第五章 人源性抗体第一节单克隆抗体人源化通常我们制备的单克隆抗体来源于小鼠，这种抗体若用于人体的治疗，由于抗体的免疫性会诱发机体产生人抗鼠反应，会给机体造成损伤，同时降低药物的疗效。
因此，为了解决这个问题，我们需对鼠源抗体进行人源化改造。
在学习单克隆抗体人源化之前，我们首先来回忆下抗体的基本结构与功能（图1）。
以IgG类抗体为例，抗体是由2条相同的重链和轻链通过二硫键形成的4肽链结构，其中，重链包含一个可变区（VH区）和三个恒定区（CH区）轻链包含一个可变区（VL区）和1个恒定区（CL区）。
重链和轻链的可变区构成特异性识别抗原的区域，可变区中又有超变区（CDR区），重链和轻链可变区中各自有3个超变区，这些超变区构成最直接结合抗原的区域。
图1 抗体的基本结构模式图单克隆抗体人源化就是在保留抗体特异性的前提下降低其免疫原性的过程，因为非人源性抗体进入人体内会引起严重的机体排异反应，进而影响抗体在临床应用时的安全性和治疗效果，因此需要对抗体进行人源化改造，最大程度降低抗体的异源性，并且使其特异性和亲和力保持不变。
单克隆抗体的人源化发展经历了嵌合抗体、人源化抗体及全人源性抗体等3个阶段（图2）。
图2单克隆抗体的人源化发展历程鼠/人嵌合是嵌合抗体的主要类型，由鼠源性抗体的可变区(V区)与人源抗体的恒定区(C区)拼接而成。
优点是保留了鼠源性抗体与抗原结合的特异性和亲和力，又降低或消除了部分鼠源性抗体作为异源蛋白对人体的免疫原性。
第二代人源化抗体就是指CDR移植抗体，也是指现在通常所说的人源化抗体。
因为CDR的氨基酸序列和空间结构有多态性，是决定抗体的特异性和亲和力的关键因素。
所以，我们在做鼠源单抗人源化时仅保留6个鼠源单抗的CDR区，其它区域均换成人源的，人源化抗体的人源性部分可达90%以上。
CDR移植技术的理论依据是CDR是决定抗原结合位点的唯一结构，因而也是抗体特异性和亲和力的决定部位，而框架区能够接受外源成分的植入。
