新法规实施后的技术审评情况和申报资料的整体性要求

根据国家质检总局发布第143号令，《进出口化妆品检验检疫监督管理办法》于今年2月1日起正式实施。

新办法对有关进出口化妆品检验检疫监管工作进行全面规范，并引入了风险预警与快速反应机制、诚信制度、进出口化妆品生产经营单位备案管理制度、质量安全监控（监测）制度、指定的场所存放等规定。

汕头检验检疫部门提醒相关企业要确保产品符合新规要求。

据了解，新办法规定，国家质检总局对出口化妆品生产企业实施备案管理，出口化妆品由产地检验检疫机构实施检验检疫，口岸检验检疫机构实施口岸查验；对进口化妆品的收货人实施备案管理，进口化妆品由口岸检验检疫机构实施检验检疫；进出口化妆品存在安全问题的，相关企业应当主动采取有效措施处理。

新办法强调了企业责任，明确了进出口化妆品生产经营单位应当依照法律法规和相关标准从事生产经营活动，对社会和公众负责，保证化妆品安全，接受社会监督，承担社会责任。

我公司从事进口化妆品批件多年，深知企业面对纷繁的申报法规，较长的周期，较高的花费，头疼不止。

现将影响进口化妆品批件周期的几点因素总结如下，以便各位同行朋友参考！化妆品申报的时间周期与以下几个因素有关：评审周期；检验周期；资料准备情况；评审政策。

四、监督管理（一）进口食品收货人应当通过上述备案管理系统记录食品进口和销售信息，进口化妆品收货人应当做好化妆品销售记录（纸质或电子版，格式见附件5），作为检验检疫机构实施诚信管理和年审的依据，记录保存期限不得少于2年。

（二）当备案企业的法人代表、企业地点、境外生产加工企业信息、经营食品种类、企业承诺书等信息发生变化时，企业应在30个工作日内重新填写附件3或4，递交至北京检验检疫局食品监管处。

食品收货人备案企业还需登录备案管理系统提交变更申请。

30个工作日内未申请变更的，企业有关信息将录入不良信誉记录当进口食品收货人的企业名称和组织机构代码发生变化时，企业应登录“进境食品境内收货人备案管理系统”（网址：）申请取消备案，然后按照首次申请步骤重新提交申请。

全面解读检验检测机构新评审准则作者：佚名（2017-1-17）《检验检测机构资质认定评审准则》(2016版)简称《新评审准则》，称为强制准则，检验检测机构必须能够强制执行。

新版准则中增加了“评审补充要求”表述，强调检验检测机构的质量体系不仅要能满足基本准则要求，还应满足行业特殊要求。

新版准则中，对检验检测机构的组织、人员、工作场所与环境、设备设施、管理体系，以及特殊专业提出要求，简称5+1要求，包括6个方面，50条内容。

专家对6个方面的内容进行了逐条解读。

1.依法成立并能够承担相应法律责任的法人或者其他组织。

检验检测机构应明确其组织结构及质量管理、技术管理和行政管理之间的关系；检验检测机构及其人员从事检验检测活动，应遵守国家相关法律法规的规定，遵循客观独立、公平公正、诚实守信原则，检验检测机构不得使用同时在两个及以上检验检测机构从业的人员；要制定和实施相应的保密措施。

2.具有与其从事检验检测活动相适应的检验检测技术人员和管理人员。

对技术人员、管理人员、最高管理者、技术负责人、授权签字人等提出相应的要求，并赋予相应的责任。

3.具有固定的工作场所，工作环境满足检验检测要求。

检验检测机构应满足相关法律法规、标准或者技术规范要求的场所，包括固定的、临时的、可移动的或多个地点的场所。

对工作环境、环境条件、内务管理等方面提出要求。

4.具备从事检验检测活动所必需的检验检测设备设施。

实验室仪器设备管理检验检测机构应配备满足检验检测要求的设备和设施，建立和保持检验检测设备和设施管理程序，以确保设备和设施的配置、维护和使用满足检验检测工作要求。

对于租用仪器设备应满足一定的条件，同时要进行期间核查，包括仪器间的比对、方法比对、标准物质验证、加标回收、单点自校、用稳定性好的样件重复与核查、用高等级仪器设备进行核查等。

仪器设备都要有溯源途径，同时要注意选择检定/校准机构的原则。

内部校准和自校准是不一样的。

内部校准是在检验检测机构或其所在组织内部实施的，使用自有的设施和测量标准，校准结果仅用于内部需要；自校准一般是利用设备自带的校准程序或功能或设备厂家提供的没有溯源证书的标准样品进行的校准活动。

ICS 93.160P 55SL 中华人民共和国行业标准SL336—2006水土保持工程质量评定规程Assessment code of practice for quality ofsoil and water conservation engineering2006-03-01 发布 2006-07-01 实施中华人民共和国水利部发布中华人民共和国水利部关于批准发布《水土保持工程质量评定规程》SL336—2006的通知水国科〔2006〕108号部直属各单位，各省、自治区、直辖市水利（水务）厅（局），各计划单列市水利（水务）局，新疆生产建设兵团水利局：经审查，批准《水土保持工程质量评定规程》为水利行业标准，并予发布。

标准编号为SL336—2006。

本标准自2006年7月1日起实施。

标准文本由中国水利水电出版社出版发行。

二○○六年三月三十一日前言根据水利部于2002 年水规计［2002］341 号文，按照《水利技术标准编写规定》（SL1-2002）的要求，编写《水土保持工程质量评定标准》。

本标准共5章和2个附录，主要技术内容包括：——工程质量评定的项目划分；——工程质量检验；——工程质量评定。

本标准批准部门：中华人民共和国水利部本标准主持机构：水利部水土保持司本标准解释单位：水利部水土保持司本标准主编单位：水利部水土保持监测中心本标准参编单位：黄河水利委员会黄河上中游管理局水利部水利水电规划设计总院长江流域水土保持监测中心站松辽水利委员会本标准主要起草人：姜德文郭索彦赵永军蔡建勤张长印秦向阳高峰、武哲袁普金沈波孟令钦冯明汉本标准审查技术负责人：焦居仁本标准格式审查人：曹阳目次1 总则 (1)2 术语 (2)3 工程质量评定的项目划分 (4)3.1 一般规定 (4)3.2 单位工程划分 (4)3.3 分部工程划分 (5)3.4 单元工程划分 (6)4 工程质量检验 (7)4.1 一般规定 (7)4.2 质量检验程序、内容和方法 (7)4.3 质量事故检查和处理 (8)4.4 数据处理 (9)5 工程质量评定 (10)5.1 质量评定的依据、组织与管理 (10)5.2 单元工程质量评定................................................ . (10)5.3 分部工程质量评定 (11)5.4 单位工程质量评定 (11)5.5 工程项目质量评定 (12)附录A 相关表格..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... .. (13)附录B 工程质量评定报告格式 (19)标准用词说明.................... (22)条文说明 (23)1 总则1.0.1 为加强水土保持工程的质量管理，保证工程施工质量，统一质量检验及评定方法，实现施工质量评定标准化、规范化，制定本标准。

药品注册管理新法规的四大变化2月19日，《药品注册管理办法(修改草案)》在中国政府法制信息网挂网公开征求意见。

与现行《办法》相比，修改草案在鼓励药物创新、加速药物上市等方面，作出了一些增补和修订。

新药临床试验期间可申请变更近年来，新药研发不断增多。

在新药临床试验期间，一些申请人需要对处方、工艺、生产场地及批件持有人进行变更，但现行《办法》未对上述情形作出相应规定，使得申请人无法变更相应内容，这在一定程度上阻碍了新药研发进程。

为此，修改草案新增条款，规定新药在临床试验期间需要变更申请人的，化学药品和生物制品在Ⅲ期临床试验前需要调整生产工艺、处方、规格以及变更生产场地的，可以补充申请的形式申报，并提供相关证明性文件和研究资料;中药制剂工艺、规格的变更，按《中药注册管理补充规定执行》。

取消仿制药注册申请时间限制现行《办法》对于仿制药注册申请时间的限制，多年来备受企业诟病。

其规定，申请人在药品专利期届满前2年内才可提出注册申请，实际上变相延长了药品的专利保护期，延迟了我国仿制药的上市。

修改草案与《专利法》(2008年修正版)进行了衔接，删除了专利未到期药品的仿制药须在专利到期前2年内申报的相关条款，以利于加速仿制药上市，提高我国公众用药的可及性。

已受理注册申请不受新药监测期限制在当前药品研发形势下，多家企业在同一时间段同时申报某个产品是非常正常的现象。

但现行《办法》的某些条款实际上限制了药企之间的正常竞争。

根据现行《办法》，出于用药安全需要，国家食药总局可对批准生产的新药品种设立监测期，以观察新药的质量问题和不良反应等。

监测期内，对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回。

对于相关条款，修改草案予以删除，并规定：凡是已受理的注册申请，均可按照药品注册申报与审批程序继续办理。

仿制药注册生产现场检查推后为保证仿制药申报资料的真实性，现行《办法》规定，仿制药注册生产现场检查在批准临床试验前实施。

中药注册管理专门规定（2023）中药Sff1SS专门规定（2023） (1)第一章总则 (1)第二章中药注册分类与上市审批 (3)第三章人用经验证据的合理应用 (4)第四章中药创新药 (5)第五章中药改良型新药 (7)第六章古代经典名方中药复方制剂 (9)第七章同名同方药 (10)第八章上市后变更 (11)第九章中药≡≡屣 (12)第十章药品名称和说明书 (12)第十一章附则 (13)《中药注册管理专门规定》政策解读 (14)第一章总则第一条为促进中医药传承创新发展，遵循中医药研究规律，加强中药新药研制与注册管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法律、法规和规章，制定本规定。

第二条中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药。

支持研制基于古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构配制的中药制剂（以下简称医疗机构中药制剂）等具有丰富中医临床实践经验的中药新药；支持研制对人体具有系统性调节干预功能等的中药新药，鼓励应用新兴科学和技术研究阐释中药的作用机理。

第三条中药新药研制应当坚持以临床价值为导向，重视临床获益与风险评估，发挥中医药防病治病的独特优势和作用,注重满足尚未满足的临床需求。

第四条中药新药研制应当符合中医药理论，在中医药理论指导下合理组方，拟定功能、主治病证、适用人群、剂量、疗程、疗效特点和服药宜忌。

鼓励在中医临床实践中观察疾病进展、证候转化、症状变化、药后反应等规律，为中药新药研制提供中医药理论的支持证据。

第五条来源于中医临床实践的中药新药，应当在总结个体用药经验的基础上，经临床实践逐步明确功能主治、适用人群、给药方薪口临床获益，形成固定处方，在此基础上研制成适合群体用药的中药新药。

鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究，明确中药临床定位和临床价值，基于科学方法不断分析总结，获得支持注册的充分证据。

新法规对仿制药的要求新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点：1. 对被仿制药品选择提出要求注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。

其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。

人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础。

2. 增加生产现场检查项目注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起 5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的 3 批样品，送药品检验所检验。

样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。

只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。

药事管理㊀作者简介:房娟娟ꎬ女ꎬ研究方向:药品审评检查ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｆａｎｇｊｕａｎｊｕａｎ＠ｓｈａｎｄｏｎｇ.ｃｎ㊀通信作者:武海军ꎬ男ꎬ研究方向:药品审评检查ꎬＴｅｌ:０５３１－５１７９５６０６ꎬＥ－ｍａｉｌ:１２１９５６５１９＠ｑｑ.ｃｏｍ山东省医疗机构中药制剂注册常见问题及分析房娟娟ꎬ谢纪珍ꎬ卢雪明ꎬ高延甲ꎬ武海军(山东省食品药品审评查验中心ꎬ山东济南２５００１４)摘要:目的㊀对我省医疗机构中药制剂注册常见问题进行分析汇总ꎬ探讨经典名方向中药新药的递级转化思路ꎬ为申报工作提供参考ꎮ方法㊀汇总近年来相关政策发布与制剂申报情况ꎬ探讨«山东省医疗机构制剂注册管理办法的通知»实施以来中药制剂审评常见问题及原因ꎮ结果㊀申请人应注重申报资料及相关研究的完整性㊁立题科学合理性㊁资料豁免情形的认知等方面ꎮ结论㊀建议加强自身建设ꎬ重视与主管部门的沟通ꎬ积极探索医药研发合作模式ꎮ关键词:医疗机构中药制剂ꎻ申报ꎻ转化中图分类号:Ｒ９５㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２７７－００４ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１６ＣｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｉｎＳｈａｎｄｏｎｇｍｅｄｉｃａｌｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓＦＡＮＧＪｕａｎｊｕａｎꎬＸＩＥＪｉｚｈｅｎꎬＬＵＸｕｅｍｉｎｇꎬＧＡＯＹａｎｊｉａꎬＷＵＨａｉｊｕｎ(ＳｈａｎｄｏｎｇＣｅｎｔｅｒｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ＆ＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏａｎａｌｙｓｅａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｃｏｍｍｏｎｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｈｏｓｐｉｔａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎＳｈａｎｄｏｎｇｐｒｏｖｉｎｃｅꎬａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｔｈｏｕｇｈｔｏｆｇｒａｄｕａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｒｏｍｃｌａｓｓｉｃ＆ｆａｍｏｕｓｐｒｅ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎｔｏｗａｒｄｎｅｗＣｈｉｎｅｓｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅꎬｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｈｅｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｌｅｖａｎｔｐｏｌｉｃｙａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄꎬｔｈｅｎｃｅｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｔｈｅｒｅｖｉｅｗｏｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅａｓｏｎｓｆｏｒｔｈｅｍｓｉｎｃｅｔｈｅｉｍｐｌｅｍｅｎｔａ￣ｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｏｔｉｃｅｏｎｔｈｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＭａｎａｇｅｍｅｎｔＭｅａｓｕｒｅｓｏｆｔｈｅＨｏｓｐｉｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｉｎＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ.ＴｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｃｏｍｍｏｎｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｈｏｓｐｉｔａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎＳｈａｎｄｏｎｇｐｒｏｖｉｎｃｅꎬａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｔｈｏｕｇｈｔｏｆｇｒａｄｕａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｒｏｍｃｌａｓｓｉｃ＆ｆａｍｏｕｓｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｔｏｗａｒｄｎｅｗＣｈｉｎｅｓｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅꎬｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｐｐｌｉｃａｎｔｓｓｈｏｕｌｄｐａｙａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｔｈｅｉｎｔｅｇｒｉｔｙｏｆｔｈｅａｐ￣ｐｌｉｃａｔｉｏｎｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈꎬｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒａｔｉｏｎａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｔｏｐｉｃꎬａｎｄｔｈｅａｗａｒｅｎｅｓｓｏｆｔｈｅｅｘｅｍｐｔｉｏｎｏｆｍａｔｅｒｉ￣ａｌｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｉｔｉｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｔｏｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｓｅｌｆ－ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬａｔｔａｃｈｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｔｏｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｏｍｐｅｔｅｎｔａｕ￣ｔｈｏｒｉｔｉｅｓꎬａｎｄａｃｔｉｖｅｌｙｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎｍｏｄｅｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｍｅｄｉｃａｌｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓꎻＤｅｃｌａｒｅꎻＴｒａｎｓｆｏｒｍ㊀㊀近年来随着国家对中医药产业发展的高度重视ꎬ中医药产业展现出蓬勃生机ꎬ医疗机构中药制剂也迎来了发展之年ꎬ特别是在新冠肺炎疫情防控阻击战中ꎬ中医药作出了不可磨灭的贡献ꎬ为广大人民群众重新认识中医㊁了解中药提供了重大机遇ꎮ根据多年来山东省医疗机构制剂申报情况来看ꎬ医疗机构制剂相关事项的申请数量与政策法规具有一定的相关性ꎬ本文对我省近年来医疗机构制剂相关政策及中药制剂申报情况进行概括汇总ꎬ并对«山东省医疗机构制剂注册管理办法的通知»[１](以下称办法)自２０２１年４月１５日实施以来的申报受理情况进行分析ꎬ为我省医疗机构中药制剂注册工作提供参考ꎬ为推进经典名方向医疗机构制剂㊁医疗机构制剂向中药新药的递级转化提供思路[２－４]ꎮ１㊀医疗机构中药制剂注册基本情况２０１５~２０１８年我省批准医疗机构中药制剂品种６４个[２]ꎬ平均每年度批准１６个制剂品种ꎮ２０１８年２月１２日原国家食品药品监管总局颁布实行了«关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告(２０１８年第１９号)»[５]ꎬ２０１９年２月１日ꎬ山东省药监局印发了«山东省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)»[６]并正式施行ꎬ当年便有符合条件的已有批准文号的中药制剂品种申请转为备案管理ꎬ并开始有首次备案的品种出现ꎬ２０１９年度受理备案申请３０余件ꎬ２０２０年开始出现大规模的备案品种ꎬ全年受理备案品种７０余件ꎮ２０２１年３月１５日山东省发布了«山东省医疗机构制剂注册管理办法的通知»ꎬ该法规于４月１５日起正式实施ꎬ截至当年１２月３１日受理的中药制剂各类注册申请２１件ꎬ已完成注册１６件ꎬ均为自行配制ꎬ注册通过率７６.１９％ꎬ其中一次申报通过仅５件ꎬ多数为补充完善后通过ꎮ２　审评常见问题及原因分析根据审评情况看ꎬ医疗机构制剂注册通过率偏低尤其是一次申报通过率较低ꎬ其原因主要集中在以下几方面ꎮ２.１㊀审评常见问题２.１.１㊀申报材料存在完整性问题㊀根据相关文件要求ꎬ医疗机构制剂注册申报资料项目共计１７项内容㊁备案资料项目共计１６项内容ꎬ除根据申报资料豁免要求可不提交的材料外ꎬ应按申报资料说明提供完善的申报材料ꎮ但在审评过程中往往存在提交资料不完整或者关键内容缺失ꎬ如:缺少工艺研究验证㊁质量研究㊁临床研究㊁稳定性研究等资料ꎮ大多质量研究的申报资料缺少相关图谱资料ꎬ工艺研究资料缺少详细工艺筛选㊁确认过程和依据ꎬ且工艺参数设定无合理性阐述ꎬ三批工艺验证资料存在以实验研究批次数据代替３批中试研究批次数据等情形ꎮ研究资料的充分性㊁准确性㊁完整性是提高通过率很重要的一项内容ꎬ申请人需仔细研读«办法»相关规定ꎬ按要求提供尽可能翔实㊁完善的研究资料ꎬ相关图谱及统计数据也要提供尽量翔实的内容ꎮ２.１.２㊀制剂名称不符合命名原则㊀首先ꎬ按照要求医疗机构制剂名称不得与已批准的药品和医疗机构制剂重名ꎬ其中已批准药品名称ꎬ申请人可通过国家药品监督管理局官网查询ꎬ我省医疗机构制剂名称可查阅«山东省医疗机构制剂规范»ꎮ此外根据«关于发布中成药通用名称命名技术指导原则的通告»[７]的要求ꎬ中药制剂的命名要符合科学简明ꎬ避免重名㊁规范命名㊁避免夸大疗效㊁体现传统文化特色的基本原则ꎮ在审评中发现普遍存在命名缺乏中医药传统文化特色ꎬ命名方式较为单一的情形ꎬ许多申请人习惯性只选用处方中的一味名贵中药材进行命名ꎬ如 海马接骨∗∗ 黄精∗∗ ꎮ另外ꎬ申请人在命名时应注意避免使用夸大疗效或宣传性的用词ꎬ如 强力 根治 灵 等文字ꎮ«通告»对单味制剂㊁复方制剂命名方式有详尽的指导ꎬ申请人可参考相关要求进行命名ꎮ２.１.３㊀处方的组成㊁来源等情况缺乏必要说明㊀医疗机构制剂所用处方一般都是各机构在经方验方的基础上经过临床筛选后固定的ꎬ这种筛选一般是长期的㊁多次反复的ꎬ涉及大量的临床使用经验和相关病历等信息ꎬ申请人在提报申报资料时应提供详细的处方组方依据ꎬ尤其是源于为经方/验方的ꎬ尽可能提供详尽的处方来源㊁筛选过程及原始数据或文献资料ꎬ资料的提交要注明出处ꎬ同时还要注重专利和真实性的问题ꎮ对于中药制剂而言应格外注意对处方的配伍情况(君㊁臣㊁佐㊁使等)的分析及药物加减情况ꎬ用中医理论及临床使用经验来说明组合合理性㊁科学性ꎮ在审评过程中发现多存在无法提供引用文献资料的来源出处㊁缺少必要的证候分析及处方立法㊁分析判断标准使用非中医判断指标等的情形ꎬ这也是很多涉及临床试验制剂ꎬ在设计之初容易犯的关键性问题ꎮ申请人要树立中医思维ꎬ科学把握中医药理论特殊性ꎬ探索并保存以临床价值为导向ꎬ以中医药理论㊁人用经验和临床试验相结合的中药特色的证据ꎬ强化循证医学应用ꎬ充分发挥医疗机构制剂真实世界证据的作用ꎮ２.１.４㊀研究验证工作不充分㊀根据«办法»规定ꎬ配制工艺研究㊁质量研究㊁稳定性试验及３批样品的自检报告应以中试或者生产规模的数据为依据ꎬ要求提供的数据要全面ꎬ可以以列表的形式表现出相关数据ꎬ同时提供相关照片㊁图谱等原始数据资料ꎮ审评中发现往往存在样品来源不明确(比如生产单位)㊁批量不明及研究资料提交不完整的问题ꎮ比如多基原中药材未明确基原ꎬ工艺研究关键工艺参数未明确㊁缺少工艺筛选资料及选定依据㊁未提供工艺验证报告ꎬ质量研究缺少方法学研究及确认㊁质量控制项目不合理[８－９]㊁未提供相关图谱等问题ꎬ稳定性考察多存在考察时间过短㊁未提供相关数据图谱等情况ꎮ制剂的安全有效可控是应用于临床的前提ꎬ生产工艺的开发验证㊁质量控制的研究验证㊁稳定性的考察是基础ꎬ而且前期研究的越翔实越深入对于后期向新药转化提供的基础支撑材料也就越厚重ꎮ对于具体要求申请人可参考国家药审中心２０２０年发布的«中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)»相关内容ꎮ２.１.５㊀对申报资料的豁免问题把握不准㊀«办法»中规定: 根据中医药理论组方配制(制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的)ꎬ且该处方在本医疗机构具有５年以上使用历史的中药制剂ꎬ可免报资料１３－１７项..... [１０]但申请人需注意ꎬ若申请豁免的中药制剂是源于机构经方的ꎬ«办法»中也规定应提供临床使用历史情况ꎬ包括:处方起源㊁处方筛选过程㊁剂型㊁用法用量的考察及处方固定时间㊁药物应用基础㊁临床应用等情况ꎮ同时还应提供处方在本医疗机构连续使用５年以上的文字证明资料及至少１００例以上的临床病历及相关数据及分析ꎬ每年的病历数不少于１０例ꎮ总而言之ꎬ申请人要有足够的资料㊁数据支撑豁免相关研究不影响制剂的安全性㊁有效性ꎬ若无相关支撑或力度不够即便声称临床使用时间再长㊁有效病例再多也无法得到有效认可ꎮ２.２㊀原因分析２.２.１㊀对医疗机构制剂的概念理解不到位㊀«办法»第三条规定: 医疗机构制剂ꎬ是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制㊁自用的固定处方制剂ꎮ医疗机构配制的制剂ꎬ应当是市场上没有供应的品种 ꎮ根据«办法»相关规定可知ꎬ医疗机构的申请人需为获得医疗机构执业许可证及医疗机构制剂许可证的医疗机构ꎬ且医疗机构制剂的处方需为固定处方且市场上没有供应方可申请配制ꎬ其使用除经批准后调剂ꎬ否则只能在本机构内使用ꎮ申报中会存在申报已上市药品的情况ꎬ且很多无法提供申请的制剂是以固定处方的形式在本医疗机构临床应用的相关证明性材料ꎬ比如某申请人提交的临床使用的医师处方为多组方ꎬ但无法提供最终的固定处方ꎬ也就是这个组方虽在该机构使用多年ꎬ但处方一直并未固定ꎬ还是一直随症加减的形式在临床应用ꎬ也就是还处于临床筛选阶段ꎬ或申请人未形成处方筛选的概念ꎻ又如ꎬ某申请人提交的制剂处方与市场上已有供应品种处方包括规格等都相同ꎮ以上这些问题的出现主要原因就是申请人对医疗机构制剂的概念缺乏清晰完整的认知ꎬ未理解其内涵ꎬ也就无法对相关要求有清晰的认知ꎮ２.２.２㊀医疗机构队伍建设水平亟待提高㊀长期以来各医疗机构普遍存在制剂室人员流动性大ꎬ从业人员非药学相关专业或相关专业但无制剂相关工作经验的情况ꎬ且不同程度的存在对法律法规学习不够重视㊁制剂品种档案的建立和维护意识薄弱的情况ꎬ这与机构领导层对制剂相关工作的重视程度有关ꎮ此外作为新法实施第一个开局之年ꎬ申请人对«办法»及相关政策的认知需要一个成长过程ꎬ现阶段相关从业人员对政策法规了解不多甚至不知晓相关政策法规ꎬ这也就直接导致申请人在申报之初便存在偏离或不符合相关政策规定的情况ꎬ从而导致了申报通过率较低的情况ꎬ而且这种政策法规的知识欠缺及品种档案的不完善也导致了申请人在后期的补充申请或再注册时也同样存在各种问题ꎬ注重制剂队伍建设ꎬ提升医疗机构中药制剂科研人员的积极性和主观能动性ꎬ对于发展本机构的制剂工作是非常必要的ꎮ２.２.３㊀申请人自身条件无法满足制剂配制要求㊀根据«办法»第七条规定ꎬ获得医疗机构执业许可证及医疗机构制剂许可证的医疗机构可以自行配制制剂许可证配制范围内的相应剂型ꎮ注册申请在被受理后要接受对制剂研究㊁配制和临床使用的现场核查ꎮ但通过申报资料的审查和现场检查发现有些申请人其人员㊁仪器㊁设备等研发㊁生产条件医并不能保障其生产出安全有效可控的制剂ꎮ根据本办法规定ꎬ医疗机构中药制剂可以由医疗机构制剂自行配制ꎬ也可以委托取得医疗机构制剂许可证的医疗机构或者通过药品生产质量管理规范符合性检查的药品生产企业配制中药制剂ꎮ也就说ꎬ目前中药制剂是允许委托配制的ꎬ申报单位在申报前期要自行评估医院人员㊁设施设备等相关资源ꎬ若自己不具体自行研发㊁配制的条件可按相关要求委托配制ꎬ不要盲目申报ꎬ避免因配制环境㊁设施设备㊁药学相关研究不符合要求而申报不成功ꎮ此外需注意中药制剂可以委托但需注意被委托方相关资质及要有相应的剂型生产范围ꎮ３　意见与建议３.１㊀加强制剂人员培养ꎬ重视制剂品种档案管理ꎮ许多医疗机构对于制剂室及制剂从业人员重视不够ꎬ往往存在制剂室规章制度不健全ꎬ人员流动性强ꎬ忽视政策法规学习等的情况ꎬ这直接导致了申报中频发的立题不准㊁资料不完善等各种问题ꎬ同时也会导致后期变更㊁再注册的时候问题频出ꎬ而且容易发生因不了解新法规ꎬ发生违规行为而不自知的情况ꎮ制剂品种档案是制剂的全生命周期资料的一个缩影ꎬ一方面可以很好地保存制剂品种的相关信息以备检查需要ꎬ另一方面相关资料的留存也便于后期相关变更的申请ꎬ以及向新药转化时提供真实㊁详尽的历史资料ꎮ３.２㊀重视申报前可行性分析ꎬ加强与主管部门的沟通交流ꎮ近年来为了更好地服务企业ꎬ山东省药监局及省食品药品审评查验中心不断拓宽沟通渠道ꎬ从线上线下打通服务企业的最后一公里ꎬ线上可通过官网咨询㊁电话咨询ꎬ线下可通过官网公示的联系电话或者到申请现场咨询㊁沟通交流等多种渠道ꎮ近期山东省药监局 药监业务智慧帮办 平台已上线试运行ꎬ向申请人提供审评查验等业务的咨询服务ꎮ申请人要对申报品种及相关法规有清楚的认知ꎬ及时关注相关法规政策的发布㊁解读ꎬ申报前中后期政策技术性问题可向相关部门进行咨询[１１]ꎬ答疑理清思路后再行研发申报ꎬ充分认识理解合规申报的意义和不合规的风险ꎬ减少后续不必要的隐患ꎬ降低各环节的成本和风险ꎬ以免盲目投入研发造成人力㊁物力的浪费ꎮ３.３㊀加强向新药转化意识ꎬ探索与药品研发㊁生产企业的合作模式ꎮ国家近年来大力倡导传统中医药的发展ꎬ政策方面也发布了很多指导性的文件ꎬ仅２０２１年国家药品审评中心就发布中药相关指导原则十余个ꎬ其中就有«中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则»«按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)»等一系列指导意义很强的内容ꎮ２０２０年国家药监局印发了«真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)»[１２]ꎬ在真实世界证据支持药物监管决策章节中提出ꎬ对于名老中医经验方㊁中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发ꎬ在处方固定㊁生产工艺路线基本成型的基础上ꎬ可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合ꎬ探索临床研发的新路径ꎮ应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种ꎬ应根据产品的特点㊁基础研究的信息(如毒理试验)㊁临床应用情况㊁既往临床实践的有效数据积累等采取恰当的策略ꎮ并明确提出了高质量真实世界数据作为申请直接作为支持产品上市的依据的可能ꎬ这无疑是给医疗机构制剂向新药转化提供了强有力的政策及技术支持ꎬ因此医疗机构要着眼长远ꎬ加强前瞻性系统性谋划ꎬ在立项之初就从处方确定㊁规范临床试验㊁专利保护㊁真实世界证据收集等[１３－１４]各个方面做好准备ꎬ为向新药转化夯实坚实基础ꎮ为此申请人可加强与高等院校㊁药品研发及药品生产企业的合作ꎬ积极搭建医药研发共享实验室ꎬ补齐短板ꎬ促进传统中药制剂向新药的转化ꎮ３.４㊀建议加大释放政策红利ꎬ促进医疗机构制剂快速发展ꎮ一方面要服务传统ꎬ继续强化政策性支撑ꎮ医疗机构制剂长期以来受使用范围限制㊁价格倒挂等因素影响发展较为缓慢ꎬ近年来诸如将医疗机构制剂纳入医保㊁增加调剂使用范围㊁增加调剂使用制剂品种㊁审评制度改革等利好政策相继出台ꎬ给医疗机构制剂尤其是中药制剂的发展增添了极大活力ꎬ但这种政策红利的持续性㊁力度及内涵都有待扩大和强化ꎬ以期为医疗机构制剂发展提供更大空间ꎮ另一方面要服务创新ꎬ助力医疗机构制剂向新药转化ꎮ近年来国家在探索中药传承创新发展新途径ꎬ支持和推动中药传承创新发展方面做了很多努力ꎬ也取得显著成绩ꎬ２０２１年获批上市的４５个创新药品中１２个为中药ꎬ创近５年来数量新高ꎮ国家药监局发布的«关于促进中药传承创新发展的实施意见»中提出要发挥医疗机构中药制剂传承创新发展 孵化器 作用ꎬ鼓励医疗机构制剂向中药新药转化ꎮ但这个转化需要临床㊁科研㊁生产等各方合力协作才能有所作为ꎬ更需要政府搭桥ꎬ搭建产学研合作平台ꎬ将各方资源有效联合起来ꎬ提高转化质量与成功率ꎮ同时也需要相关部门提供技术支撑ꎬ探索出一套符合中医中药特色的审评审批体系㊁一套能将中医药传统理论与人用经验及临床试验有机结合的审评证据体系ꎬ蹚出一条支持中药人用经验证据的合理应用的路子ꎬ助力经典名方向医疗机构制剂㊁医疗机构制剂向中药新药递级转化ꎮ４　结语中医中药是我们中华民族的瑰宝ꎬ近年来中医药产业在经济社会发展中的地位不断提升ꎮ在新冠肺炎的救治和预防中ꎬ中医药也发挥了重要作用ꎬ展现出强大生命力ꎬ为广大人民群众重新认识中医㊁了解中药提供了重大机遇ꎮ医疗机构制剂向中药复方新药转化有其独特的真实世界数据的强大优势ꎬ加之近年来我国大力发展传统中医药ꎬ对中医药的发展提供了很多政策性的支持ꎬ这些对于中药制剂发展及向新药转化是非常利好的ꎮ山东省局为全面落实 人民药监为人民 的理念ꎬ积极探索服务企业方式ꎬ线上线下拓宽与企业沟通渠道ꎬ下沉企业对申请人进行集中培训与宣贯ꎬ提升申请人对于法规政策㊁指导原则㊁申报资料要求等的理解ꎬ多措并举助力产业发展ꎮ２０２１年初省局联合１０部门出台了«关于促进山东省中药产业高质量发展的若干措施»对中药制剂产业转化方面提出完善的政策举措ꎮ制度的生命力在于执行ꎬ作为申请人也要加强学习ꎬ吃透政策㊁用好政策ꎬ落实好主体责任ꎮ只有政企双方双向努力双向奔赴才能实现我省医中医药产业的高质量发展ꎮ参考文献:[１]㊀山东省药品监督管理局.山东省医疗机构制剂注册管理办法[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０３－３０)[２０２２－０１－１８].ｈｔｔｐ://ｍｐａ.ｓｈａｎｄｏｎｇ.ｇｏｖ.ｃｎ/ａｒｔ/２０２１/３/３０/ａｒｔ＿１０１７４７＿１０２９２５１５.ｈｔｍｌ.[２]尹宁宁ꎬ谢纪珍ꎬ周黎明ꎬ等.山东省医疗机构中药制剂技术审评常见问题及分析[Ｊ].药学研究ꎬ２０１９ꎬ３８(１１):６７９－６８２.[３]周萃ꎬ王杰ꎬ邬科ꎬ等.加强医疗机构中药制剂研发与备案管理的思考[Ｊ].中医药管理杂志ꎬ２０１９ꎬ２７(１２):９０－９２.[４]夏杰ꎬ尹蔚萍ꎬ张文荫.发展中医医院中药制剂的思考[Ｊ].中医药管理杂志ꎬ２０１４ꎬ２２(９):１５２３－１５２７. [５]国家食品药品监督管理总局.关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告(２０１８年第１９号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０１８－０２－１２).[２０２２－０１－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｘｘｇｋ/ｇｇｔｇ/ｑｔｇｇｔｇ/２０１８０２１２１４３４０１３８１.ｈｔｍｌ. [６]山东省药品监督管理局.山东省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)[ＥＢ/ＯＬ].(２０１８－０４－２３)[２０２２－０１－１８].ｈｔｔｐ://ｍｐａ.ｓｈａｎｄｏｎｇ.ｇｏｖ.ｃｎ/ａｒｔ/２０１９/１/２/ａｒｔ＿１０８８６８＿８８７７０７８.ｈｔｍｌ?ｘｘｇｋｈｉｄｅ＝１.[７]国家食品药品监管总局.总局关于发布中成药通用名称命名技术指导原则的通告(２０１７年第１８８号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０１７－１１－２８)[２０２２－０１－１８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｙａｏｐｉｎ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇ/２０１７１１２８１８０５０１２３９.ｈｔｍｌ. [８]陈家润ꎬ沈小莉ꎬ王晓英ꎬ等.医疗机构中药制剂配制工艺研究的探讨[Ｊ].海峡药学ꎬ２０１９ꎬ３１(９):１７－２０. 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