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生物技术药物免疫原性的评价及面临的挑战
吕秋军
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(16)3
【摘要】随着大量生物技术药物的研发,免疫原性的评价成为阐明这些药物临床安全性和有效性的关键因素.评价非期望出现的免疫原性是生物技术药物临床前和临床评价的重要内容.完整的免疫原性评价应是方法学的验证,选择合理的免疫学和生物学方法检测抗体滴度的变化及分析抗体亚型和特性、测定抗体的中和活性、免疫复合物的形成及沉积,分析抗体产生对药物药动学、药效和毒性反应等影响.目前免疫原性评价面临的挑战是免疫学检测方法的优化以及提高动物和体外模型的预测性.【总页数】8页(P181-188)
【作者】吕秋军
【作者单位】军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室,北京,100850【正文语种】中文
【中图分类】R392.1
【相关文献】
1.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性问题 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
2.生物技术药物免疫原性检测中改善药物耐受研究进展 [J], 陈沛卓;洛文靖;程远国;任欣怡
3.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
4.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
5.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
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免疫原性及其在药物研发中的应用免疫原性，指的是一种物质引起人体免疫系统的反应。
在药物研发中，了解一种化合物的免疫原性是非常重要的。
因为高度免疫原性可能导致不良反应，甚至危及生命。
本文将探讨免疫原性及其在药物研发中的应用。
一、免疫原性的定义及机制免疫原性指的是一种物质能够激发人体免疫系统产生的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫反应。
人体免疫系统中存在一些特殊的细胞，如T细胞和B细胞，它们能够识别和攻击免疫原性分子。
而免疫原性分子可以是各种生物分子，包括蛋白质、多肽、糖等。
免疫原性的机制是通过抗原递呈细胞将抗原分子呈现给T细胞，激活T细胞后再产生抗体或激活其他免疫细胞，最终引起免疫反应。
不同的抗原会被不同的抗原递呈细胞处理，进而激活不同的T细胞，从而诱导不同类型的免疫反应。
二、免疫原性与药物研发在药物研发中，免疫原性是一个重要的评价指标。
过高的免疫原性会导致药物的不良反应和副作用，甚至会危及患者的生命。
因此，在药物研发的早期阶段，就需要对药物的免疫原性进行评估。
药物的免疫原性评估可以通过体外和体内实验来进行。
体外实验主要包括体外免疫原性试验和各种体外细胞毒性试验。
体外免疫原性试验包括T细胞识别试验、淋巴细胞增殖试验等，可以检测药物对人类T细胞的影响。
各种体外细胞毒性试验则可以评估药物对人类细胞的毒性。
体内实验则包括小鼠、大鼠和猴子等动物实验。
通过体内实验，可以评估药物的免疫原性和安全性，并且可以观察到药物对动物免疫系统的影响，从而预测其在人体内的效果。
然而，动物实验也存在一些限制，例如动物模型与人体免疫系统的差异等。
三、药物研发中的免疫原性管理在药物研发过程中，要对免疫原性进行有效的管理，以确保药物的安全性和有效性。
下面是一些管理策略：1. 设计合适的药物分子结构。
药物分子的结构对其免疫原性有很大影响。
化学家可以设计出较低免疫原性的分子结构，从而降低药物的免疫原性。
2. 选择合适的动物模型。
在药物研发的早期阶段，需要选择合适的动物模型进行实验。
生物制剂在免疫治疗中的应用与发展随着科技的不断进步，生物制剂在免疫治疗中扮演着越来越重要的角色。
生物制剂是由活体细胞、基因或组织工程技术等制备出的药物，其广泛应用于免疫治疗领域。
本文将探讨生物制剂在免疫治疗中的应用以及其未来的发展前景。
1. 免疫治疗概述免疫治疗是通过调节或增强机体免疫系统的功能，来达到预防、治疗疾病的目的。
传统的免疫治疗主要包括疫苗接种、注射免疫球蛋白等手段，但其效果有限。
随着生物制剂的出现，免疫治疗进入了一个新的阶段。
2. 生物制剂的分类与作用机制生物制剂可以分为单克隆抗体、细胞治疗制剂和基因治疗制剂等多种类型。
单克隆抗体是通过克隆和工程技术制备而成，可以特异性地靶向抗原并调节免疫应答。
细胞治疗制剂则是利用体外培养的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞等，经过激活和扩增后再注射到患者体内，以增强机体的免疫功能。
基因治疗制剂则是通过转染外源基因，使患者体内的细胞产生治疗效应。
3. 生物制剂在肿瘤治疗中的应用生物制剂在肿瘤治疗中具有广泛的应用。
例如，单克隆抗体治疗可以靶向癌细胞的表面抗原，抑制肿瘤生长。
细胞治疗制剂则可以通过改造患者自身的T细胞，使其表达具有抗肿瘤活性的受体，从而增强免疫杀伤功能。
此外，基因治疗制剂也可以通过引入抑制肿瘤生长的基因，达到治疗肿瘤的效果。
4. 生物制剂在自身免疫性疾病治疗中的应用生物制剂在自身免疫性疾病治疗中也有广泛的应用。
例如，单克隆抗体可以靶向自身免疫细胞激活的信号分子，从而调节免疫系统的活性，减少炎症反应。
细胞治疗制剂则可以通过调节免疫细胞的数量和活性，来控制自身免疫性疾病的进展。
基因治疗制剂也可以通过转染外源基因，来恢复或增强机体的免疫调节功能。
5. 生物制剂在传染性疾病治疗中的应用生物制剂在传染性疾病治疗中也有重要的作用。
例如，单克隆抗体可以靶向病原体的毒素或重要结构蛋白，从而阻止其侵入宿主细胞。
细胞治疗制剂则可以通过增强机体的免疫杀伤功能，来控制病原体的感染。
当代化工研究Modem Chemical Research161 2021・03百家争鸣生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨*郭冬伟(山东朱氏药业集团有限公司山东274300)摘耍：当前随着各项技术餉不断发展和进步，在医疗卫生领域各种跨学科技术的综合使用已经逐渐成为社会发展的常态，在现代化医疗领域制药工作中，生物技术药物的研发是一项极为重要的工作，做好该项工作，可能更好餉促进我国医疗卫生事业的发展和进步，为诸多疑难杂症的治疗提供可行的解决策略.而随着生物技术药物的使用范围不断拓宽，药物的免疫毒性以及免疫原性所受关注度也不断提升.本文尝试对相关问题进行分析和论述，希望能够更好的提升医疗卫生事业的质量.关键词:生物技术；药物；免疫毒性；免疫原性中图分类号：T文献标识码：AAnalysis and Discussion on Immunotoxicity and Immunogenicity ofBiotechnology DrugsGuo Dongwei(Shandong Zhushi Phannaceutical Group Co.,Ltd.,Shandong,274300)Abstract:At p resent,with the continuous development and p rogress ofvarious technologies,the comprehensive use ofvarious interdisciplinary technologies in the medical and health f ield has gradually become the normal state of s ocial development.In the pharmaceutical work in the modern medical f ield,the research and development of b iotechnology drugs is an extremely important work.Doing this work well may better promote the development and p rogress of m edical and health undertakings in China and p rovide f easible solutions f or the treatment of m any intractable diseases. With the widening of t he application scope of b iotechnology drugs,the attention p aid to the immunotoxicity and immunogenicity of d rugs has also been continuously improved.This paper attempts to analyze and discuss the related p roblems,hoping to better improve the quality of m edical and health undertakings.Key words x biotechnology^drugs；immunotoxicityimmunogenicity以生物技术为基础研制出来的药物在分子结构、药物生产工艺、药物运输过程以及保存条件、药效作用靶点等方面相较于传统药物来说存在有较大的差异。
《药物免疫原性研究技术指导原则》药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）是根据现有的免疫学和药学研究成果，针对药物的免疫原性研究进行技术指导的文件。
该指导原则的目的是为了规范和指导药物的免疫原性研究，确保研究结果的准确性和可靠性，从而保障药物的安全性和有效性。
一、研究对象的选择1.药物免疫原性研究对象主要为新药物和生物制剂，不包含常规药物。
2.研究对象需要经过评估和确认具有潜在的免疫原性。
二、研究设计与方法1.免疫原性研究的设计需要明确目标、原则和方法，并进行充分的实验和数据分析。
2.应采用多种实验方法综合评估药物的免疫原性，包括体外实验、动物实验和临床试验等。
3.体外实验主要包括体外溶血实验、细胞毒性实验和亲和力实验等。
4.动物实验主要包括小鼠或大鼠模型，使用正常组织或人类化的动物模型。
5.临床试验主要包括人群中的观察和测试，需要经过严格的伦理审查和同意。
三、实验数据的收集与分析1.实验数据的收集应遵循规范操作程序，并进行详细记录和保存。
2.实验数据的分析应采用统计学方法进行，包括描述性统计和推断性统计等。
3.实验结果的数据解读应结合现有的免疫学和药学研究知识进行。
四、结果和讨论1.结果应根据研究目标和方法进行详细的描述和分析。
2.讨论部分应对研究结果进行解释，并与现有的免疫学和药学研究成果进行比较和讨论。
五、实验的伦理与安全1.实验过程应符合伦理规范，动物实验需经过伦理审查和同意。
2.实验期间应注意安全措施，避免对实验人员和动物造成伤害。
六、结论与建议1.结论部分应针对研究结果进行总结和归纳。
2.根据研究结果，提出对药物开发和使用的建议，包括避免或降低免疫原性等。
综上所述，《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》旨在提供对药物免疫原性研究的技术指导，规范研究过程和结果的报告，确保药物的免疫安全性和有效性。
同时，该指导原则仍然处于征求意见阶段，对于相关领域的专业人士和研究机构来说是一个很好的参考文件，也为进一步完善和发展该领域的研究提供了指导和依据。
戏说抗体/蛋白药免疫原性——孙乐，京天成生物技术（北京）有限公司为什么一夜之间，蛋白药/抗体药的免疫原性突然成为热门话题，被戏称为让生物医药公司CEO寝食难安的深水炸弹？美国FDA官员在巴尔的摩举行的”I mmunogenicity & Bioassay Summit”上从三个不同的角度回答了这个问题：1）对病人、医生和医保来说，免疫原性影响了药物的安全性和有效性、甚至会因为ADA和内源蛋白交叉给病人带来致命的新疾病，人财两空；2）对企业来说，研发风险大大增加、病人流失，更要命的是现在的预测手段不好，结果到了临床I II期才发现ADA问题，损失惨重；3）对药监部门来说，免疫原性成为FDA的头等大事，所有生物药上市前必须有免疫原性评价来确保药物的安全性和有效性。
（见附图1）。
FDA悲观地认为几乎所有的生物药迟早都会产生抗药抗体(Anti-drug antibo dy, ADA)。
二十年前，我们这些做抗体药研发的人都非常乐观地告诉潜在投资人，抗体药不会像小分子药那样产生抗药性，所以我们的病人会一辈子都用我们的药。
今天我们再也不敢说了，因为小分子药的抗药性是细胞水平上的，需要D NA突变等慢慢变异，而大分子药的抗药性是在免疫系统水平上的，有的病人在给药后1-5天就产生了ADA。
接受阿达木抗体药治疗的IBD病人，每年24%的失效率（见图2）。
2009版的FDA有关蛋白药临床前免疫原性评价的要求还是很松的，药企和监管部门都认为动物体内的免疫原性数据不能预测人体内的反应。
但是，2012年诺和诺德的长效重组Factor VII在临床III期时发现11%的病人不仅产生了A DA，而且有一半竟然和内源蛋白交叉，病人面临凝血障碍的生命威胁，被马上叫停。
后来的检讨是临床II期给药次数不够，不足以发现内在的免疫原性（见图3）。
2016版FDA有关蛋白药免疫原性评价方法学建设和验证指南讨论稿则画风大变，把免疫原性一下子归到了药物的副作用一栏。
