大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1

1目的：描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果；风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。

因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。

2.范围包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。

据此，验证主计划范围如下：2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。

主要工艺设备如下：配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。

2.2生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统3风险评估进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。

3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

3.2 风险判断：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

3.2.1风险严重性等级划分：高：如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。

中：有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。

低：危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。

3.2.2风险可能性等级划分：高：该类风险经常发生，频率比较高。

中：该类风险有时发生，频率一般。

低：该类风险较少发生，频率比较低。

3.3.3 可发现性等级划分;低：不存在能够检测到错误的机制中：通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误高：自动控制装置到位，监测错误或错误明显3.3风险评价：高风险：此为不可接受风险。

必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。

中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。

低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。

注射剂质量风险管理知识注射剂质量风险管理是指对注射剂生产、运输、存储和使用过程中可能出现的质量风险进行有效的管理和控制，以确保注射剂的质量安全。

首先，注射剂生产过程中应严格执行GMP（Good Manufacturing Practice）要求，确保每个环节的操作符合标准。

包括原料采购、生产设备的维护和清洁、生产操作的规范等。

同时，应建立质量控制系统，对每个生产步骤进行记录和检验，并留存样品供后期检测和追溯。

其次，注射剂的运输过程中需要注意温度、湿度、光照等因素的控制。

药物的质量易受环境条件的影响，特别是在运输过程中，如果无法保持合适的环境条件，可能会导致药物的质量受损。

因此，运输过程中应选择合适的包装材料和保护措施，确保药物质量的稳定性和安全性。

注射剂在存储过程中也需要进行有效的管理和控制。

药物的存储环境应符合标准，避免受到高温、潮湿、阳光直射等不利因素的影响。

同时，应制定合理的库存管理制度，保证存储的注射剂按期使用，避免质量问题的发生。

在注射剂的使用过程中，医务人员应严格按照操作规程进行操作，避免任意更换药物、过量使用、不当保存等情况发生。

此外，还需要定期对注射剂的使用情况进行回顾和评估，及时发现并排除潜在的质量问题。

最后，对于已经上市的注射剂，应建立完善的药物不良反应监测体系，及时收集和分析相关数据，发现质量问题后能够及时采取措施，保障患者的用药安全。

总之，注射剂质量风险管理是一个非常重要的环节，它涉及生产、运输、存储和使用等多个环节，需要各个环节的相关人员密切合作，共同确保注射剂的质量安全。

通过严格遵守标准和规程，采取有效的管理措施，可以降低质量风险，保障患者的用药安全。

（续）注射剂质量风险管理是一个综合性的工作，旨在确保注射剂的质量安全，防范可能的质量风险，并及时采取措施进行管理和控制。

在注射剂质量风险管理中，以下几个方面尤为重要。

首先，注射剂的原材料采购是关键的环节之一。

优质的原材料是保证注射剂质量的基础，因此在采购过程中，应严格遵守相关标准和规范，确保原材料的质量符合要求。

TECHNOLOGY AND INFORMATION管理与信息化科学与信息化2019年7月下 171质量风险管理在大容量注射液生产中的运用研究王秋霞 高燕 刘扬远大医药（中国）有限公司制剂分公司 湖北 武汉 430040摘 要 目的 基于对大容量注射液生产流程的了解，明确质量风险因素，并借助风险管理措施加以防治。

方法 通过在物料管理、生产过程与制剂信息管理中融入质量风险管理理念，形成一套完善的风险管理体系。

结果 大容量注射液生产安全得到了有效保障。

结论 质量风险管理方法的应用有助于大容量注射液生产质量与效率的提升，值得推广。

关键词 质量风险管理；大容量注射液；生产近年来频发的药害事件备受关注，促使人们越来越关心药品的安全与质量问题，其中在临床应用广泛的大容量注射液，因特殊的体内作用具有更高的风险性。

这就要求制药企业在大容量注射液生产过程中，切实加强质量风险管理，以降低质量风险，保证药品安全。

1 在大容量注射液生产中加强质量风险管理的意义众所周知，大容量注射液是一种常见的临床药品，主要是以静脉滴注的方式进入人体的血液循环系统，具有作用迅速、不受酶和PH 干扰的特点，在临床治疗中随处可见。

可是正是由于这一特殊的作用方式，大大增加了其风险性，这是因为每一注射液均与患者的生命健康密切相关，一旦注射液自身存在质量隐患，势必会威胁患者的生命安全。

而质量风险管理体系，强调是对药品整个生命周期的质量风险进行评估、控制与反馈，遇到问题时还可基于数据量化提供合理的建议，以此降低甚或消除质量风险，提高药品质量，保证患者安全用药。

故在大容量注射液生产过程中引入质量风险管理具有不容忽视的现实意义。

2 质量风险管理在大容量注射液生产中的具体应用2.1 应用于物料管理大容量注射液生产材料对其质量的影响是根本性的、直接性的，但同时也是质量风险管理一个良好的切入点，具体可借助危害分析与关键控制点这一方法构建药品标准化质量管理体系，以最大程度的减少物料污染、混淆、交叉污染以及差错。

大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。

二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图（略）(一)原料称重在D级区进行。

应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。

称量器具的量程应适用。

同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。

技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。

(二)配制1．浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。

通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。

但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。

2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。

一步配制法避免了传统工艺的风险。

采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。

原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。

配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。

大容量注射剂工艺风险点
本次风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、胶塞清洗、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。

对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。

所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。

所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。

公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。

大容量注射剂生产企业检查要点一、大容量注射剂特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

二、生产工艺流程大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非多层共挤膜或复合膜软袋。

本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。

玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻气性能。

但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。

大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图检验检验D 级区 C 级区A 级区(一)原料称重在 D 级区进行。

应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。

称量器具的量程应适用。

同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。

技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。

(二)配制1．浓配和稀配：我国大部分企业采用浓配一稀配两步。

通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。

但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。

2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。

一步配制法避免了传统工艺的风险。

采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。

大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1文件名称：大容量注射剂轧盖工序质量风险评估公司名称：XXXX股份有限公司文件编号：ABC-00-DS-QRM-001-1.0评估时间：文件的审批表1．质量风险评估的目的运用风险管理的工具，全面评估现有xxx注射液（250ml）的工艺，通过质量风险管理方法评估后确定工艺再验证的项目和关键工艺参数，完善标准操作规程，提高质量风险控制的能力，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品。

2.评估小组成员及职责2.1评估小组成员评估小组成员2.2评估小组职责2.2.1评估小组组长2.2.2起草人2.2.3研发/技术部门2.2.4生产部门2.2.5工程部门2.2.6QC部门2.2.7质量管理部门3大容量注射剂工艺流程图D 级洁净区注： ★：A 级层流4.术语：4.1参数/工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。

比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。

4.2质量属性：一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性（比如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性）。

产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。

4.3关键质量属性：产品的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。

4.4可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。

4.5失效模式和效果分析（(Failure Mode and Effect Analysis,FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。

4.6因果图(Cause-and-Effect Diagram)，一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。

如图所示。

通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。

4.7客户指使用药品的人。

4.8成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。

某大容量注射剂飞检实战及风险分析
大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法
大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。

此外，防止混淆和交叉污染也需要特别关注。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。

生产必须严格按照以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行。

产品无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。

无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即：
①产品灭菌前微生物污染水平
②灭菌工艺的可靠性
③容器密封完整性
④无菌保证管理体系
每个方面都包含有多个常见的风险因素。

具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。

案例分享：来自《铧犁社》讨论观点整理。