol Dial Transplant，2008 May,23(5):1569-74. 11
AKI 发病机制
12
AKI病理生理学机制
13
急性间质性肾炎常见药物
14
AKI 发病机制
15

a retrospective study in Brazil (2003.10-2006. 09) 722 patients with an infectious diseases in ICU 147 patients with AKI The mean age was 45 ± 5.6 years, and 77% were male The cause of AKI was sepsis (41.5%)、hypovolaemia (28.6%)

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物引起的AKI发病机制
氨基甙类抗生素
高渗性溶液 静脉注射Ig
钙调蛋白抑制剂
阿昔洛韦/印地那韦
盐酸肼苯哒嗪
青霉胺/ACEI类药物
青霉素等抗生素
肾小管坏死 渗透性肾病
急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎
肾小球肾炎 肾血管炎
晶体性肾病
梗阻性肾病
肾小球损伤
肾间质损伤
肾小管上皮细胞损伤
ACEI类药物 NSAIDS类药物
急性肾损害（acute kidney injury）
定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。 诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，持续6h以上。
AKI的分期
胚胎发育关键因子的作用
干细胞的作用
组织器官水平
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题
作用 ◆骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 ◆骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞 问题 ◆急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 ◆诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ ◆干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？
AKI定义概念
标准化定义 诊断标准 分类/分期
急性肾损伤定义、分期
在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。
临床药物治疗-袢利尿剂

R
I
R I
R
对比剂水溶性比较
OH R I I
3
OH R3 I
OH
OH
OH R I I
3
OH
I
R1
I
R2 OH OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
碘普罗胺 Iopromide 优维显 4个羟基
碘帕醇 Iopamidol 典比乐 5个羟基
碘海醇 Iohexol 欧乃派克 6个羟基
对比剂
Aspelin et al. New Engl J Med 2003; 348: 491–499
2006
《预防对比剂肾病 CIN医师共识》
2006年AJC组成一个国际 性的跨学科专家组，共同 起草完成。
AJC应用含碘对比剂的患者风险管理模式图
测算 eGFR 评估CIN风险度
eGFR <30 ml/min
我们所面临的挑战
对CIN引起足够的重视：
对需要使用造影剂的病人进行相关的评价 按照指南的建议，对高危人群采取有循证医
学证据的预防措施
对使用造影剂的病人进行追踪随访
小结

预防造影剂肾病的 “八字方针”
1.分层:发现高危患者并采取积极预防措施的前提 。 2.水化:最有效的措施，也是唯一被证实有效的药 物。 3.限选:限制造影剂用量以及造影剂的选择。 4.避免:术前避免使用肾毒性药物，特别注意二甲 双胍，ACEI/ARB
‡Consider
• 可以考虑药物治疗‡
术前和术后 24–72 小时内监测 血清肌酐值
potentially beneficial agents (theophylline, statins, ascorbic acid, PGE1); none approved for this indication Cr = creatinine; eGFR = estimated glomerular filtration rate; NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs

深晦涩，因此后者更易被人接受；injury与failure相比，
更好的反应了疾病的病理生理学本质，而且，有些损伤
.
2
概述
• 急性肾衰竭（ARF）
为短时间内持续肾小球滤过减退伴或不伴 尿量减少，血肌酐值较基线值升高50%以上
.
2004美国急性肾衰竭3指南
RIFLE（2004）和AKIN（2005）标准
.
中国因ARF透析者占总透析人群比例
10
近十年来，提出重命名的迫切性
更贴切反应疾病的基本性质
对于早期诊断、早期治疗具有更积极的意义
.
11
常见病因
• 肾脏低灌注
• 肾毒素损伤
– 外源性毒素（感染、药物等）
– 内源性毒素（横纹肌溶解、血红蛋白等）
• 肾后性梗阻
.
12
AKI的病因特点
.
13
ARF病因的变化
1975年前 1990年后 1998年
在中• 国手及术与其创他伤发展中60国％家，药物25、％ 感染、脱9水6 及肾
小球疾病仍是引起急性肾衰竭的主要原因
• 内科原因
30-％---王海燕6《0％肾脏病学》21第0 3版
• 产科原因
10％
15％
8
.
14
药物性急性肾损伤
• ALL substances are poisons;
4
.
5
AKIN提出的RIFLE修订标准
• AKI定义 – 48小时内血肌酐增高≥0.3mg/dl（26.5umol/L） – 血肌酐增高至≥基础值的1.5倍，且明确或推断其发生在 之前7天之内 – 或持续6小时尿量＜0.5ml/kg/h
.
6

精选ppt课件
3
1、全球目前每年使用造影剂者6000万例。 2、患者趋于老龄化：合并患病种类更加复杂,更多的
患者伴有慢性病，如动脉粥样硬化、肾功不全、 充血性心衰等； 3、由于造影剂几乎完全通过肾脏排泄，其对肾 功能有很大的影响，伴随碘造影剂使用的明 显增加，所带来的肾功能损害也成为备受关注的 问题。
造 影 剂 肾 病 (CIN)
contrast-induced nephropathy
河北医科大学第二医院 河北医科大学心脏介入中心
谷新顺
精选ppt课件
1
The First X-Ray With Contrast Medium (Circa 1910)
精选ppt课件
2
New Advance in Cardiology: Cardiac CT Angiography
5
定义及诊断标准
使用造影剂后3d内引起的以血清肌酐上升 超过44mol/L或较基础值上升>25%为特征，并除 外其他肾脏损害因素的急性肾功能损害性疾病
——欧洲泌尿生殖放射学会
精选ppt课件
6
临床特点 （1）
CIN所致急性肾衰，80%为非少尿型急性肾衰
部分表现为一过性尿检异常：
轻度蛋白尿、颗粒管型、肾小管上皮细胞 管型等及尿酶升高、尿渗透压下降、尿糖、尿 钠排泄增加等。
化，可降低肾小管损害。
精选ppt课件
17
补液方法: 0.9%氯化钠注射液分别于 造影前、后各12h，以1.0～1.5ml/（kg·h） 的滴速各维持12h, 保持尿量75～125ml/h。 对左心功能不全患者尤其要注意补液量 及尿量，以防加重心衰。
精选ppt课件
18
三、限量--造

机理
血液动力学紊乱 血液流变学紊乱 组织灌注不良 氧供、氧耗下降 氧需求却增加 组织缺血缺氧
酸中毒、器官衰竭
补液制品的生化特性
晶体 明胶 白蛋白 羟乙基淀粉
体内分子量 0 30 000 Da 68 000 Da 70-250 000 Da
浓度 0%
浓度 3.5%
浓度 5%
浓度 6/10%
晶体液与胶体液--用于血液稀释
Байду номын сангаас
肾衰竭：RBF易发生，肾功能受损慎用 凝血障碍：血小板+出血性疾病禁用
羟乙基淀粉 (hetastarch,HES)
【体内代谢 】
肾阈值分子量5000以上，注射后大部分经肾排除 少量从粪便排除，极少量参与代谢 三时相：18%快速(2h) 17%中速(8.5h) 30%慢速(67h)
制剂质量有关
肝功能障碍
转氨酶一过性升高
理想的血浆代用品的条件
无毒性、无抗原性、无热源性 输注后能在血管内适度存留 较易排除体外或在机体代谢
有效剂量范围内
对血液有形成分和凝血系统无明显干扰 对主要脏器无明显损害 对机体内环境平衡无明显的不良影响
性质稳定，在不同的温度下可长期保存
血浆容量扩充药
广东医学院附属医院麻醉科 张良清
概 述
概念
血浆代用品，高分子化合物胶体溶液或乳剂 适当浓度近似或高于生理值胶体渗透压 输入血管后可在一定时间内维持或血容量 血浆容量扩充药 (plasma expanders)
常用扩容药
Crystalloid：时间短暂、易edema
右旋糖苷（dextran）
【体内过程】
肾阈值为55，000，低右更易经肾脏滤过

氧化镁 /铝 抗酸剂、 碳酸钙 抗酸剂 ( 中和约 50 mEq 酸的能力 ) 合用 , 其药动学相似 ( AUC 相当 , Cm ax的差 异约在 20 % 以内 ) 。 2 . 2 分布 依托昔布在 0 . 05~ 5 g mL 的浓度
-1
范围内, 血浆蛋白 结合率为 92 % 。稳态 分布容 积 ( Vd ss ) 约为 120 L。本品可通过大鼠和兔的胎盘, 以
( 下转第 777 页 )
C h inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009 , 18 ( 9)
儿科独占仅仅授予新药, 还是包括增加儿科研 究的已上市药品。如果参照美国和欧盟的制度, 已 上市的药品完成所有的要求的儿科研究也可以获得 儿科独占的话 , 我国可能会面临国外儿科药品长期 占据中国市场的局面。因为, 目前我国市场上的儿 科用药, 特别是拥有自主知识产权的药品都是来自 国外企业 , 儿科独占制度的实行会延长这些药品在 市场的独占期 , 延缓仿制药的上市 , 事实上降低了我 国对更多更好的儿科药的获得, 增加了我国的儿科 药物支出。并且, 美国和欧盟已经开展了儿科独占 制度, 特别是美国已经开展了很多年, 在儿科药物信 息的搜集和研究上已经取得了一定的成绩 , 很多已 上市的儿科药物信息我国都可以通过在美国和欧盟 的政府网站上查询获得 , 不必要再耗费资金和时间 进行专门的研究。但是如果仅仅只对新药提供儿科 独占, 很多外国企业会感到不公平 , 减少在我国的投 资 , 并且很多已上市的药品 ( 特别是一些中药 ), 由 于缺乏激励, 可能不会进行儿科研究, 进而漏掉许多 有价值的可以进行儿科应用的药品。 具体的保护期限如何划定。美国和欧盟大致上 都制定了 6 个月的儿科独占期限。对于我国, 如果 推行儿科独占, 以多少期限为佳, 以及如何生效 (是否 效仿美国和欧盟将儿科独占期限附加在专利保护或 其他独占保护后生效 ) 都是需要深入研究的问题。 相关辅助政策如何制定。纵观美国和欧盟的儿 科独占制度, 采取的都是 强制 + 激励 + 辅助 的模

总结
• 目前没有公认的较为详细的 mTORi治疗方案指南，各个中心也只是按照自
身经验进行方案的调整。如今个体化治疗渐渐成为临床主流， 转换时间、 合并用药情况、患者存在的危险因素等将会影响到转换方案的制定，因此 需要考虑多种因素， 对于是否给予负荷剂量、mTORi浓度控制范围如何、 其他免疫抑制药如何选择等问题仍需要长时间的临床研究来证实 .
代谢产物与西罗 莫司原形相比的 免疫抑制活性 <10％。
排泄：西罗莫司的全身清除率为 127至240 mL /小时/ kg 。在西罗 莫司的口服制剂清除中表现出较 大的个体差异，据报道亚洲人与 黑人患者相比，黑人患者的清除 率高出45％。
西罗莫司主要在粪便中排泄，尿 中百分比很小，每日一次给药， 西罗莫司的消除半衰期为57至63 小时[4]。
诱发淋巴瘤和其他恶性肿瘤、尤其是皮肤癌、应减 少在阳光下和紫外线下接触
头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑，偶有心悸、晕厥、 房颤、心动过速等 恶心、呕吐、腹泻，严重者出现消化性溃疡 血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低 切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍、 白内障等
药物相互作用
药
似乎四联的
方案（低剂
量CNI+SRL+
低剂量 MMF+GC） 比三联方案 表现出了在 急性排斥发 生率、移植 物存活率方 面的优势， 但长期结果 仍未知。
结论：三联方案CNI+MMF+ST其中使用CsA的患者，转换为SRL 可能会受益；而对于将MMF转换为SRL时，CNI剂量可以适当减 少；由包含SRL与低剂量CNI的四联组合方案也是一个有前途的 疗法，等待将来更长后续临床试验来阐明其优越性。对于患者
常见不良反应类型 肾毒性 肝毒性 内分泌紊乱 感染