激素抵抗性前列腺癌2016最新进展

激素抵抗型前列腺癌治疗新进展[摘要] 在我国，前列腺癌发病率逐年上升，晚期前列腺癌首选内分泌治疗，但相当一部分患者在内分泌治疗18到24个月后出现病情进展，成为激素抵抗型前列腺癌（HRPC）。

本文综合文献，介绍HRPC 的诊断标准、分子生物学特点、预测指标和治疗方法的研究进展，并展望HRPC的研究方向。

南京军区总医院肿瘤内科宋海珠[关键词] 激素抵抗型前列腺癌；治疗前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，在我国的发病率呈逐年上升趋势。

早期局限性前列腺癌一般采用手术或局部放疗，对于晚期前列腺癌，内分泌治疗是多年来公认的有效治疗方法。

在内分泌治疗开始阶段，绝大多数患者可以达到肿瘤缩小，血清前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen, PSA）下降，骨痛减轻，尿路梗阻和出血症状缓解，体力状况改善。

但是，相当一部分患者在内分泌治疗2到5年后出现病情进展，前列腺癌从对激素依赖逐渐变为对激素不敏感，成为激素抵抗型前列腺癌（Hormonal Refractory Prostate Cancer，HRPC）。

HRPC一旦出现，治疗就比较困难，且严重威胁患者的生命。

随着分子生物学和基因工程技术的不断发展，对于HRPC的病因和治疗已有更进一步的认识。

1 HRPC的分子生物学特点前列腺癌的内分泌治疗大部分是通过阻断雄激素与雄激素受体（Androgen-receptor，AR）的结合，达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的目的，因此AR表达的异常是HRPC出现的主要原因，在多个HRPC 试验模型中，均发现AR基因是唯一持续上调的基因[1]，主要表现为AR的表达增加或突变，参与AR 激活的细胞因子、生长因子或共刺激因子异常等。

另外还包括前列腺癌细胞的自分泌和旁分泌作用，抑癌基因PTEN（for phophatase and tensin homologue）的失活和抗凋亡基因Bcl-2的过表达等[2]。

2 HRPC的诊断前列腺癌在内分泌治疗后，由激素依赖转为激素抵抗，如何正确判断其转折点，欧洲癌症研究治疗中心（EORTC），美国国家前列腺癌研究计划（NPCP）及美国东部癌症协作研究组（ECOG）等提出了一系列评价标准，主要包括前列腺体积增大，骨扫描出现新转移灶，出现新的淋巴结转移灶，主观症状加重等，也有的将雄激素阻断治疗取得一段时间效果后，血清PSA再次升高作为判断前列腺癌发生激素抵抗的重要信号。

年终盘点：2016年Nature杂志重磅级突破性研究成果小福利：点击上方图片下载生物谷APP轻松获得本文中所有文献原文！年终专题系列——Nature杂志重磅研究时间过得总是很快，2016年已经步入尾声，迎接我们的将是崭新的2017年!在2016年里三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依然刊登了很多非常耐人寻味的研究成果，本文中谷君就盘点了2016年Nature杂志发表的一些突破性的重磅级研究，分享给大家！【1】Nature：中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验doi：10.1038/nature.2016.20988来自中国成都市四川大学华西医院的一个研究人员团队首次将利用CRISPR–Cas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。

《自然》期刊报道这一注射过程是在2016年10月28日发生的，而且迄今为止，这名病人表现得“还不错”。

经过基因修饰的细胞之前已被注射到人体内，但是是利用不同的技术实现的。

CRISPR-Cas9被认为是一种更加高效的方法。

在这项新的努力中，该团队从血液样品中分离出免疫细胞，然后利用CRISPR-Cas9寻找它们中的PD-1蛋白，并且让该蛋白不能发挥功能，而之前的研究已证实这会延缓免疫细胞作出的免疫反应。

人们的看法是让这种蛋白失去功能将允许免疫系统更强地抵抗肿瘤生长。

这些利用CRISPR-Cas9进行过基因编辑的细胞被放置在一个容器中，在那里，它们在体外培养后能够发生增殖---它们随后经收集后被注射到一名肺癌病人体内，其中这名病人已不能够对任何其他的疗法作出反应。

这种CRISPR-Cas9技术涉及利用一种结合特定DNA序列的向导RNA和一种能够在事先选择的位点上切割DNA链的Cas9酶，从而允许移除DNA链，或者加入新的DNA片段。

【2】Nature：实验性疫苗与免疫刺激剂组合使用有望治疗HIV doi：10.1038/nature20583在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心、沃尔特里德陆军研究院、Janssen疫苗与预防公司（Janssen Vaccines & Prevention B.V.）和吉利德科学公司的研究人员证实将一种实验性疫苗与一种先天性免疫刺激剂结合在一起可能有助导致HIV感染者体内的病毒缓解。

文章编号：1673-2995（2012）03-0171-06·综述·雄激素抵抗型前列腺癌的治疗现状及进展Current situation and advances of therapeutic approaches for hormonal refractory prostate cancer朱芩1，杜文清1，程斯倩1综述，沈楠2*审校（吉林医药学院：1．临床医学院，2．实验中心机能学实验室，吉林吉林132013）摘要：目前国内外前列腺癌发病率都在逐年上升，晚期前列腺癌首选内分泌治疗，然而经过一定中位期（一般18 24个月）后，原来对内分泌敏感的前列腺癌转变为激素抵抗型前列腺癌（HRPC），现就对HRPC的内分泌药物治疗、化疗、放疗及其他治疗方法的研究进展作一综述。

关键词：前列腺癌；激素抵抗型；治疗中图分类号：R738．1文献标识码：A前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，在欧美国家中，男性的前列腺癌发病率已超过肺癌列居第一位，是美国导致男性死亡的第二位的癌症［1-2］。

在我国，随着人口老龄化、检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素，发病率呈逐年上升趋势，已列为泌尿系肿瘤的第三位［3］，并且发病年龄也日趋年轻化［4-5］。

早期局限性前列腺癌一般采用手术治疗及局部放疗。

对于早期抗雄激素治疗无效的患者，内分泌治疗是多年来公认的有效治疗方法［6］。

然而在经过一定中位缓解期（一般为18 24个月）后，原来对内分泌敏感的前列腺癌转为激素抵抗型前列腺癌（hor-monal refractory prostate cancer，HRPC）［4，7-8］。

血清前列腺特异性抗体（prostate specific antigen，PSA）升高可作为判断前列腺癌发生激素抵抗型转变的重要信号［5］。

目前，HRPC系统有效治疗还不十分完善［9］。

本文就HRPC的治疗现状及研究进展进行综述。

1内分泌治疗1．1一线抗雄激素药物治疗氟他胺（缓退瘤flutamide）是一种非甾醇类的雄激素拮抗药，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，基金项目：吉林医药学院大学生科研基金资助项目（吉医科字［2011］7号）．作者简介：朱芩（1989－），女（汉族），在读本科．通讯作者：沈楠（1972－），男（满族），副教授，硕士．阻滞细胞对雄激素的摄取和抑制雄激素和靶器官的结合，并进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长［10］。

泰素帝＋雌氮芥（D＋E）的方案曾经被寄予厚望，一个是针对Bcl-2的新型化疗药，一个是FD A批准用于晚期前列腺癌的药物。

但是2004年的临床试验结果显示其并不优于泰素帝＋强的松（D＋P），而且E导致的血栓副作用报道很多，因此目前我们采用D＋P的方案较多，感觉这个方案的耐受和效果不错，近期的PSA反应率较好，当然总体的生存率还没有统计。

米托蒽醌＋泼尼松作为改善疼痛的治疗仍有一定的应用价值，作为替代治疗仍有应用。

对于PS A的降低维持时间好像比较短。

由于前列腺癌患者的一般情况较好，化疗通常能够完成。

总体来说，前列腺癌的化疗仍需要改善，治疗的效果不让人满意，有些时候化疗治疗的是患者的PSA焦虑，PSA升高离临床进展有半年的时间。

对于雄激素抵抗前列腺癌化疗的临床研究，我的建议就是入选的病人一定要满足雄激素抵抗的定义：睾酮在去势水平，病变仍持续进展。

其中值得注意的是去势水平：50ng/ml，其次一般是指所有的抗雄药物均无法控制PSA（虽然睾酮达到去势水平，但应用抗雄药物仍有一部分患者有PSA的降低，但是通常我们不把这种患者称为雄激素非依赖，因为肿瘤细胞对阻断雄激素作用的药物仍有效）。

其次在评价化疗的效果时，注意评价PSA＋可评价病灶＋生活质量（PSA和病灶发展的相关性在雄激素非依赖前列腺癌中不好）。

当然化疗的副作用也要评价。

最好能做出生存率的指标，选题为临床急需解决问题，有意义；在读期间便可完成包括生存期在内的所有观测项目，可行性强。

顶！！！1、HRPC的判断很重要，时间应准确，因为它关系到生存时间计算的准确性。

但有时却不是很容易，尤其是PHRPC的判断。

一些研究资料显示具有下列因素的前列腺癌患者，初始抗雄激素治疗效果就不佳，可供参考：①治疗前血睾酮水平≤10.4nmol/L；②病理显示癌细胞分化差（Gl esson分级＞7分）；③治疗前癌细胞核AR与雄激素结合活性≤26fmol/mg或总受体结合活性≤51fmol/mg；④治疗前骨转移灶数目≥6。

雷公藤内脂醇抑制去势抵抗性前列腺癌PC3细胞生长增殖实验研究SONG Zhenguo;ZHAO Pengcheng;SHAO Qingping【摘要】目的观察雷公藤内脂醇作用于去势抵抗前列腺癌PC3细胞后对其生长增殖的影响.方法 PC3细胞培养后,分别用浓度为5、10、20、40、80、160 nmol/L 的雷公藤内脂醇培养液作用于PC3细胞,用MTT法检测细胞生长增殖的变化;用流式细胞仪检测细胞的凋亡的变化;用ELISA法检测VEGF的含量.结果用含有雷公藤内脂醇的培养液培养PC3细胞后,细胞的贴壁功能慢慢减退,PC3细胞出现细胞膜皱缩、染色质浓缩、核膜核仁消失、核固缩、出现空泡等现象.随着雷公藤内酯醇剂量的增加和培养时间的延长,对PC3细胞增殖的抑制作用越明显(P＜0.05),雷公藤内脂醇对PC3细胞的凋亡呈现出时间与浓度的依赖性.含量为10、20、40nmol/L浓度的雷公藤内脂醇细胞培养上清中VEGF含量分别为(415.24±22.73)％、(323.57±28.26)％、(251.67±32.61)％,与对照组(465.48±30.19)％相比,差异有统计学意义(P＜0.05).结论雷公藤内脂醇作用于PC3细胞后可以下调肿瘤细胞VEGF 的含量,抑制肿瘤血管的新生,从而诱导细胞凋亡,抑制细胞生长增殖.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2018(033)012【总页数】4页(P1931-1934)【关键词】雷公藤内脂醇;去势抵抗前列腺癌;PC3细胞;生长增殖【作者】SONG Zhenguo;ZHAO Pengcheng;SHAO Qingping【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R737.25前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。

发病率在欧美地区较高，亚洲地区较低[1]。

但是，随着经济水平和医疗水平的提高，我国的前列腺癌发病率也在逐年增长，加之我国人口老龄化的加剧，前列腺癌将成为男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤。

•综述•抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展，张能，陈书练，罗旭（遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000）摘要：内分泌治疗是晚期前列腺癌（PCa）的首选治疗方式，但相当一部分患者经内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

PCa CRPC段后雄激素（AR）信号轴的程挥重要作用，以AR信号轴为作用内分泌治疗药物的特点,主要包括细胞色素酶选择性抑制剂（阿比特龙、Orteronel、Galeterone）和AR 拮抗剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、Apalutamide、Darolutamide）。

阿比特龙和恩杂鲁胺是内分泌治疗药物的主要代表，二者可有效抑制AR信号轴的活性，延长患者的生存期并改善其预后。

阿比特龙和恩杂鲁胺耐药机制的及耐药基因检测为选择用药提的思路，对相关耐药基因的疗耐药性、提物反应性的方法。

阿比特龙和恩杂鲁胺提前用于激素敏感型PCa的疗效良好,但提前用药后一旦出现耐药，将为患者的后续治疗提挑战。

近年来多种内分疗药物并用于CRPC疗男现出良好的抗性及耐受性，选择合适药物、通过检测耐药基因耐药性、纟良反应及制定对应措施用药的重关键词：前列腺癌；抗性;雄激素；内分疗;阿比特龙;恩杂鲁胺doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.35.022中图分类号:R737.25文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）35-0079-04前列腺癌（PCa）性常见的恶性内分物的首选治疗。

在内分疗段,绝大多数患者可达到、血清前列腺特异性抗原（PSA）、骨、尿路梗阻和状、体力状况改善等治疗，但经过18-24月的治疗，患者多为抗性前列腺癌（CRPC）1］。

目前，关于PCa为CRPC 的机制主要包括雄激素（AR）依赖机制、AR旁路信号、AR机制、雄激激活酶下调及各种假说，包括自噬、PCa干细胞、DNA损伤缺陷等，其机制始终AR o内分疗药物的特AR号轴为作用，以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，在CRPC的治疗较好疗效。

去势抵抗性前列腺癌药物治疗研究进展摘要：前列腺癌当前是我国发病率逐年上升的一种疾病，特别是在经济发达的地区当中，这种疾病的发病率呈迅速升高的现象。

通过雌激素剥夺的前列腺癌患者，几乎最终都会成为去势抵抗性前列腺癌的患者，在化疗药物、免疫疫苗以及雄激素的合成抑制剂共同作用之下，去势抵抗性前列腺癌的治疗，也取得了疗效方面的证据，本文主要梳理去势抵抗性前列腺癌药物治疗方面的研究进展，以此来为临床治疗工作的实施提供参考。

关键词：去势抵抗性；前列腺癌；药物治疗；研究进展近些年来，我国前列腺癌的发病率呈现出逐年上升的趋势，特别是在一些经济比较发达的地区，这种疾病的发病率出现迅速升高的现象[1]。

根据全国肿瘤登记处的资料，所公布的数据可以发现，目前我国的前列腺癌发病率呈现出一定的地域性差别，香港和台湾地区是这种疾病发病率最高的区域，除此之外，长三角和珠三角地区的发病率也比较高[2]。

这种现象的存在，在一定程度上和城市的发达程度以及医疗质量和前列腺特异性抗原筛查水平等因素有着密切的联系。

前列腺癌之后基本上都会转变成为去势抵抗性前列腺癌。

对于这种类型的患者来说，在治疗的原则方面，主要是继续使用内分泌治疗的方式，确保患者的雄激素处在一个趋势的水平当中，但是其他的治疗手段是比较有限的[3]。

在这样的背景下，为这些去势抵抗性前列腺癌患者找到新的药物治疗方法，已经迫在眉睫。

一、化疗药物转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗当中，最比较经常使用的治疗方法就是化疗，同时这也是目前国内最常使用的一种治疗手段[4]。

在2004年的5月份，美国的食品药品管理局实际上已经批准了多西他赛注射剂和强的松联合对晚期转移性前列腺癌患者进行治疗。

多西他赛这种药物是首个能够获得美国食品药品管理局批准，用来对去势抵抗性前列腺癌进行治疗的药物。

多西他赛这种药物在人体当中产生的抗肿瘤机制，主要是因为它能够对微管蛋白产生抑制的作用，从而对细胞的有丝分裂过程产生一定的抑制，能够对多药耐药基因的问题进行克服。