巨噬细胞综述翻译
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Nature你以为巨噬细胞只是免疫细胞吗?转⾃⽣信⼈Hello!⼤家好呀,说起巨噬细胞你会想起什么呢?⽩细胞,吞噬,M1/M2,反正在我眼⾥除了免疫相关功能还真想不出其他的,其实巨噬细胞的作⽤可不仅仅是充当免疫细胞,甚⾄可以说他的主要作⽤也并不是免疫相关作⽤。
其实巨噬细胞在发育,组织重塑,伤⼝愈合,⾎管⽣成和新陈代谢中的作⽤巨⼤,可以说是⼈体中的换能器。
⽂章发表在nature,影响因⼦为38+(来源:刊查查)。
巨噬细胞的发现巨噬细胞最初是由Metchnikoff在研究缺乏适应性免疫机制的原始动物时发现,并将这些细胞称为吞噬细胞,其源⾃希腊语-噬菌体(⾷⽤)和细胞(细胞)。
吞噬作⽤的过程最初被认为与组织吸收和营养吸收的体内平衡过程有关。
随后,Metchnikoff推断此过程也可以⽤于保护我们的⾝体免受⼊侵者的侵害。
Metchnikoff有关吞噬作⽤的先见之明,在很⼤程度上构成了我们当今对细胞对微⽣物免疫的基础。
因此,巨噬细胞促进宿主“平衡”(体内平衡)的最初理念在很⼤程度上被忽略。
巨噬细胞实际上存在于体内的所有组织中,它们在其中维持适当的器官功能。
它们参与铁,胆红素,钙,脂质和氨基酸的代谢,并有助于维持⼈体中这些物质的恒定⽔平。
这些体内平衡功能中的⼤多数与胞吐作⽤有关。
巨噬细胞的吞噬作⽤可以清除和回收⼤量死细胞和组织碎⽚。
这种清除作⽤发⽣在所有⽣物体中,并且在没有适应性免疫反应的情况下,甚⾄在没有⾎液的情况下不会受到⼲扰。
Metchnikoff最初在缺乏⾎液的⽆脊椎动物中描述了组织巨噬细胞对愈合的贡献。
但是,在⾼等脊椎动物的早期胚胎中,在⾎管发育之前,组织巨噬细胞可以促进愈合和组织再⽣。
巨噬细胞在稳态下发挥重要作⽤,在稳态下,巨噬细胞通常是仅有的组织驻留“免疫”细胞,驻留在眼睛,关节,乳腺和卵巢中的巨噬细胞通过整合来⾃组织的输⼊信号并将指令传送到邻近的基质细胞来维持组织的完整性。
巨噬细胞介导的体内平衡⾮常重要,以⾄于巨噬细胞甚⾄存在于⼈母乳中,它们可能有助于控制婴⼉的消化管平衡。
mapk 通路巨噬细胞极化靶基因-概述说明以及解释1.引言1.1 概述巨噬细胞是一类重要的免疫细胞,它在机体的免疫反应中起到至关重要的作用。
当机体遭受到外部的病原微生物入侵或者组织发生损伤时,巨噬细胞会被激活并参与炎症反应和免疫应答过程。
巨噬细胞的活化状态或者称为巨噬细胞极化状态是决定巨噬细胞生物学功能和效应的一个关键因素。
MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase)通路作为一条重要的信号转导通路,能够参与许多生物学过程的调节。
在巨噬细胞中,MAPK 通路的活化和调控对巨噬细胞极化以及其所参与的免疫反应至关重要。
巨噬细胞的极化状态可以分为经典型(M1型)和替代型(M2型)两种。
经典型巨噬细胞具有较强的细菌杀伤能力和炎症介导作用,而替代型巨噬细胞则主要参与组织修复和抗炎反应。
巨噬细胞极化状态的调节和维持涉及到众多的靶基因。
这些靶基因在不同类型的巨噬细胞中表达水平和功能有所差异,在巨噬细胞极化过程中发挥着重要的调控作用。
因此,对巨噬细胞极化靶基因的深入研究能够帮助我们更好地理解巨噬细胞功能的调控机制,并有望为免疫相关疾病的治疗提供新的策略和思路。
本文将重点介绍MAPK通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。
通过对相关文献的综述和整理,希望能够全面系统地呈现出MAPK通路与巨噬细胞极化的关系,为进一步的研究提供理论依据和启示。
同时,也希望本文能够为深入理解巨噬细胞的功能和免疫调控机制提供有益的参考。
1.2文章结构【1.2 文章结构】本文分为引言、正文和结论三部分,结构如下:1. 引言该部分首先对文章的研究主题进行概述,简要介绍MAPK通路和巨噬细胞极化的背景和重要性。
接着,详细说明文章的目的,即探讨MAPK 通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。
2. 正文正文部分分为两个子部分:MAPK通路的概念和作用,以及巨噬细胞极化的概念和机制。
Unit1肺和肾的功能肺的血管系统肺从两个血管系统----支气管循环系统和肺循环系统获得血液供应。
它的营养血液来自于支气管循环系统,流向肺部除肺泡外的所有组织,因为支气管循环系统始于主动脉及上肋间动脉,接受大约1%的心输出量。
大约三分之一的支气管循环的静脉输出流入全身静脉,然后回到右心房。
剩余的输出流入肺静脉,并在心脏最小静脉的作用下,在正常情况下,以1%-2%的量自右向左分流。
肺动脉系统沿着气道从肺门向外周延伸,向下连接下段气道(直径大约2毫米)的动脉,它们壁薄且富有弹性。
从这儿开始,动脉成肌肉化发展,直至其达到30微米,此时肌层消失。
因为这些小肌肉动脉起着积极控制肺部血流分布的作用,所以大部分动脉压降产生在这些小肌肉动脉中。
肺小动脉将血液排空,送入广泛分布的毛细血管网,进入肺静脉。
肺静脉的壁很薄,它们最终在肺门处与动脉和支气管汇合,出肺进入左心房。
肾结构成分人类肾脏在解剖学上位于腹膜后隙,与下胸椎和上腰椎平行。
每个成年人的肾脏大约重150克,长、宽、厚分别为12厘米、6厘米以及3厘米。
肾脏的冠状部分分为/由两个明确的区域(组成)。
外周部的皮质大约1厘米厚,深部的髓质由几个肾锥体构成。
这些锥体状结构的底部位于皮髓质结合处。
锥体的顶部伸入肾门,称为肾**。
每个肾**被一个肾小盏包裹。
肾小盏与肾大盏相聚组成肾盂。
经肾**流出的尿液汇集在肾盂,通过输尿管排入膀胱。
由主动脉分支出来的肾总动脉为两肾输送血液。
肾总动脉通常分为两个主侧支,这两个侧支又进一步分为叶动脉,为肾脏上、中、下区域供应血液。
当这些血管进入肾实质,变成叶间动脉通向肾皮质时,(这些血管)又进一步细分。
细分后的更小血管在皮髓质结合处成为竖支--弓状动脉。
从弓状动脉伸出的叶间动脉进入皮质。
由于传入小动脉始于这些末端叶间动脉,所以为肾小球毛细血管输送血液。
组织学上,肾脏是由一个叫做“肾单位”的基本单位组成。
每个肾脏约含有一百万个肾单位,“肾单位”有两个主要成分:过滤成分―紧包着毛细血管网(肾小球)和一个附着在上面的小管组成。
TBK-1 associates with Rab8b and colocalizes with Rab8b on autophagic organelles自噬细胞器中的TBK-1因子与Rab8b因子共存且相互关联。
We next turned to the mechanisms of how TBK-1 affects autophagy.接下来我们转而研究TBK-1影响细胞自噬的机制。
If Rab8b and TBK-1 cooperate in the control of the autophagic pathway, we reasoned that they might associate.如果Rab8b和TBK-1共同作用于自噬途径的控制,我们推测,他们可能是相关联的。
This was examined first in co-immunoprecipitation experiments with GFP-Rab8b (Fig. 3A).这是GFP-Rab8b在第一次免疫共沉淀实验的检查结果(图3A)。
The interaction between Rab8b and TBK-1 was tested further using an independent method,termed proximity ligation in situ assay (P-LISA), designed to detect endogenous protein-protein interactions in whole cells (Soderberg et al., 2006).我们进一步用一个独立的方法测试Rab8b和TBK-1之间的相互作用,该方法被称为邻位连接测定法(P-LISA),其设计用于检测整个细胞中内源性蛋白质- 蛋白质之间的相互作用(Soderberg et al,2006)。
巨噬细胞极性转化及其分子调控机制应航洁【摘要】巨噬细胞广泛分布于机体组织,在防御应答和维持组织平衡中发挥重要作用.因受不同环境因子作用,巨噬细胞可分化成为表型和功能不同的类型.广义上,巨噬细胞可分为经典活化型(M1细胞)和替代活化型(M2细胞).前者主要发挥抗感染作用,促进Th1型细胞应答;后者在组织修复和促肿瘤发生中有重要作用.巨噬细胞的极化是细胞针对不同环境因子产生的一种应答机制,是胞内众多分子事件和信号通路参与调控的结果.了解其机制对于认识相关生理和病理现象具有重要意义.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3095-3097)【关键词】巨噬细胞;极化;调控【作者】应航洁【作者单位】杭州师范大学医学院,杭州310036【正文语种】中文【中图分类】R392.12巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一,在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中发挥重要作用,是机体维持自身稳定的关键因素[1]。
巨噬细胞源自单核细胞。
单核细胞从血管渗出,进入器官和组织后,可进一步分化发育成为体内吞噬能力最强的细胞——巨噬细胞。
单核-巨噬细胞系是一群异质性高的细胞系,表现为较强的可塑性。
目前了解较多的巨噬细胞类型有两种,即经典活化型细胞(M1细胞)和替代活化型细胞(M2细胞)[2]。
巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程,受到胞内众多信号分子及其通路的调控。
环境因子作用于细胞引起的转录调控因子活化,继而在转录水平上参与巨噬细胞极化过程;同时,转录后调控机制,如微RNA(microRNA,miRNA)、乙酰化、泛素化和甲基化等同样可参与巨噬细胞的极化调控[3]。
1 巨噬细胞的极化及其功能特征巨噬细胞受环境因子刺激而活化,不同的胞外信号可导致巨噬细胞向不同类型转化。
细菌及其产物脂多糖、机体分泌的干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)以及肿瘤坏死因子等都可以促进M1细胞形成。
《运动系统》专业单词1、运动系统(解剖学部分)cervical vertebrae 颈椎thoracic vertebrae 胸椎lumbar vertebrae 腰椎sacrum 骶骨coccyx 尾骨sacral hiatus 骶管裂孔intervertebral foramen 椎间孔sternum 胸骨sternal angle 胸骨角rib 肋骨clavicle 锁骨scapula 肩胛骨humerus 肱骨radius 桡骨ulna 尺骨hip bone 髋骨ilium 髂骨pubis 耻骨ischium 坐骨femur 股骨patella 髌骨tibia 胫骨fibula 腓骨pterion 翼点optic canal 视神经管paranasal sinuses 鼻旁窦superior orbital fissure 眶上裂jugular foramen 颈静脉孔synovial joints 滑膜关节articulation capsule 关节囊shoulder joint 肩关节elbow joint 肘关节wrist joint 腕关节hip joint 髋关节knee joint 膝关节ankle joint 踝关节pelvis 骨盆greater sciatic notch 坐骨大切迹vertebral column 脊柱intervertebral disc 椎间盘pubic symphysis 耻骨联合greater sciatic foramen 坐骨大孔lesser sciatic foramen 坐骨小孔 cruciate ligament 十字韧带fibular collateral ligament 腓侧副韧带 tibial collateral ligament 胫侧副韧带 medial meniscus 内侧半月板 lateral meniscus 外侧半月板 sternocleidomastoid 胸锁乳突肌 scalenus 斜角肌 trapezius 斜方肌 latissimus dorsi 背阔肌 erector spinae 竖脊肌 pectoralis major 胸大肌external intercostal muscle 肋间外侧肌 internal intercostal muscle ,肋间内侧肌 diaphragm 横膈膜vena caval foramen 腔静脉孔 oesophageal hiatus 食管裂孔 aortic hiatus 主动脉裂孔external oblique muscle of abdomen internal oblique muscle of abdomen transverse muscle of abdomen abdominal rectus musclesheath of abdominal rectus 腹直肌鞘 inguinal ligament 腹股沟韧带 superficial inguinal ring 腹股沟浅环 deltoid 三角肌 biceps brachii 肱二头肌 triceps brachii 肱三头肌 brachioradiallis 肱桡肌 pronator teres 旋前圆肌flexor digtorumsuperficialis 指浅屈肌 flexor digtorumprofundus iliopsoas muscle 髂腰肌 gluteus maximus muscle 臀大肌 piriformismuscle 梨状肌 sartorius muscle 缝匠肌quadriceps femorismuscle 股四头肌 biceps femorismuscle 股二头肌 gastrocnemius muscle 腓肠肌 soleus muscle 比目鱼肌腹外斜肌 腹内斜肌 腹横肌 腹直肌2、运动系统(组织学部分)connective tissue proper 固有结缔组织loose connective tissue(LCT)疏松结缔组织collagenous fiber 胶原纤维elastic fiber 弹性纤维reticular fiber 网状纤维fibroblast 成纤维细胞fibrocyte 纤维细胞macrophage 巨噬细胞plasma cell 浆细胞mast cell 肥大细跑fat cell 脂肪细胞dense connective tissue(DCT)致密结缔组织adipose tissue 脂肪组织reticular tissue 网状组织ground substance 基质mesenchyme 间充质tissue fluid 组织液chondrocyte 软骨细胞hyaline cartilage 透明软骨elastic cartilage 弹性软骨fibrocartilage 纤维软骨osseous tissue 骨组织bone matrix 骨基质bone lamella 骨板osteocyte 骨细胞osteon 骨单位osteoblast 成骨细胞osteoclast 破骨细胞compact bone 骨密质spongy bone 骨松质bone collar 骨领ossification 骨化skeletal muscle 骨骼肌cardiac muscle 心肌smooth muscle 平滑肌myofibril 肌原纤维intercalated disk 闰盘sarcomere 肌节thick/thin myofilament 粗/细肌丝3、运动系统(生理学部分)motor unit: a single motor neuron + the set of muscle fibers innervated by it.striated muscle: Both cardiac and skeletal muscle are striated muscle. They are made up of large, rigid arrays of sarcomeres.Excitation-Contraction Coupling: Contractile response in skeletal muscle is triggered by an action potential, theAP is conducted down the T-tubules. They allow action potentials to penetrate deep into skeletal muscle cells. This allows an extracellular event to be signaled simultaneously throughout a large cell.a contraction/ a shortening contraction/a concentric contraction: A muscle is activated and it shortens.运动单位:单个运动神经元+由它支配的一组肌纤维。
巧合杀手1.在17世纪末,荷兰科学家安东尼·范·列文虎克发明了一种新的显微镜镜头,把微小生物的整个世界成为了焦点,观察他自己的牙菌斑,他写道:当时,人们总是惊奇地看到,在这上述物质里有许多非常小的微生物,这些都很有趣,但似乎并不重要,很少有人从范列文虎克手中接过指挥棒。
这一点在本世纪发生了变化,当时路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫证明了其中一些微生物是重要疾病的幕后黑手。
2.这种框架是停滞不前的。
微生物无处不在,我们把它们在手机,键盘,马桶座圈的存在视为一种肮脏的标志。
但是它们也充满我们的身体,帮助我们消化食物,保护我们的身体,而我们把它们视为敌人,需要被麻醉和征服。
3.这种对立的想法是可以理解的。
除了我们这些能够使用显微镜的人,大多数人永远不会用自己的眼睛看到微生物。
所以我们倾向于去证明只有极少数携带病菌的微生物在微生物总数中,这些小混蛋引发了打喷嚏的雾和在光滑皮肤上面脓包。
我们开始担忧他们的存在由于他们威胁着我们的生命,在我们人类的大多数历史上这种威胁是显然的,天花,霍乱,结核病,瘟疫这些传染病使我们人类精神受到创伤,这种对疾病的恐惧腐蚀了我们整个人类的文明,从我们的宗教仪式到好莱坞的电影等比比皆是。
4.当微生物没有杀死我们时,我们基本上未察觉到它们。
因此,我们构建了寄主和病原体、英雄和恶棍、我们和他们的叙述。
那些导致疾病的生物以我们为寄主繁殖,我们需要新的方法来抵抗它们。
因此,我们研究它们是如何进化来战胜我们的免疫系统,或者更容易从一个人传播到另一个人。
我们识别了使它们致病的基因,并将这些基因标记为毒力因子。
我们把自己置于世界的中心。
所有的一切都是为了我们自己。
5.但越来越多的研究表明,我们以人为中心论的观点有时是不合理的。
让细菌、真菌和其他病原体对我们造成伤害的适应很容易在人类疾病的背景之外进化。
它们是影响我们的微生物叙事的一部分,并且甚至能够杀死我们,但这与我们无关。
垃圾桶屏幕:在体外生长的嗜肺军团菌转座子图书馆。
嗜肺军团菌转座子突变体库(〜1010细菌)的液稀释埃媒体,然后在37℃培养过夜° C至固定相。
固体CYET媒体含卡那霉素的单菌落接种细菌生长在37 ° C 4 D。
据估计,100,000 - 150,000细菌菌落收获,重悬在埃(〜2500 cfus /毫升)和混合同质化。
从这个暂停,一式三份等分OF2×109bacteria用于分离基因组DNA,使用Qiagen公司DNeasy套件,包括蛋白酶K和RNase消化步骤,然后合并。
这程序进行总库10等份10个实验。
阵列的建设,垃圾探头代,阵列杂交,并分析详细的硅材料和方法。
嗜肺军团菌缺失突变体的建设。
基因簇已被删除,在费城嗜肺军团菌1株LP02使用双重组自杀载体的战略pSR47s以下(65)例外:3000 bp的片段直接上游和下游各集群用于同源重组。
引物对质粒建设列于表S1。
使用前,所有的质粒进行测序。
在pentuple突变,BamHI位氯霉素5组删除从pM_Cm克隆电阻盒(PM - GM是一种礼物赵罗青,珀杜大学,州West Lafayette,IN)到BamH位现场5组删除质粒,pYA71。
对于每一个突变,100-600个人菌株经PCR筛选。
随后使用这些突变体分析yses,其相应的缺失突变基因芯片验证分析(Si材料和方法。
S3的图)。
在体外生长曲线。
嗜肺军团菌株生长在固体介质稀释在埃含胸苷2-3×108bacteria/mL的媒体。
BAC -terial增长在37°C的监测16-26 h阿里稀释培养quots1:5-1:101 ×PBS和测量600 nm处的吸光度分子器件SpectroMax M5分光光度计定期。
计算细菌倍增时间,TD,TD =(T2 - T1)/(log102/(LOG10(q2/q1)),其中T1是时间1,T2是时间2,Q1和Q2的数量在T1和T2,分别细菌。
Notch 信号通路调节巨噬细胞极化研究进展李红蓉;孙颖(综述);常成成;贾振华(审校)【摘要】巨噬细胞因其较强的可塑性和功能多样性,在多种疾病的病变进程中发挥重要作用。
Notch信号通路是巨噬细胞生物学功能的关键调节器,并且和其他多种信号通路有着复杂的网络联系。
文中就Notch信号通路的传导及其对巨噬细胞极化的调节进行综述。
%Macrophages play an important role in the pathogenesis of many diseases because of its plasticity and diversity.The Notch signaling pathway is a key regulator of the biological function of macrophage and has a complex network connection with many other signaling pathways.This paper reviews the conduction of Notch signaling pathway and its regulation on the polarization of macro-phages.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】6页(P1316-1321)【关键词】Notch;传导;巨噬细胞;极化;动脉粥样硬化【作者】李红蓉;孙颖(综述);常成成;贾振华(审校)【作者单位】050017 石家庄,河北医科大学研究生学院;271000 泰安,泰安市中医医院内分泌科;;050017 石家庄,河北医科大学研究生学院【正文语种】中文【中图分类】R3630 引言巨噬细胞具有很强的可塑性和功能多样性。
根据其激活后表型和功能不同可以划分为多种类型,其中经典激活型M1型和替代激活型M2型是2种较为极端的状态,并且巨噬细胞这种表型变化是可逆的。
细胞自噬研究综述一、概述细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性的降解途径。
是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。
细胞自噬导致细胞内长寿命蛋白和受损伤细胞器的降解,使细胞在应激条件下循环利用营养物质和三羧酸循环产生的ATP继续生存。
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同,哺乳动物细胞自噬可分为微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy,CMA)三种主要方式,但目前研究最为广泛的是巨自噬。
细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样,是十分重要的生物学现象,参与生物的发育、生长等多种过程,细胞自噬的异常导致癌细胞的出现。
研究表明,细胞自噬在细胞内稳态、癌症、心力衰竭、神经退行性疾病、传染病、衰老相关性疾病等生命过程中发挥着重要作用。
二、细胞自噬的形式微自噬是指溶酶体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程。
多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。
巨自噬是在其过程中,底物蛋白被一种双层膜的结构(粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜)包裹后形成直径约400~900纳米大小的自噬小泡(autophagosome),接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合,释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或者液泡中,并最终在一系列水解酶的作用下将其降解,我们将这种进入溶酶体或者液泡腔中的泡状结构称为自噬小体。
它作用于营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答。
介导自噬是在动物细胞衰老反应过程中,往往发生分子伴侣介导的自噬过程,保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。
三、细胞自噬的功能生理性自噬是细胞的自我保护机制,有益于细胞的生长发育,保护细胞防止代谢应激和氧化损伤,对维持细胞内稳态以及细胞产物的合成、降解和循环再利用具有重要作用;但自噬过度可能导致代谢应激、降解细胞成分、细胞死亡等,打破细胞生长和死亡(细胞死亡至少分为三种形态学上不同的进程,即细胞凋亡、自噬性细胞死亡和坏死,此处所指的死亡可能伴随着细胞自噬,过度自噬以一种不同于细胞凋亡和坏死的方式使细胞死亡,但自噬与二者还有一定的关联性,比如Bcl-2和Beclin1之间的互作)间的平衡。
Unit1肺和肾的功能肺的血管系统肺从两个血管系统----支气管循环系统和肺循环系统获得血液供应。
它的营养血液来自于支气管循环系统,流向肺部除肺泡外的所有组织,因为支气管循环系统始于主动脉及上肋间动脉,接受大约1%的心输出量。
大约三分之一的支气管循环的静脉输出流入全身静脉,然后回到右心房。
剩余的输出流入肺静脉,并在心脏最小静脉的作用下,在正常情况下,以1%-2%的量自右向左分流。
肺动脉系统沿着气道从肺门向外周延伸,向下连接下段气道(直径大约2毫米)的动脉,它们壁薄且富有弹性。
从这儿开始,动脉成肌肉化发展,直至其达到30微米,此时肌层消失。
因为这些小肌肉动脉起着积极控制肺部血流分布的作用,所以大部分动脉压降产生在这些小肌肉动脉中。
肺小动脉将血液排空,送入广泛分布的毛细血管网,进入肺静脉。
肺静脉的壁很薄,它们最终在肺门处与动脉和支气管汇合,出肺进入左心房。
肾结构成分人类肾脏在解剖学上位于腹膜后隙,与下胸椎和上腰椎平行。
每个成年人的肾脏大约重150克,长、宽、厚分别为12厘米、6厘米以及3厘米。
肾脏的冠状部分分为/由两个明确的区域(组成)。
外周部的皮质大约1厘米厚,深部的髓质由几个肾锥体构成。
这些锥体状结构的底部位于皮髓质结合处。
锥体的顶部伸入肾门,称为肾**。
每个肾**被一个肾小盏包裹。
肾小盏与肾大盏相聚组成肾盂。
经肾**流出的尿液汇集在肾盂,通过输尿管排入膀胱。
由主动脉分支出来的肾总动脉为两肾输送血液。
肾总动脉通常分为两个主侧支,这两个侧支又进一步分为叶动脉,为肾脏上、中、下区域供应血液。
当这些血管进入肾实质,变成叶间动脉通向肾皮质时,(这些血管)又进一步细分。
细分后的更小血管在皮髓质结合处成为竖支--弓状动脉。
从弓状动脉伸出的叶间动脉进入皮质。
由于传入小动脉始于这些末端叶间动脉,所以为肾小球毛细血管输送血液。
组织学上,肾脏是由一个叫做“肾单位”的基本单位组成。
每个肾脏约含有一百万个肾单位,“肾单位”有两个主要成分:过滤成分―紧包着毛细血管网(肾小球)和一个附着在上面的小管组成。
巨噬细胞极化在脓毒症发生发展中的作用【摘要】脓毒症表现为炎症过度反应性疾病,主要由各种感染因素诱发,其核心机制为免疫障碍。
被称为先天免疫中最重要组成部分的巨噬细胞,在脓毒症发生发展过程中发挥着重要作用。
巨噬细胞极化已被证明与炎症和免疫力密切相关。
脓毒症中巨噬细胞极化表型调节炎症因子的释放和炎症反应,其机制复杂,尚不完全清楚,多条信号通路如Toll样受体4/核转录因子-κB(TLR4/NF-κB)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Janus激酶/信号转导与转录激活因子(JAK/STAT)、腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ(A MPK-PPARγ)、Notch、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子E2相关因子2(Nrf2)等参与巨噬细胞极化过程,各通路之间相互作用、相互影响。
调节巨噬细胞极化将成为防治脓毒症发生发展、转归预后的新靶点。
因此,本文对巨噬细胞极化表型在脓毒症发生发展过程中的最新进展进行总结,旨在为临床上脓毒症的防治提供新思路、新方法。
【关键词】脓毒症;巨噬细胞极化;抗炎反应;促炎反应;动态平衡脓毒症是由于宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[1-2],表现为炎症因子风暴、全身弥散性血管内凝血及多器官功能衰竭。
脓毒症是目前重症监护病房(int ensive care unit,ICU)内病死率最高的疾病,其核心机制是免疫功能障碍。
研究表明,脓毒症的发生率占所有住院患者的1.0%~2.0%[3-4],全球每年新增4890万例脓毒症患者,占死亡总人数的19.7%[5],已经成为全球患者死亡的主要原因之一,其高发病率和高病死率给社会和家庭带来了沉重的经济负担。
随着新冠肺炎疫情的大暴发,脓毒症再次成为全世界关注的焦点。
巨噬细胞极化在脓毒症的发生发展过程中起着重要作用,脓毒症发生后启动各条信号通路致使巨噬细胞向M1极化,产生细胞因子风暴。
在脓毒症的后期,巨噬细胞向M2极化,产生免疫抑制,促使血管生成,抑制炎症反应[6]。
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。
肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。
肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。
目前,已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage,简称TAM)是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞[1-2]。
名词翻译Antioncogene 抑癌基因Bacterium 细菌cell fusion 细胞融合centrosome 中心体enhancer 增强子differentiation 分化free radical theory 自由基理论intron内含子eukaryotic cell 真核细胞lysosome 溶酶体peroxisome 过氧化物酶体telomere 端粒meiosis 减数分裂proteomics 蛋白组学porin 朊粒ubiquitin 泛素oncogene 癌基因endoplasmic reticulum 内质网connexon 连接子lymphocyte 淋巴细胞nucleosome 核小体cell theory 细胞学说signal peptide 信号肽kinesin 驱动蛋白ion channel 离子通道synchronization 同步化cell communication 细胞通讯lysosome 溶酶体electron transport chain 电子传递链chromatin 染色质autophagy 自噬cell fusion 细胞融合exocytosis 胞吐作用nuclear skeleton 核骨架molecular chaperone 分子伴侣heterochromatin 异染色质euchromatin 常染色质meiosis 减数分裂cell differentiation 细胞分化cell cycle 细胞周期DNA polymerase DNA聚合酶Cytoplasm 细胞质Heterochromatin 异染色质Chromatid 染色单体Telomere 端粒Apoptosis 细胞凋亡Necrosis 细胞坏死DNA polymerase DNA聚合酶Ribozyme 核酶Ribosome 核糖体stem cell干细胞second messenger 第二信使tumor suppressor gene 抑癌基因prion 朊粒apoptosis 细胞凋亡prokaryotic cell原核细胞heat shock protein 热休克蛋白growth factor receptor生长因子受体cell differentiation 细胞分化contact inhibition 接触抑制transgene 转基因totipotency 细胞全能性green fluorescent protein 绿色荧光蛋白apoptosis 细胞凋亡antioncogene 抑癌基因bacterium 细菌cell fusion 细胞融合centrosome 中心体enhancer 增强子differentiation 分化free radical theory 自由基理论intron 内含子eukaryotic cell 真核细胞lysosome 溶酶体nuclear envelope 核被膜centromere 着丝粒nucleolus 核仁cell junction 细胞连接integrin 整联蛋白proteoglycan 蛋白聚糖endocytosis 胞吞作用exocytosis 胞吐作用mitochondrion 线粒体chloroplast 叶绿体cytomembrane 细胞膜plasmodesma 胞间连丝cyanobacteria 蓝细菌文献翻译Aacceptor 受体acetate 醋酸盐;醋酸根acetyl 乙酰基actin 肌动蛋白actinomycin D 放线菌素Dactivation 活化;激活active site 活性中心AD adrenaline 肾上腺素adenine 腺嘌呤adenosine 腺嘌呤核苷adenosyl 腺苷的adenovirus 腺病毒adhering junctions 粘着连接adhesion 粘着;附着adjacent 毗邻的adrenal肾上腺的, 肾上腺affinity 亲和;吸引agar 琼脂,洋菜agarose 琼脂糖agency 媒介agent 剂aggregate 聚合体albumin 白蛋白,清蛋白allelc 等位基因allele 等位基因突变遗传因子allosteric modification 别构修饰allosteric 别构的alkylating agents 烷化剂Alzheimer’s disease 阿尔茨海默氏病amino 氨基的~acid氨基酸aminopeptidase 氨基肽酶amphibian 两栖动物AMP 腺嘌呤核苷一磷酸amphipathic 两亲的两性的amylase 淀粉酶anaerobic 厌氧的analysis 分析,分解analyze 分析anaphase (细胞分裂的)后期anaphase-promoting complex, APC 促后期复合物anarogen 雄激素anatomy 解剖学anionic 阴离子的apoptosis 细胞凋亡appropriate 适当的approximately 近似地,大约artificial chromosome 人工染色体aspartic 天冬氨酸astrocyte 星形(神经胶质),细胞asymmetric 不对称的autocatalytic 自动催化的autonomously replicating sequence ARS 自主复制起序列autophagy 自噬作用axon 轴突Bbacteria 细菌bacterial artificialchromosome, BAC 细菌人工染色体bacteriophage 噬菌体basal cell carcinoma 基层细胞癌base 碱基basement membrane 基膜bilayer 双层binal 双重的,两倍的,孪生的binding 结合位点blastocoele 囊胚腔blastoderm 胚盘blastomere 卵裂球blastula 囊胚Ccancerous 癌的capsid (病毒)衣壳carbohydrate 碳水化合物,糖类carbonate 碳酸盐carboxy 羧基carboxylation 羧化作用carboxypeptidase 羧肽酶carcinogen 致癌剂carcinoma 癌cardiovascular 心血管的cAMP 环腺苷酸cell secretion细胞分泌centrifuge 离心机cccDNA 共价闭合环状DNAcholesterol 胆固醇chromatid 染色单体chromatin 染色质chromatography 层析cis-acting element顺式作用元件cis-Golgi network, CGN 高尔基内侧网络cistron 顺反子clathrin-coated vesicle 披网格蛋白小泡clone 克隆,无性系(Basidiomycetes)coelom 体腔coenzyme 辅酶coherent 粘着的,连贯的competitive inhibitor 竞争性抵制剂complementary 互补的,补充的COPII coated vesicles COPII被膜小泡COPI coated vesicles COPI被膜小泡covalence 共价covalent bond 共价键covalent 共价cross-linked 交联的culture 培养,栽培cushion 缓冲缓和cyclin 细胞周期蛋白cyclin-dependent proteinkinases, CDK 细胞周期依赖性蛋白激酶cytochrome 细胞色素cytomembrane systeme 膜系统cytoplasm 细胞质cytosine 胞嘧啶cytoskeleton 细胞骨架cytosol 胞液,细胞溶质chaperone分子伴侣cell strain细胞株cell line细胞系DDAG 二酰甘油degrade 使降解deletion 染色体的缺失denaturation 变性dendrite 树突deoxyribonucleic acid 脱氧核糖核酸deoxyribonucleic 脱氧核糖核酸的deoxyribose 脱氧核糖dextran 葡聚糖dialysis 透析,渗析differential centrifugation 差速离心differentiation 分化diffusion 扩散,渗滤dilute 稀释dimensional 维,度,元dimer 二聚体Docking protein, DP停泊蛋白dodecyl 十二烷基donor 供体duplicate 复制dynamic 动力学的,动态的dyneins动力蛋白DNFB 2,4-二硝基氟苯dNTP 三磷酸脱氧核苷酸Eedoplasmic reticulum 内质网EF 延伸因子EGF表皮生长因子ELISA酶联免疫吸附实验EMP糖酵解途径elaborate 精细制作的,复杂的elastic connective tissue 弹力结缔组织electrophoresis 电泳embryo 胚,胚胎embryogenesis 胚胎发生embryology 胚胎学embryonic 胚胎的encode 编码endocrine 内分泌endocytic 细胞内吞作用endocytosis 胞吞作用endoderm 内胚层endomembrane systems 内膜系统endoplasmic 内质的endoplasmic reticulum内质网envelope 包膜,包被enzyme 酶epinephrine 肾上腺素epithelial 上皮的epithelium 上皮epigenetic 表观遗传ER retention signal 内质网驻留信号estrogen 雌激素ethical 伦理的,道德的eukaryotic 真核生物的evolution 进化,进展exon exotron 外显子extracellular 细胞外的extract v. 抽提Fferredoxin 铁氧化还原蛋白fibroblast 成纤维细胞filtration 过滤作用frequency 频率,次数fruit fly 果蝇function 功能,作用fungi 真菌fusion 融合,融合体FADH2还原型黄素嘌呤二核苷酸FH4四氢叶酸FISH 荧光原位杂交Ggalactose 半乳糖galactosidase 半乳糖苷酶galactoside 半乳糖苷genus 属,类germ layer 胚层Golgi body 高尔基体Golgi complex高尔基复合体gonad 性腺,生殖腺gonadotropin 促性腺激素guanine 鸟嘌呤Glc glucose 葡萄糖GOT 谷草转氨酶GPT谷丙转氨酶GSH 谷胱甘肽(还原型)GSSG谷胱甘肽(氧化型)Hhaploid 单倍体hereditary 遗传hereditary 遗传的heritable 可遗传的heritable 可遗传的,被遗传的heterozygote 杂合体heterozygous 杂合的heterotrimer 异三聚体histone 组蛋白homeostasis 体内稳态Homo 人(学名) homogenizer 匀浆器homologous 同源的homozygote 纯合体homozygous 纯合的hormone 激素hnRNA 核不均一RNA(mRNA 前体)HSP热休克蛋白hydrophilic 亲水的hydrophobic 疏水的hypertonic 高渗的hypotonic 低渗的Iidentical 完全相同的,同一的IE 免疫电泳IEC 离子交换层析IEF 等电聚焦immune 免疫的immunoglobulin 免疫球蛋白immunology 免疫学IF启动因子IP3三磷酸肌醇IU酶的国际单位insulin 胰岛素integrate 整合integrity 完整,完全intermediate 中间的,中间产物Intermediate filaments, IFs中间纤维internal 内部的,体内的intracellular 细胞内的intricate 复杂的,错综的intrinsic 内部的,内在的intron 内含子(基因内区)isolation 分离isotonic 等渗的isoenzyme同工酶isoelectric point pI 等电点JKkaryotype 核型,染色体组型kidney 肾kinesins 驱动蛋白kinesis 运动Llactose 乳糖Lamina 核纤层lateral 侧面的,横向的lesion 损害损毁病变病灶病斑病痕ligases 连接酶lipoprotein 脂蛋白luciferase 荧光素酶lumen 腔luminescence 生物发光lymph 淋巴lympocyte 淋巴细胞lysosome 溶酶体lysozyme 溶菌酶lytic 裂解的Mmacrophage 巨噬细胞magnesium 镁malignant 恶性的marrow 髓,骨髓matrix 基质mechanism 机制meiosis 减数分裂membrane-bound organelles膜细胞器Membrane Trafficking 膜运输metabolism 新陈代谢metaphase 细胞分裂的中期microfilament 微丝microglia 小神经胶质细胞micron 微米microorganism 微生物microplast 微原生质体microscope 显微镜microtube 微管microtubule 微管Microtubule organizing centers, MTOC 微管组织中心mitosis 有丝分裂mitotic 有丝分裂的mitotic apparatus 纺锤体又称为有丝分裂器modification 修饰,修改monomer 单体mutagenesis 诱变Nnanometer 毫微米,纳米natural selection 自然选择nerve cord 神经索nerve 神经nervous 神经的neurilemma 神经膜neuroglia 神经胶质细胞neuroglial 神经胶质细胞的neuron 神经元neurotransmitter 神经递质neutral 中性的neutralize 中和nickel 镍nicotinamide 烟酰胺nitrate 硝酸盐nitric 硝酸nitrogen 氮noncoding 非编码的Nuclear envelope核膜nuclear export signals, NES核输出信号nuclear localization signals,NLS 核定位信号nuclear pore complex核孔复合体nucleic 核酸nucleolarorganizing region,(NOR) 核仁组织区nucleolus (复数nucleoli)核仁nucleoplasm 核基质nucleoprotein核蛋白nucleosome 核小体核粒nucleotide核苷酸nucleus 细胞核Oobesity 肥胖的oligomer 寡聚体,低聚体oligosaccharide 寡糖oncogene 癌基因operon 操纵子optimal 最适宜的,最理想的organelle 细胞器,类器官organism 生物体,有机体organize 使成有机体organogenesis 器官发生ovary 子房,卵巢Ppaternal 父方的父系的Phagocytosis 吞噬作用phagocytize 吞噬phenotypic表型的phylogenetic 系统发育的pivotal中枢的,关键的progenitor 祖代prolong 延长prosthetic辅基protease蛋白酶plasmodesma胞间连丝polysome多核糖体protoplasm原生质peptide bond肽键PEP磷酸烯醇式丙酮酸Pi 磷脂酰肌醇PIP2磷脂酰二磷酸肌醇Pol polymerase 聚合酶QRregulator gene 调节基因resin 树脂ribonucleic 核糖核酸ribose 核糖ribosomal RNA 核糖体RNAribosome 核糖体rotational 旋转的restriction endonuclease限制性内切酶Ssarcoma 肉瘤semiconserevative 半保留的sickle-cell 镰状细胞smooth endoplasmicreticulum 滑面内质网sodium dodecyl sulfate 十二烷基硫酸钠solubility 溶解度,可溶性soluble 可溶的somatic 体细胞的sonication 超声处理spiral 螺旋的splice 剪接spontaneous 自发的steroid 类固醇stroma 间质structural gene 结构基因signaling pathway信号通路signaling cascade级联反应supercoil 超螺旋supernatant 上清液susceptible 敏感的synapse 突触synergistic 协作的SRP信号识别颗粒Ttelomere 端粒template 样板,模板termination 终止terminator 终止子thrombin 凝血酶thromboplastin 促凝血酶原激酶thylakoid 类囊体thymine 胸腺嘧啶thymus 胸腺thyroid 甲状腺的,甲状腺thyroid-stimulating hormone 甲状腺刺激素thyroxine 甲状腺素tick 蜱tight junctions 紧密连接topography地形torsion 扭转toxicity 毒性toxin 毒素trace element 超微量元素tracer 示踪物tranposon Tn 转座子trans-acting factor 反式作用因子transacetylase 转乙酰基酶transcript 转录物转录本transcription 转录TF 转录因子Tm DNA解链温度transfer RNA 转移RNAtransfer 传递,传输,变换transform 改变,转化transformation 转化trans Golji network, TGN 高尔基外侧网络translation 翻译,平移translocation 易位,转位,转运translocators 易位子transmission 传送,遗传transport by vesicles膜泡运输trigger 触发物,引发剂,触发triglyceride 甘油三酯tumor 肿瘤,瘤tumorigenicity 致瘤性Uultracentrifuge 超速离心机ultraviolet 紫外线UCE 上游控制元件UPE上游启动子元件Vvaccine 疫苗viruses 病毒WXYYAC酵母人工染色体Zzinc 锌zygote 合子,受精卵Zymogen酶原。
The skeletal systemThe skeletal systemis composed of various types of connective tissue, including bone and cartilage.Bone and cartilage comprise cells embedded in an extracellular matrix (细胞外基质) . This matrix consists of an amorphous ground substance (非晶质的细胞透明质)permeated by a system of collagen and elastic fibres. These fibres differ from general connective tissue because their matrices are solid, although they do share the same origin from embryonic cellular connective tissue, the mesenchyme.硬骨和软骨是由嵌入在细胞外基质内的细胞组成。
这种基质是由富含胶原蛋白和弹性纤维的非晶质的细胞透明质组成。
尽管这些纤维组织同样是来自于胚胎细胞结缔组织-间叶细胞,但是它们不同于普通的结缔组织,它们的基质很结实Components of the SkeletonBoneBone is rigid and forms most of the skeleton. It is the main supporting tissue of the body and provides a framework for most of the body’s tissues.硬骨硬骨是肢体中坚硬的组织,骨骼的大部分是由硬骨组成。
它是身体的主要支撑组织,并为大部分身体组织提供框架Cartilage is a resilient tissue and provides a semirigid support for certain parts of skeleton, e.g. the costal cartilages, respiratory airways and external ear.软骨软骨是一种弹性组织,它为骨骼中的某些部位提供了半刚性的支撑力。
‘44’巨噬细胞是先天免疫系统中的关键细胞,是单核吞噬细胞系统(MPS)的主要成分[1],其中还包括骨髓祖细胞和血液单核细胞。
最近的研究表明,MPS系统的不同成分来源于胚胎发育的各个阶段,并非全部来自同一祖先谱系[2] [3]。
巨噬细胞的功能与其谱系一样多样,在正常的体内平衡和疾病发展中起着重要作用[4] [5]。
在急性和慢性炎性疾病状态如伤口,恶性肿瘤和自身免疫疾病中尤其如此。
越来越多的证据表明巨噬细胞在正常和患病的组织重塑中起着重要作用,包括血管生成,基底膜破裂,白细胞浸润和免疫抑制[4]。
因此,巨噬细胞已成为多种疾病状态的中心药物靶标,包括肿瘤微环境(TME)。
这篇综述着重于影响巨噬细胞的恶性肿瘤的药物策略,而读者可以参考最近的优秀综述,了解巨噬细胞生物学的其他方面,包括巨噬细胞生理功能[5],巨噬细胞在肿瘤发生中的作用[6],以及巨噬细胞药物靶标的临床适用性和翻译[7]。
该综述首先介绍了巨噬细胞和巨噬细胞群在肿瘤发展中的作用。
然后介绍在以下三个方面涉及巨噬细胞的癌症治疗策略:1)鉴定用于调节TAM活性的药物靶标,2)以细胞特异性递增顺序促进药物货物有效递送至系统性巨噬细胞的工程载体,肿瘤- 局部TAM,或亚型特异性肿瘤M2-TAM,和3)利用巨噬细胞的肿瘤归巢特性进行基于细胞的治疗。
1.1单核吞噬细胞系统最初由Ilya Ilyich Mechnikov于1882年在海星中描述,吞噬细胞是白细胞的进化保守子集,其在所有多细胞物种中维持生物体内稳态[8]。
这种细胞类型,特别是在哺乳动物物种内,分布在整个身体内并存在于每个组织内以执行特定功能[3]。
小胶质细胞是大脑内的组织驻留巨噬细胞,促进神经突触修剪以维持记忆[9],并在免疫特权环境中作为免疫防御[10]。
肝脏中的库普弗细胞可以清除外来的,致病的和废弃的物质[11]。
脾红髓巨噬细胞负责红细胞的再循环过程[11] [12] [13]。
保护性屏障中的特定巨噬细胞亚群,例如皮肤中的朗格汉斯细胞[14]和肺内的肺泡巨噬细胞[15],负责清除致病物质和引起局部炎症反应。
肾脏内的肾小球系膜细胞调节血流[16]。
血液循环中的单核细胞提供巨噬细胞储库,用于抵抗免疫和炎症反应[17]。
此外,单核细胞来自骨髓,其中造血祖细胞产生单核细胞以及维持骨功能的破骨细胞。
最后,有越来越多的证据表明Hofbauer细胞,即胎盘的巨噬细胞,在胚胎发生过程中维持母婴之间的信号串扰[18] [19]。
很明显,MPS细胞是维持健康和生命的复杂系统的一部分组织和器官的功能因此在体内平衡和疾病发展中起关键作用。
最近几篇综述[20] [21] [22]介绍了不同组织中不同巨噬细胞功能的复杂性。
1.2巨噬细胞极化巨噬细胞是一种能够对微环境线索起反应的塑料细胞类型[23]。
在发病过程中,这种细胞类型是第一反应者,识别病原体相关模式(PAMPs),如脂多糖(LPS)[24]。
LPS使巨噬细胞表面的Toll样受体4(TLR-4)激活转录因子(例如干扰素调节因子(IRF)和核因子kappaB (NF-κB))以产生炎症反应[24] [25] ]。
这局部募集更多的巨噬细胞和白细胞浸润,以对抗致病性损伤[26] 。
相反,些促炎性极化巨噬细胞(M(LPS))释放多种细胞因子,包括IL-1β,IL-6和TNF-α,促进在创伤微环境中,炎性细胞因子的广泛释放可能对整个组织修复有害。
相反,巨噬细胞对受损细胞释放的细胞因子IL-4和IL-13起反应,通过Janus激酶- 信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)途径激活STAT6转录因子,有效地打开特征性抗炎症。
基因如精氨酸酶(Arg1)和抵抗素样分子α[26] [27] [28]。
这些基因调控途径促进更多免疫调节巨噬细胞(M(IL-4))的募集,免疫调节细胞因子的释放,以及血管生成和基底膜重塑等过程的诱导[29] [30]。
基于不同刺激下巨噬细胞的促炎和抗炎功能,已提出广泛分类以将巨噬细胞概括为经典激活的M1(促炎,由LPS或干扰素γ(IFNγ)激活)或激活的M2(抗激活的)- 炎症,由IL-4,IL-13或IL-10)表型激活[31]。
有趣的是,这些促炎和抗炎途径可以相互融合[32] [33]。
通常,伤口部位也易受病原体损伤,因此巨噬细胞类型之间的平衡对于伤口分辨是必需的。
因此,两种巨噬细胞类型都存在于这些环境中,包括同时执行功能的巨噬细胞和完全脱离M1和M2谱的巨噬细胞[32] [33]。
显然,特定环境或特定疾病或稳态中的巨噬细胞功能是复杂的。
尽管如此,这些环境中的巨噬细胞活化以及巨噬细胞在解决并发症或疾病发生的发展中的关键作用已得到公认。
因此,巨噬细胞是一种重要的潜在治疗靶点[26] [34]。
2.肿瘤发生中的巨噬细胞2.1肿瘤发展中的巨噬细胞极化巨噬细胞是白细胞浸入TME的一个重要组成部分。
在过去的几十年中,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)已成为激烈研究的主题,因为它们对阻断或增殖肿瘤进展的白细胞,细胞因子和炎症介质有影响。
有趣的是,巨噬细胞已被确定为炎症的驱动因素,不仅在癌症中,而且在其他疾病状态中。
实际上,由炎症性肠病,矽肺病和石棉沉滞症等疾病引起的慢性炎症预先将这些部位置于癌症发展之中。
读者可以参考Elinav等人对该主题的出色评论[35]。
有趣的是,巨噬细胞似乎分裂忠诚度,一方面促进肿瘤消退(M1 / M(LPS)),另一方面促进肿瘤发生(M2 / M(IL-4))(图1)。
近半个世纪前进行的研究表明,M1巨噬细胞具有杀死和清除肿瘤细胞的能力,符合M1巨噬细胞去除异物的主要生理功能[36]。
M1细胞在TME内启动细胞因子产生,并通过募集前免疫刺激白细胞和肿瘤细胞的吞噬作用促进肿瘤细胞的破坏。
然而,在同一研究期内的研究表明,M2巨噬细胞在肿瘤扩增中起着重要作用[37]。
M2细胞通过其在基底膜分解和沉积,血管生成,白细胞募集和整体免疫抑制方面的贡献来驱动原发和转移部位的肿瘤发展[37] [38] [39]。
重要的是要注意,与正常的体内平衡一样,TME内的巨噬细胞不限于M1 / M(LPS)或M2 / M(IL-4)状态;它们可能位于此频谱之间或之外。
无论极化状态如何,去除所有巨噬细胞群已成为潜在的治疗选择,因为原发性和转移性肿瘤发生均显着减少[40]。
然而,正如本综述后面所述,由于药物输送和巨噬细胞靶向的限制,该策略的临床影响有限,除非与其他免疫药物联合使用[41]。
另一方面,无论极化状态如何,巨噬细胞都保留了可塑性的能力,包括作为微环境线索的函数在表型之间切换的能力。
因此,目前正在探索将TME内的巨噬细胞表型从免疫抑制改为免疫促进的方法用于治疗应用[41]。
C D68是常见的单核细胞/巨噬细胞标记物,在16项研究中用作TAM 标记物,包括4项CD68与其他特异性巨噬细胞标记物组合的研究。
双重免疫组织化学染色用于评估3项研究中不同TAM极化和存活的预后作用,而其他研究使用单一免疫组织化学染色。
M1 TAM在2项研究中被标记为CD68 + HLA-DR +细胞,在第三项研究中被标记为CD68 + iNOS +细胞。
M2 TAM在2项研究中表示为CD68 + CD163 +细胞,在第3项研究中表示为CD68 + CD206 +细胞。
有2篇研究CD163 +的论文和另外2篇研究CD204 + TAM的文章,其中一篇研究同时评估了CD68 + TAM和CD204 + M2 TAM。
在9篇文章中研究了CD68 + TAM 在肿瘤胰岛和基质中对总体存活(OS)的作用。
肿瘤胰岛和基质CD68 + TAM密度分别在4篇和5篇文章中报道。
2.2 TAMs的临床意义临床上,原发性肿瘤中巨噬细胞的存在已被证明与几乎所有肿瘤中较差的预后相关[7] [42],结肠癌除外[43]。
有趣的是,近年来,临床医生扩大了这些研究,以研究这些微环境中的M1和M2表型。
增加这些部位中的M1巨噬细胞水平表明预后较好[44] [45],而M2巨噬细胞水平的增加[42]或淋巴细胞与单核细胞比例的降低[46]预示结果不佳。
虽然这些相关性研究尚未与因果关系联系起来,但旨在去除巨噬细胞和/或改变巨噬细胞表型的新兴治疗策略正在促进有希望的治疗益处[41]。
3巨噬细胞/ TAM的药理学调节3.1Bisphosphonate双膦酸盐是结构上由两个磷酸基团连接的中心碳组成的化合物家族,R1和R2侧基,其中R1是H,OH或Cl,R2包含决定化合物效力的不同官能团[47]。
第一代非含氮双膦酸盐(依替膦酸盐,氯膦酸盐和替鲁膦酸盐)在细胞内转化为不可水解的ATP类似物,导致细胞凋亡[48]。
第二代(脂肪胺R2)和第三代(芳香胺R2)二膦酸盐通过抑制必需的酶法呢基二磷酸(FPP)合酶诱导细胞凋亡。
双膦酸盐对羟基磷灰石具有高亲和力,并且经常用于治疗骨疾病,例如骨质疏松症,佩吉特病和骨转移瘤。
此外,小鼠乳腺肿瘤模型的临床前研究表明,双膦酸盐也可能表现出骨骼外的治疗效果[49] [50]。
在这种情况下,双膦酸盐(唑来膦酸)主要与乳腺肿瘤中存在的微钙化结合,并且随后被TAM吞噬以诱导细胞凋亡并促进M2至M1复极化。
为了改善药代动力学,减少毒性副作用(例如颌骨坏死),并改变骨骼的生物分布以进行骨外应用,双膦酸盐通常配制成脂质体或纳米颗粒[51] [52]。
虽然用脂质体氯膦酸盐(clodrolip)耗尽TAM可以改善一些临床前癌症模型的存活率,但据我们所知,单独使用双膦酸盐完全消退肿瘤尚未实现[51]。
一些显示通过双膦酸盐消耗TAMs的药物包括抗血管生成疗法(索拉非尼和抗VEGF抗体)和脂质体多柔比星(Doxil)[51] [53] [54]。
除了破坏TAM的促肿瘤作用外,还显示相关的驻留Kupffer细胞耗竭可降低载药纳米颗粒的肝清除率,从而延长其血浆循环时间[54] [55]。
然而,并非所有疗法都受益于巨噬细胞/ TAM的消耗,尤其是旨在刺激抗肿瘤先天免疫的免疫疗法[56] [57] [58]。
事实上,诸如通过施用氯膦酸盐脂质体的系统性巨噬细胞的不加区别的消耗有时可能加剧疾病进展。
例如,肿瘤引流淋巴结中包膜下窦CD169 +巨噬细胞的消耗与B16F10肿瘤模型中肿瘤负荷增加有关,而淋巴结中CD169 +巨噬细胞的密度也与结直肠癌和乳腺癌患者的良好预后正相关[59] ] [60] [61]。
这些报告进一步表明,与一般的巨噬细胞耗竭策略相比,TAM靶向治疗剂可以提供其他潜在有益的常驻巨噬细胞。
临床上,双膦酸盐是第一种抗癌药物,据报道可以批准用于人类使用的TAMs,早在1995年就可以用于帕米膦酸盐,2002年用于唑来膦酸,它们被用于治疗多发性骨髓瘤和骨相关转移(表1)[62]。